NLRP3炎症小体与真菌感染

徐志庆 吴大强 邵菁 汪天明 汪长中

(1.安徽中医药大学中西医结合临床学院，合肥 230038;2.安徽省中医药科学院中西医结合研究所，合肥 230038)

·综述·

NLRP3炎症小体与真菌感染

徐志庆1,2吴大强1,2邵菁1,2汪天明1,2汪长中1,2

(1.安徽中医药大学中西医结合临床学院，合肥 230038;2.安徽省中医药科学院中西医结合研究所，合肥 230038)

在真菌感染时，宿主免疫细胞通过模式识别受体 (PRR)识别β-葡聚糖等多种病原体相关分子模式 (PAMP)引发抗真菌天然免疫。NLR家族中的NLRP3与ASC和caspase-1共同组成NLRP3炎症小体，参与或调控真菌感染。该文就近年来关于NLRP3炎症小体在真菌感染中的作用作一综述。

白念珠菌；NLRP3炎症小体；天然免疫；模式识别受体；病原体相关分子模式

[Chin J Mycol，2017，12(3):162-167]

当宿主遭遇细菌、真菌、病毒等微生物感染时，天然免疫系统是其抵御入侵的第1道屏障。树突状细胞 (dendritic cell,DC)、巨噬细胞 (Macrophage)等免疫细胞通过模式识别受体 (pattern recognition receptors，PRRs)识别病原体相关分子模式 (Pathogen associated molecular pattern，PAMPs)进而启动炎症反应机制以清除病原体。常见的PRR主要包括TOLL样受体 (TLRs)、C型凝集素受体 (CLRs)、NOD样受体 (NLRs)、视黄酸诱导基因I样受体 (RLRs)和AIM2样受体 (ALRs)等。其中，NLRs及其参与组成的炎症小体在感染性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病等多种疾病中扮演着重要的角色，尤其在抗感染天然免疫中的作用成为近年来免疫学的一个研究热点[1-2]。本文着重对近年来NLRP3炎症小体在真菌感染中的作用作一综述。

1 NLRP3炎症小体

炎症小体 (inflammasome)是一类由胞浆内PRRs参与组装的多蛋白复合体，能够识别病原体PAMPs或者宿主来源的危险信号分子 (DAMPs)。NLR蛋白如NLRP1、NLRP3、NLRC4以及非NLR家族成员如AIM2以及Pyrin均能形成炎症小体并具有较明确的生理功能。NLRP3是目前研究得最多的一种炎症小体[3]。

NLRP3炎症小体由作为识别分子的NLRP3、作为接头分子的ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing CARD，ASC)以及作为效应分子的半胱天冬酶1 (capase-1)组成。NLRP3炎症小体具有多种激活剂，可以被细菌、真菌、病毒等病原体的PAMP，以及ATP、尿酸晶体、β淀粉样纤维等DAMP所激活。当细胞被上述激活剂激活后，NLRP3进行自身寡聚化，并招募接头分子ASC，后者招募并使caspase-1前体自身剪切活化，活化的caspase-1剪切pro-IL-1β和pro-IL-18，产生相应的成熟细胞因子，引起宿主炎症反应[4-5]。近年来研究发现，NLRP3炎症小体在参与并调控真菌感染过程中发挥重要作用。

2 NLRP3炎症小体与白念珠菌感染

白念珠菌 (Candidaalbicans)是条件致病性真菌，尽管黏膜白念珠菌感染也发生于一般人群，但免疫力低下人群如AIDS、器官移植患者等对白念珠菌更加易感，甚至出现白念珠菌从原定植部位如口腔、肠道等处发生移位 (translocation)进入血液引发系统性感染。天然免疫在抵御白念珠菌感染过程中发挥重要作用，除了TLR、CLR等PRR之外，NLR可通过识别白念珠菌PAMP继而激活炎症小体介导炎症反应或免疫应答以清除白念珠菌[6]。NLRP1虽是第1个被报道能形成炎症小体的NLR受体，但在真菌感染中则以NLRP3作用的研究最多。

2.1 白念珠菌形态结构及细胞壁组分对NLRP3炎症小体的影响

研究发现，白念珠菌细胞壁成分如β-葡聚糖、壳多糖和甘露聚糖等是引发真菌天然免疫的诱导物。β-葡聚糖具有广泛的免疫调节功能以及对菌体自身的保护作用。凝胶多糖 (curdlan)是真菌的β-1,3-葡聚糖，可以通过NLRP3途径促进树突状细胞和巨噬细胞释放IL-1β，白念珠菌菌体本身也能促进NLRP3途径的IL-1β产生。进一步发现，宿主细胞依赖Syk激酶产生的ROS产生和K+外流参与了凝胶多糖介导的IL-1β产生，溶酶体破坏导致了组织蛋白酶cathepsin B和cathepsin L的外漏进入胞浆，触发了NLRP3炎症小体的活化；另外，凝胶多糖还可以通过NLRP3激活B淋巴细胞促进抗体的产生，提示NLRP3炎症小体在β-葡聚糖诱导的真菌天然免疫甚至适应性免疫中均发挥重要的促进作用[7]。Ganesan等[8]也研究了β-葡聚糖对炎症小体的影响，发现dectin-1/CR3/caspase-8通路协同NLRP3-ASC-caspase-1通路共同参与了针对β-葡聚糖或白念珠菌菌体诱导的小鼠巨噬细胞的炎症反应和细胞死亡，提示真菌感染时针对β-葡聚糖这种PAMP的作用，宿主可能通过不止一种炎症或免疫反应通路对其进行应答。

白念珠菌具有酵母-菌丝二相性，从酵母相转化为菌丝相是体现该菌毒力的一个重要因素，以敲除菌丝形成关键基因的突变株感染小鼠，小鼠的存活率明显高于野生株的感染[9]。Melanie等[10]不仅证实白念珠菌通过NLRP3和caspase-1依赖性的焦亡方式诱导巨噬细胞裂解，更进一步比较了菌体形态对焦亡以及活化NLRP3所产生的IL-1β的影响。结果发现，以热灭活或紫外线灭活的酵母相白念珠菌不能触发明显的巨噬细胞裂解，且诱生的IL-1β水平也很低，而白念珠菌只有经形态转化由酵母相转化成菌丝 (假菌丝或真菌丝)相才能诱导焦亡，作为对比，也观察到形态上难以形成菌丝的克柔念珠菌和光滑念珠菌则难以裂解巨噬细胞和产生IL-1β。另外，将转录因子UPC2基因敲除后，巨噬细胞焦亡减轻，但对细胞内的菌丝并无明显影响；相应地，功能获得性突变的UPC2突变株则能诱导较高水平的细胞焦亡。此结果表明，菌丝虽是触发NLRP3介导焦亡的必要条件，但却不是唯一的因素，白念珠菌所致焦亡过程中至少部分受到转录因子UPC2的调控。

Peter等[11]观察到，在外阴阴道念珠菌病 (vulvovaginal candidiasis，VVC)模型小鼠阴道腔灌洗液中，中性粒细胞 (PMN)、钙结合蛋白S100A8与细胞因子IL-1β等均增多，以单抗Ly6G清除PMN后，S100A8与IL-1β水平也显著下降。进一步，将菌丝形成关键基因BCR、EFG、CPH敲除的菌株感染小鼠阴道，阴道灌洗液中PMN、S100A8、IL-1β水平以及对阴道组织的损伤程度，与野生株相比均明显降低。Joly等[12]发现，白念珠菌可体外诱导巨噬细胞IL-1β分泌，但菌丝缺失突变株并不能诱导巨噬细胞产生IL-1β；同时体内实验证实，NLRP3基因敲除小鼠的肾脏、脾脏和肝脏等器官的真菌负荷明显高于野生鼠，即对白念珠菌更加易感，推测这是由于缺乏NLRP3进而导致IL-1β水平低下，造成抗真菌感染能力下降。该实验既表明NLRP3在白念珠菌天然免疫中的重要性，同时也证明，菌体的形态即菌丝相的存在对于诱导NLRP3小体活化及IL-1β的分泌至关重要。进一步深入研究发现，必须是活的菌丝相才能诱导产生IL-1β，如果以热灭活或紫外线灭活，甚至菌体细胞壁成分酵母多糖，均不能诱导产生IL-1β，推测这种结果不是菌体表面成分而应该是酵母-菌丝相的转化过程所致。

白念珠菌虽然不是专性细胞内寄生菌，但在遭到巨噬细胞吞入后，能杀死巨噬细胞并从中逃逸。若在细胞水平上研究白念珠菌—宿主相互作用，巨噬细胞往往是理想的细胞模型。白念珠菌线粒体外膜/内质网膜上的4种蛋白质Mmm1/Mdm10/Mdm12/Mdm34形成的复合物-ERMES对于维持线粒体形态以及菌体在宿主体内的生长至关重要[13]。为精确了解巨噬细胞吞入白念珠菌后针对菌体的炎症小体反应，Timothy等[13]以活细胞成像技术在单细胞水平上分析了ERMES在白念珠菌活化炎症小体中的作用。实验显示，白念珠菌mmm1突变体以及NLRP3抑制剂MCC950的应用均可下调该菌引起的炎症小体过度活化和焦亡；在细胞水平，ERMES失活会导致白念珠菌线粒体正常形态的破坏、菌丝的生长延伸缓慢。可见ERMES与白念珠菌引起的炎症小体激活密切相关，前者对炎症小体的影响离不开线粒体完整的形态以及菌丝的延伸。考虑到ERMES突变体表型的生物学特征，加之ERMES在动物身上缺乏相应的对应物，提示ERMES是一个充满前景的抗真菌靶标。同时，也进一步证明，NLRP3的抑制剂 (如MCC950抑制剂)能够调节白念珠菌诱导的炎症反应。ERMES是激活炎症小体发挥抗真菌免疫所必需的蛋白，如何把握炎症小体过度活化所造成的免疫炎症性损伤与正常抗真菌免疫之间的微妙平衡，还需要进一步深入研究。

2.2 白念珠菌SAP对炎症小体的影响

白念珠菌分泌型天冬氨酰蛋白酶 (secreted aspartyl proteinase，Sap)能降解多种蛋白，如细胞外基质、角蛋白、粘蛋白及免疫球蛋白等，为菌体提供营养，并促进菌体黏附上皮细胞，侵入宿主造成组织损伤及协助菌体免疫逃逸，因而是白念珠菌重要的致病因子[14-15]。

Vincent等[16]通过转录组分析，以白念珠菌感染NLRP3基因敲除的小鼠，小鼠的阴道灌洗液中PMN以及IL-1β、IL-12、IL-6、MIP-1b以及S100A8等降低，推测在VVC时NLRP3促进PMN的趋化可能是通过诱导预警素 (alarmin)以及包括IL-1β在内的细胞因子所致。且以NLRP3炎症小体抑制剂优降糖 (glyburide)干预野生型小鼠也能降低PMN浸润和IL-1β。进一步发现，菌丝相关的SAP4、5、6 (尤其是SAP5)的突变株诱导PMN浸润与IL-1β有所减少。而SAP4、5、6是已知的炎症小体激活剂。

白念珠菌的Sap家族尤其是Sap2和Sap6可以通过活化单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞的NLRP3炎症小体诱导IL-1β和IL-18的产生；NLRP3 siRNA干扰后，IL-1β的分泌则显著降低。进一步证实，炎症小体的激活需要通过网格蛋白依赖性的Sap内化，以及K+内流和ROS的存在[17]。因此就这点而言，在白念珠菌致病过程中，Sap则是促进宿主免疫而不是帮助菌体逃逸免疫。Sap2和Sap6是否还能通过非经典途径激活炎症小体？Elena等[18]发现，Sap2和Sap6能通过I型干扰素激活caspase-11，后者与caspase-1协同，共同诱导IL-1β的分泌。在I型干扰素的诱生过程中也需要Sap的内化，这对诱导非经典途径激活炎症小体至关重要。该实验表明，以capase-1和capase-11之间复杂的相互作用作为纽带将炎症小体的经典活化和非经典活化途径联系起来，以应对白念珠菌及其产生的Sap，说明针对病原真菌毒力因子机体往往不止一种应对机制。

2.3 炎症小体基因多态性对白念珠菌感染的影响

外阴阴道念珠菌病 (VVC)大多出现在育龄期女性，其中一部分女性经历着1 a至少3次感染的复发型阴道念珠菌病即RVVC。NLRP3炎症小体会否参与RVVC 的发病过程？Jaeger等[19]对270例RVVC患者和583例健康对照进行对比分析，发现女性NLRP3基因上一可变串联重复序列 (variable number tandem repeat，VNTR)多态性与RVVC存在关联，该病易感性的增高与12/9基因型存在关联性。进一步的功能研究证明，具有12/9基因型的患者阴道表面的IL-1β分泌量要高于对照组，同时IL-1受体拮抗剂anakinra (阿那白滞素)水平出现下降。提示白念珠菌在阴道表面定植与生长时通过NLRP3炎症小体介导IL-1β分泌引起过度的炎症反应在RVVC致病过程中发挥一定作用。女性外阴前庭炎综合征 (vulvar vestibulitis syndrome，VVS)往往伴有白念珠菌感染，Ahinoam等[20]研究了编码NLRP3的CIAS1基因中内含子4的长度多态性与VVS之间的关联性，发现在10个基因型中，伴有RVVC的VVS患者7/7基因型的频率 (43.9%)高于无RVVC的VVS患者 (30.8%)和正常对照 (26.7%)，并在前庭组织检出NLRP3的表达。考虑到易感基因在疾病中的作用特点，故还需要对CIAS1的表达调控以及基因之间的交互作用等做进一步研究。

雌性新西兰黑鼠 (NZB)易产生类似于系统性红斑狼疮 (systemic lupus erythematosus,SLE)患者的抗核抗体和抗红细胞抗体，是自身免疫病研究的常用模型。David等[21]在研究炎症小体对自身免疫病状态下病原体感染的影响时发现，NZB鼠的巨噬细胞在白念珠菌感染时不能产生caspase-1和IL-1β，经证实是由于在NLRP3基因上存在一个点突变，导致NLRP3在这种小鼠细胞中的缺失，因此不会对白念珠菌感染产生有效的IL-1β释放。

2.4 炎症小体对白念珠菌感染适应性免疫的影响

尽管天然免疫在抗真菌感染中的作用更为重要，但适应性免疫所发挥的作用也不可或缺。Frank等[22]发现在播散型白念珠菌病中，Caspase-1突变与ASC突变小鼠对播散型白念珠菌病更加易感，肾脏的真菌载荷量增加，Caspase-1与ASC缺陷会导致Th1与Th17细胞应答受损，ASC突变小鼠在感染早期炎症反应强度增高。而近年来Th17细胞在白念珠菌的适应性免疫中的作用备受瞩目。

CD47是一种广泛表达于多种细胞的Ig超家族跨膜受体，通过与吞噬细胞上反受体SIRPα或可溶性配体血小板反应素 (TSP-1)的配接，介导免疫逃逸，促进细胞迁移。小鼠若缺乏CD47会表现出对病原性细菌的反应异常，但CD47在真菌免疫中的作用还没有被研究。Dhammika等[23]发现CD47基因缺乏的小鼠感染白念珠菌时，肾脏与脑组织中中性粒细胞浸润增多，肾脏中NLRP3与IL-1β mRNA水平升高，NLRC4下降，其他炎症小体相关的组分AIM2、NOD2、caspase-1、Naip5、NLRP1和ASC的mRNA水平则在肾脏中未见明显升高，另外，血清中TNFalpha、IL-6、IL-10升高，IL-17降低。提示与NLRP3相关的CD47分子通过限制宿主炎症性细胞因子或趋化因子的表达以及中性粒细胞浸润在播散型念珠菌病中扮演着保护性角色。

2.5 细胞因子对白念珠菌感染炎症小体的影响

I型IFN (IFN-α、IFN-β)不仅具有抗病毒作用，近年来也被用于白塞综合征 (Behcet’s syndrome)和家族性地中海热 (familiar Mediterranean fever，FMF)等以IL-1过度产生为特征的疾病的治疗[24]。Greta等[25]发现，I型IFN通过转录因子STAT1抑制NLRP3活性，进而抑制caspase-1依赖性的IL-1β成熟；另外，I型IFN还以STAT-1依赖性方式诱导IL-10，后者再经过STAT3抑制pro-IL-1α和pro-IL-1β的产生；而且，在体内实验中观察到，干扰素诱生剂poly I：U所诱生的I型IFN也能减轻白念珠菌感染时所产生的IL-1β，在临床上经用IFN-β治疗的多发性硬化症 (multiple sclerosis)患者的单核细胞所产生的IL-1β也远低于健康对照者，表明I型IFN治疗炎性疾病可能是通过对NLRP3炎症小体的干预而发挥作用的。

IL-22在黏膜抗真菌感染中具有重要作用，IL-22的缺陷会增加宿主对白念珠菌的易感性[26]。IL-22与炎症小体在抗白念珠菌感染时是否发生相互作用？Monica等[27]发现，NLRP3炎症小体激活时引起的中性粒细胞募集与炎症反应会被IL-22所抵消，而IL-22则通过蛋白激酶PKCδ促进上皮细胞NLRC4 (NLRC4也是NLR家族中的一员)的活性，NLRC4引起IL-1受体拮抗剂anakinra (阿那白滞素)的持续产生，后者抑制NLRP3活化。阿那白滞素若缺陷会导致小鼠和人的系统性感染，且在小鼠可以用阿那白滞素来进行补救性治疗。这些结果表明，VVC时致病性NLRP3炎症小体可以通过激活IL-22/NLRC4/IL-1Ra轴实行负向调节。

2.6 营养状况对炎症小体的调节

新生儿期营养状况对于个体早期甚至终生免疫力均至关重要，营养不良易导致各种疾病包括真菌感染性疾病，若给予营养补充疗法能否改善低下的免疫力？Thacianna等[28]观察到，动物哺乳期若营养不良，不仅体重轻，而且白念珠菌感染的肺泡巨噬细胞中TLR4与caspase-1表达也降低，但TLR2、NLRP3以及IL-1β和IL-18的释放在营养正常和营养不良组之间没有区别，表明在生长发育的关键时期营养不良虽对机体免疫力产生一定的影响，但后期及时的营养补充能使机体保留某些特定的信号机制，使得在成年后免受广泛机会致病菌的感染，这应是长期进化的结果。

3 NLRP3炎症小体与其他真菌感染

3.1 NLRP3炎症小体与曲霉菌

对于免疫缺陷患者，烟曲霉 (Aspergillusfumigatus)感染可引起致命的侵袭性曲霉病 (Invasive aspergillosis，IA)。但烟曲霉感染时机体的天然免疫如何发挥作用，我们了解的并不多。Najwane等[29]发现，与孢子相相比，烟曲霉菌丝相可诱导人单核细胞内NLRP3炎症小体组装、capase-1活化和IL-1β的分泌，菌丝相激活NLRP3炎症小体时伴有ROS产生和K+外流，若以糖皮质激素干预单核细胞会抑制IL-1β基因的转录。进一步证实，NLRP3炎症小体激活过程需要依赖Syk酪氨酸激酶，后者位于Dectin-1信号的下游。近来，Karki R等[30]发现，AIM2与NLRP3这两个PRR共同参与了对胞内烟曲霉的识别，AIM2与NLRP3同时缺失突变的小鼠比野生型小鼠对烟曲霉更易感，不能将烟曲霉菌丝局限于炎症病灶，而是容易播散至肺血管。AIM2与NLRP3的活化会激发胞浆内炎症小体平台 (inflammasome platform)的组装，后者由接头蛋白ASC与caspase-1和caspase-8组成。Caspase-1和caspase-8联合作用导致IL-1β和IL-18的产生从而控制感染。可见，在烟曲霉感染过程中，AIM2与NLRP3以胞内双组份监控系统协同作用，共同应对烟曲霉感染。

3.2 NLRP3炎症小体与隐球菌

新生隐球菌 (Cryptococcusneoformans)是一种机会致病性真菌，人类感染主要是吸入空气中的繁殖体。当宿主免疫力低下时，潜伏的新生隐球菌开始增殖，可扩散到机体多个器官，甚至越过血脑屏障进入中枢神经系统，即使得到及时治疗，死亡率仍然高达10%～25%。国内孟广勋课题组[31-32]发现，NLRP3炎症小体可以识别新生隐球菌的生物膜 (biofilm)，并且Nlrp3或Asc基因缺陷小鼠感染新生隐球菌后死亡率明显高于野生型，进一步证明荚膜突变株可以激活NLRP3炎症小体，Nlrp3缺陷的小鼠肺组织中真菌载荷量与野生型相比显著增加。这些结果表明，NLRP3炎症小体在宿主抗隐球菌感染中发挥重要功能。

3.3 NLRP3炎症小体与马拉色菌

马拉色菌 (Malassezia)是一种嗜脂性酵母菌，常寄生于皮肤角层或毛干表面，引起浅部感染，如花斑癣、脂溢性皮炎等。Magdalena等[33]发现，马拉色菌可以通过其一种耐热的非蛋白因子作为PAMP，经Syk激酶信号通路活化单核细胞和树突状细胞等髓样细胞的NLRP3炎症小体，并释放高水平的IL-1β。

4 结 语

目前对真菌感染的控制仍十分具有挑战性，尤其是对免疫功能缺陷的患者而言。天然免疫在抗真菌感染中的重要性明显，而作为天然免疫重要组成部分的NLRP3炎症小体所触发的中性粒细胞募集与吞噬，以及IL-1β、IL-18等因子的释放均发挥了重要作用。虽然免疫应答对清除真菌很重要，但另一方面也应该看到过度炎症反应的同时也会给宿主造成严重的后果。针对真菌感染，既可以病原体为靶标，例如ERMES在动物身上缺乏相应的对应物，理论上ERMES应是一个充满前景的抗真菌靶标，也可以对真菌感染时机体出现的炎症反应或免疫性损伤进行调节或干预，而参与真菌感染病理损伤的NLRP3炎症小体也可能成为今后治疗的靶标。事实上，靶向NLRP3炎症小体已经成为相关疾病治疗药物开发的热点，所以对真菌感染过程中NLRP3炎症小体调控机制的深入认识将有助于新药物靶标发现和治疗药物的开发。

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[本文编辑] 施 慧

The effects of NLRP3 inflammasome in fungal infection

XU Zhi-qing1,2,WU Da-qiang1,2,SHAO Jing1,2,WANG Tian-ming1,2,WANG Chang-zhong1,2

(1.SchoolofIntegratedTraditionalandWesternMedicine，AnhuiUniversityofChineseMedicine，Hefei230038，China;2.InstituteofIntegratedTraditionalandWesternMedicine，AnhuiAcademyofChineseMedicine，Hefei230038，China)

In fungal infection,host immune cells recognized pathogen associated molecular patterns (PAMPs),such as beta-glucan,by pattern recognition receptors (PRRs) and trigger innate immunity against fungi.NLRP3,a member of NLR family,together with ASC and caspase-1,constituting NLRP3 inflammasome,participated in or controls fungal infection.In this paper,we reviewed the role of NLRP3 inflammasome in the fungal infection in recent years.

Candidaalbicans；NLRP3 inflammasome；innate immunity；pattern recognition receptors (PRRs);pathogen associated molecular patterns (PAMPs)

国家自然科学基金 (81573725)

徐志庆，女 (汉族)，硕士，助教.E-mail:634763910@qq.com

汪长中,E-mail:ahwcz63@sina.com

R 519

A

1673-3827(2017)12-0162-06

2017-02-02