硼替佐米皮下注射治疗多发性骨髓瘤的临床研究

陈亮

硼替佐米皮下注射治疗多发性骨髓瘤的临床研究

陈亮

目的分析蛋白酶体抑制剂硼替佐米皮下注射为主的化疗方案治疗多发性骨髓瘤的临床疗效和不良反应。方法多发性骨髓瘤（包括初治、复发）患者接受以硼替佐米为主的方案化疗。根据EBMT标准进行疗效评价。结果15例初治患者获得CR/NCR 10例，PR 3例，NR 2例，2例复发患者均达PR，总有效率为88%。结论硼替佐米用于治疗初治和复发的多发性骨髓瘤安全有效。

硼替佐米；多发性骨髓瘤；临床疗效

多发性骨髓瘤（MM）是一种多发于中老年人的恶性浆细胞肿瘤，过去多发性骨髓瘤常用的化疗方案如长春新碱+吡柔比星+地塞米松（VAD）、马法兰+强的松（MP）治疗起效慢，完全缓解率低，疗效维持时间短[1]。硼替佐米是世界上第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，属于双肽基硼酸盐类药物，可选择性地结合于蛋白酶体活性位点苏氨酸，对蛋白酶体26 s亚单位胰蛋白酶/糜蛋白酶活性予以可逆性抑制[2]，使泛素化的蛋白质不被降解从而进行抗肿瘤，对初发和复发难治性多发性骨髓瘤均有明显疗效。本文为探讨硼替佐米皮下注射治疗初治和复发多发性骨髓瘤的临床效果，收集我院近5年来治疗的多发性骨髓瘤患者17例作为研究对象，对其治疗效果及不良反应进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集我院血液科自2011年6月—2016年2月收治的多发性骨髓瘤患者共17例，其中女性11例，男性6例，年龄44～83岁，中位年龄为64岁。初治患者15例，复发患者2例，复发患者为既往接受过标准方案（M2方案、VCMP方案、VAD方案）治疗有效，又再次病情进展者。其中7例IgG，4例IgA，1例IgD，轻链型5例。按照ISS（International Staging System）分期标准，Ⅰ期5例，Ⅱ期6例，Ⅲ期6例。诊断标准参照张之南主编的《血液病诊断及疗效标准》。

1.2 治疗方法

所有患者均接受至少2个疗程化疗，选用下述化疗方案中的一种，硼替佐米+地塞米松+环磷酰胺治疗14例，硼替佐米+表阿霉素+地塞米松1例，硼替佐米+沙利度胺+地塞米松2例。硼替佐米1.3 mg/（m2·d），皮下注射，第1、4、8、11 d，每21 d为1个疗程。

1.3 疗效评价

参照EMBT疗效标准。完全缓解（CR）：血、尿的免疫固定电泳均为阴性，并且至少要持续6周。骨髓中浆细胞比例＜5%。骨破坏的大小和数量均未增加；接近完全缓解（NCR）：免疫固定电泳为阳性，其他同CR。部分缓解（PR）：血清免疫固定电泳M蛋白减少≥50%，轻链型尿轻链蛋白分泌减少90%以上;轻微治疗反应（MR）：血清免疫固定电泳M蛋白减少25%～49%;治疗无效（NR）：M蛋白减少＜25%，或者骨髓中浆细胞及M蛋白明显升高。达到PR或者PR以上者判断为治疗有效。化疗前后进行血尿常规、肝肾功能、血清免疫电泳、尿蛋白电泳、血尿β2微球蛋白测定、骨髓细胞形态学检查。

2 结果

2.1 疗效

初治患者获得CR/NCR 10例，PR 3例，NR 2例，2例复发患者均达PR，总有效率为88%。6例患者伴有骨痛，在结束第1个化疗周期后5例患者骨痛明显减轻，复查X片骨破坏较前改善。1例患者骨痛未缓解。

2.2 不良反应

常见的不良反应为周围神经病变，有6例出现不同程度双手、双足、双手指尖麻木及针刺样疼痛，给予营养神经对症治疗后缓解。4例患者发生腹泻，给予抗感染、对症治疗后缓解。3例患者发生血小板减少，1例患者输注血小板后明显上升，2例患者停止化疗后自行升至正常。1例患者出现皮疹，给予抗过敏治疗后皮疹消退。1例患者出现排尿困难，经对症处理后缓解。1例患者出现带状疱疹，给予更昔洛韦抗病毒治疗后痊愈。2例伴有肾功能不全的患者在化疗结束后肾功能明显改善。9例患者在治疗过程中及结束后出现不同程度的感染，以上呼吸道感染和肺部感染为主，细菌培养发现肺炎克雷白杆菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌等，给予积极抗菌治疗后9例患者均治愈。

3 讨论

3.1 硼替佐米的作用机制

淋巴系统恶性疾病的发生发展过程中细胞核因子KB即NF-KB家族（nuclear factor-KB）有着重要作用。在多发性骨髓瘤（MM）中，NF-KB家族对IL-6、TNF-α等细胞因子与血管细胞粘附分子（VCAM）、细胞间粘附分子（ICAM）以及E-选择素的表达与转录进行介导，对肿瘤细胞的生长、繁殖进行维持，并转录与表达抗凋亡因子（bcl-2），保证多发性骨髓瘤细胞不会受到地塞米松的诱导而凋亡。硼替佐米首先对NF-KB的抑制因子（IkBa）的降解进行阻止，使NF-kB结合于 IkBa，对NF-kB 活化加以抑制。硼替佐米通过降低NF-KB活性，减少骨髓瘤细胞生长因子的分泌，抑制粘附因子的表达，诱导肿瘤细胞的凋亡，同时增强肿瘤细胞对相关药物的敏感性。此外，硼替佐米还可结合于细胞周期调节蛋白等多种靶蛋白，停止细胞周期，诱导凋亡。另一方面硼替佐米能够通过抑制NF-KB降低破骨细胞的活性，抑制骨髓瘤细胞的生长，从而减少骨破坏。临床研究发现硼替佐米可以对多种实体肿瘤细胞与血液肿瘤细胞的凋亡进行诱导，与地塞米松联合使用有较好临床效果，总反应率高[3]。

3.2 硼替佐米的安全性和耐受性、不良反应

本研究中，硼替佐米最常见的不良反应为外周神经毒性（PN），17例患者中有6例出现PN，根据以往临床试验，30%～50%的患者出现硼替佐米诱导的外周神经毒性（PN）[4]。硼替佐米诱导的PN发生机制尚不清楚，尽管PN的发生与年龄、以往化疗方案或累积剂量的关系仍然存在争论，但考虑硼替佐米的剂量强度与PN发生有关。停药后3～6个月将近70%的患者PN症状改善或稳定。其次胃肠道反应也比较常见，本研究中4例患者出现腹泻，经补液、保护胃肠黏膜、止泻对症治疗后症状缓解。1例患者发生带状疱疹病毒感染，这可能与硼替佐米有一定的免疫抑制作用有关。研究发现硼替佐米对树突细胞、T细胞有一定的毒性作用，能够诱导活化的T细胞凋亡，阻碍树突细胞活化T细胞的功能。带状疱疹的发生还可能与患者自身免疫功能低下有关；硼替佐米可能会激活病毒。另外推测地塞米松也有可能是引起病毒活跃的重要因素。

近年来研究表明，硼替佐米具有选择性诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡的作用，其治疗MM的总有效率为30%～50%[5]，硼替佐米与多种化疗药物联合应用具有很好的协同效应，因此目前硼替佐米联合其他化疗药物的治疗方案已成为治疗多发性骨髓瘤的主要治疗手段[6]。由于硼替佐米蛋白酶体抑制剂的使用，MM 患者的生存期明显延长，最长的可以达到10年，但是MM仍然是不能治愈的疾病，患者需要长期化疗，有的患者停止治疗后，疾病会复发或者进展。治疗的目的是减轻症状，改善生活质量和延长生存，目前国际权威组织已经公认，MM是一种慢性疾病[7-8]。硼替佐米治疗初治和复发难治的多发性骨髓瘤安全有效，起效快，治疗反应率及完全缓解率高，虽然会出现一些不良反应，可能会一定程度地影响治疗效果，经过对症治疗后不良反应都能够缓解或减轻。由于本研究收集的病例数量有限，今后将会在临床实践工作中做更多的研究进而更科学地评价硼替佐米的疗效和不良反应。

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Clinical Study of Subcutaneous Injection of Bortezomib for Multiple Myeloma

CHEN Liang Office of Drug Testing, Inner Mongolia Baogang Hospital, Baotou Inner Mongolia 014010, China

ObjectiveTo analyze the clinical efficacy and side effects of subcutaneous injection of bortezomib in the treatment of multiple myeloma.MethodsPatients with multiple myeloma (including early treatment, recurrence)

bortezomib-based regimen chemotherapy.ResultsIn 15 cases of newly diagnosed patients, 10 cases received CR/NCR, 3 cases received PR,2 cases received NR, 2 patients with recurrence were PR, thetotal e ff ective rate was 88%.ConclusionBortezomib is a safe and e ff ective treatment for primary and recurrent multiple myeloma.

bortezomib; multiple myeloma; clinical efficacy

R733.3

A

1674-9308（2017）10-0140-03

10.3969/j.issn.1674-9308.2017.10.077

内蒙古包钢医院药物试验办公室，内蒙古 包头 014010