肿瘤血管生成与肝癌的研究进展

唐国建 沈璇 李长福(通讯作者)

563000贵州航天医院1

563000遵义医学院生化教研室2

肿瘤血管生成与肝癌的研究进展

唐国建1沈璇2李长福(通讯作者)2

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目的：随着人们生活节奏的加快和生活环境的变化，各种肿瘤的发病率越来越高，给人们的健康和生活造成严重的影响，危及人类的生命安全。其中肝癌是最为常见的恶性肿瘤之一。本文简要介绍肿瘤血管生成与肝癌的研究进展，为临床提供参考。

肿瘤血管生成；肝癌；研究进展

肝癌是临床上仅次于食管癌和胃癌的一种常见的消化系统肿瘤，其致死率已经排全球第二[1，2]。研究表明[3]，原发性肝癌的发病是一个多因素、多步骤的复杂的过程，受到环境和患者自身的双重因素的影响，而其中HBV、HCV感染、含黄曲霉毒素食物、饮含藻类毒素的沟塘水、肝癌家族史等是较为明确的危险因素[4，5]。在众多发病因素中，慢性乙型肝炎引发的肝癌最多见，也是人们最关注的。在我国，对肝癌的研究中还注意到，肝癌高发地区的人群中患肝炎的比例也是非常高的，其中肝癌患者中乙型肝炎表面抗原阳性者显著高于乙型肝炎表面抗原阴性者，更有甚者，慢性肝炎可不经过肝硬化阶段直接导致肝癌的发生。

血管生成与肝癌生长、发展、转移及浸润的关系

肝癌是一种转移性的高度血管瘤，而肝癌肿瘤中的血管生成是促进肝癌转移性和侵袭性的表型[6]。在肝癌早期，可通过手术切除或者药物化疗进行治疗，但是这些治疗方法都有一定的局限性，而且治疗过后，患者的复发率高，复发后患者多会发生转移性并发癌症。所以现在更多的患者选择化疗栓塞的方法来治疗肝癌。化疗栓塞主要是通过肝动脉化疗栓塞术减少肝脏局部血流量，以降低肿瘤供血量，从而达到抑制肿瘤生长的目的[7]。在临床上更愿意选择化疗栓塞的方法来治疗肝癌有一个主要的原因，是减少肝癌肿瘤内部的供血量，使肿瘤内局部肿瘤细胞、血管内皮细胞缺氧，从而达到抑制肿瘤生长，促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。血管的形成是一个复杂的且多步骤的过程，它的发生和发展都受到来自于肿瘤细胞的一些血管生成因子所控制的[8]，诱导新生血管形成和生长的因子在肿瘤的生长、发展、转移和浸润中起到关键性作用，其中包括血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)，还有调节低氧微环境的缺氧诱导因子-1(HIF-1)。因此，能够抑制肿瘤内血管的生成则有可能间接抑制肝癌的发展，以此延长患者的生命。

肝癌细胞中HIF-1与血管生成的关系

当肿瘤迅速生长时，肿瘤血管生成不能跟上肿瘤生长的速度，这样就会导致细胞生长对氧的需求量增加，从而形成缺氧的微环境。而缺氧会诱导肿瘤细胞坏死、凋亡，使得肿瘤的大小受到限制。一旦肿瘤内部有新生血管形成，肿瘤的生长就会明显加快，快速生长的肿瘤就会发生侵袭或者转移，诱发并发性癌症[9]。

HIF-1的表达是肝细胞肝癌的一个重要特点。HIF-1是一种能够在哺乳动物细胞体外缺氧培养条件中介导细胞出现应激反应，下调细胞内部的低氧张力，从而调节低氧微环境的蛋白[10]。HIF-1是一种异源二聚体，主要由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成[11]。HIF-1在肝癌细胞中起着关键的作用，参与缺氧诱导的特异反应，促进多种基因转录，诱导多种参与肿瘤增殖和转移的酶的表达，促进肿瘤的增殖和转移，能够刺激很多基因编码的表达[12-14]。

肝癌细胞中VEGF与血管生成的关系

肝癌通常是一个富含血管的肿瘤，这就为新的抗肿瘤发展的研究提供了一条新的途径。肿瘤的血管生成是一个复杂的过程，是需要很多因素来调节的[15]，包括VEGF、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)，它们在许多肿瘤，包括肝癌的血管生成中都扮演着十分重要的角色[16]。VEGF家族 包 括 VEGFA、 VEGFB、 VEGFC、VEGFD、VEGFE以及胎盘生长因子，其中关于VEGFA的报道最多，并且它与血管生成的联系最大[17-19]。VEGFR是VEGF的受体，主要存在于内皮细胞中，而VEGF对内皮细胞的增殖和分化作用都是由VEGFR介导的，受体包括VEGFR1、VEGFR2以及 VEGFR3[20]。其中受体VEGFR1是为造血干细胞的招募和单核细胞、巨噬细胞的迁移工作需要，受体VEGFR2调节血管内皮功能，而VEGFR3可调节淋巴管内皮细胞的功能。所以与血管生成息息相关的是受体VEGFR2，它与特异性的细胞内的信号反应，导致细胞增殖、迁移，增加细胞的通透性，有助于血管生成。

VEGF是HIF-1的重要调节对象，其主要功能是作用于血管内皮细胞，促进血管内皮细胞增殖、增加微血管通透性、诱导血管生成[21]，VEGF促进血管生成的作用使其在正常的胚胎发育和病理的肿瘤发生等过程中都是十分重要的角色，在临床上具有很高的应用价值[22]，而肿瘤血管生成是恶性肿瘤生长、浸润和转移的重要病理基础。VEGF主要是通过与其特异性受体VEGFR结合来发挥作用，其受体在细胞的生长和分化中起重要作用，并且与内皮细胞的增殖和血管的生成有着密切的关系[23]。有研究发现，在肝细胞发生癌变的过程中，VEGF的表达会逐渐增多，而VEGF的高表达也与术后肝癌患者的恢复状况有关，当VEGF的表达量连续增高，则有可能表明患者复发肝癌的可能性增大[24]。现在已经有一些能够在肝癌早期使用的抑制剂，能够在肝癌早期抑制肝癌细胞中的VEGF的表达，从而抑制肝癌中的血管生成[25]，但是对于晚期患者的治疗效果不佳。而现在多数研究都更偏向于VEGF的靶向治疗，对VEGF的受体进行靶向抑制，VEGFR介导的信号转导为VEGF的作用提供新的研究靶点，在肿瘤的控制中提供一个新的研究方向，具有重要的意义。

PDGF是由结缔组织细胞(如血管内皮细胞、周细胞、平滑肌细胞)以及血小板等产生的具有较强促进有丝分裂作用的因子[26，27]。PDGF有一个重要功能就是在胚胎以及成人的组织中能够保持组织内的微环境的动态平衡[28]，除此之外，PDGF信号活性还能刺激非正常细胞的过度增殖。PDGF可以与其受体PDGFR结合然后促进肿瘤细胞的增殖和血管生成。在肿瘤中，PDGF可以诱导产生周细胞，形成血管壁，而周细胞在肿瘤血管的发展中起着非常重要的作用[29]。在肝癌的发展中，可以通过抑制PDGF的转录与表达来抑制肿瘤中血管的生长，从而抑制肝癌的发展。

肝癌治疗的展望

肝癌是一个全球性的问题，目前对肝癌的治疗还没有一个很有效的方法。而现在有很多研究都表明了HIF-1和VEGF在肝癌发生发展中起着重要的作用，它们参与细胞增殖、血管生成、癌细胞的侵袭和转移等过程，使得癌细胞有了抵抗放疗和化疗的能力。而临床数据表明，HIF-1和VEGF与肝细胞肝癌的预后不良恢复有关，所以HIF-1和VEGF能够确定为肝癌治疗的一个潜在靶点，可以通过治疗肝癌的其他方法结合HIF-1和VEGF的抑制剂来提高对肝癌的疗效。

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Research progress of tumor angiogenesis and liver cancer

Tang Guojian1,Shen Xuan2,Li Changfu(Corresponding author)2
Guizhou Aerospace Hospital 5630001
Department of Biochemistry,Zunyi Medical College 5630002

At present,with the accelerated pace of life and the deterioration of the living environment,the incidence of a variety of tumors is increasing,which has a serious impact on people's health and life,and endangers the safety of human life.Liver cancer is one of the most common malignant tumors.In this paper,the author briefly introduces the research progress of tumor angiogenesis and liver cancer,to provide discuss for clinic.

Tumor angiogenesis;Liver cancer;Research progress

10.3969/j.issn.1007-614x.2017.10.3

贵州省联合基金(黔科合J字LKZ[2011]33号)

Fund projectJoint fund of Guizhou Province(Qian Ke He J Zi LKZ[2011]33)