宫颈微小浸润癌宫颈锥切术后子宫病灶残留影响因素分析

章杰捷 张 平

宫颈微小浸润癌宫颈锥切术后子宫病灶残留影响因素分析

章杰捷 张 平

目的探讨宫颈微小浸润癌（MIC）宫颈锥切术后子宫病灶残留的影响因素。方法收集经宫颈锥切术后病理明确诊断为MIC并在3个月内进一步行子宫切除术的患者149例，将其年龄、绝经情况、临床分期、术前血清鳞状细胞癌抗原（SCC）检测数值、术前阴道分泌物HPV分型检测结果等与宫颈切缘情况及子宫全切标本的病理结果相结合进行分析，探讨病灶残留的影响因素。结果有无子宫病灶残留的患者在年龄、是否绝经、临床分期、术前SCC水平和浸润情况的比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），而在宫颈切缘和HPV16/18感染是否阳性的比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）。多因素logistic回归分析结果显示，HPV16/18阳性为子宫病灶残留的独立危险因素（OR=3.999，P=0.002）。有无子宫病灶残留者HPV单种感染的比例差异无统计学意义（P＞0.05）。宫颈切缘阳性与阴性者的HPV16/18阳性率的比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论术前高危HPV16/18感染以及宫颈切缘阳性均与子宫病灶残留密切相关，HPV16/18感染为子宫病灶残留的独立危险因素。修改诊断切缘阴性的标准是否能更准确判断病灶残留情况以及是否需要扩大术前高危HPV16/18亚型感染患者的锥切手术范围有待进一步研究。

MIC宫颈锥切术宫颈切缘人类乳头瘤病毒病灶残留

国际妇产科联盟（FIGO）及妇科肿瘤医师学会（SGO）对于宫颈微小浸润癌（microinvasive cervical cancer，MIC）的定义各有不同。前者为IA1期肿瘤，浸润深度≤3mm，宽度≤7mm；或IA2期肿瘤，浸润深度3～5mm，宽度≤7mm[1]，并强调出现血管-淋巴管受累不改变其分期。后者为肿瘤浸润深度在3mm（含3mm）以内，不但强调了必须没有淋巴管或血管的受累[2]，而且把融合性舌状浸润的浸润癌也排除在MIC之外[3]。按照美国国立综合癌症网（NCCN）《宫颈癌临床实践指南》2016版MIC治疗规范，对于需要保留生育功能的IA1及IA2期患者在保证达到3mm的阴性切缘前提下可选择宫颈锥切术。但是在临床实践中笔者经常发现宫颈锥切术后即便是切缘阴性的患者再次切除子宫后的标本仍有病灶残留，为此笔者收集了149例MIC患者的临床资料，分析子宫病灶残留的影响因素。

1 对象和方法

1.1 对象收集2007至2015年在本院就诊并经宫颈锥切术后病理明确诊断为MIC的患者149例，年龄28～81（44.81±8.96）岁；IA1期118例，IA2期31例。均在宫颈锥切术后3个月内进一步行子宫切除术，其中88例行单纯全子宫切除术，61例同时行盆腔淋巴结清扫。

1.2 方法使用本院电子病历系统对患者的数据进行收集，包括年龄、绝经情况、临床分期、术前血清鳞状细胞癌抗原（SCC）检测数值、术前阴道分泌物人类乳头瘤病毒（HPV）分型检测结果、宫颈切缘情况、病变浸润情况以及子宫病灶残留情况等。其中阴道分泌物HPV检测结果包括13种高危亚型（HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68），5种低危亚型（HPV6、11、42、43、44）和3种中国人群常见亚型（HPV53、66、cp8304）。血清SCC正常高值设定为1.5ng/ml。送检手术标本均用4％中性甲醛固定，常规处理后用石蜡包埋切片，行HE染色后在光镜下观察标本组织学形态，所有石蜡切片经同一位病理诊断医生复片。病理诊断均根据FIGO（2009年）标准，将距离肿瘤≥5mm的切缘无肿瘤细胞定义为阴性；子宫病灶残留定义为残留宫颈上皮内瘤变（CIN）以及浸润性癌。

1.3 统计学处理采用SPSS 22.0统计软件；计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；并采用多因素logistic回归分析子宫病灶残留的危险因素。

2 结果

2.1 子宫病灶残留影响因素的单因素分析锥切标本切缘阳性42例，其中CINⅠ～Ⅲ级38例，浸润性鳞癌3例，腺鳞癌1例。14例患者术前血清SCC＞1.5ng/ml，118例患者为单灶浸润，98例患者为HPV16或HPV18阳性。61例行淋巴结切除的患者淋巴结均阴性。有无子宫病灶残留患者在年龄、是否绝经、临床分期、术前血清SCC和浸润情况的比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），而在锥切切缘和HPV16/18感染是否阳性的比较差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 149例MIC患者子宫病灶残留影响因素的单因素分析（例）

2.2 子宫病灶残留影响因素的多因素logistic回归分析采用多因素logistic回归分析对表1中单因素分析P＜0.1的因素进行分析，结果显示HPV16/18阳性为子宫病灶残留的独立危险因素（OR=3.999，P=0.002），见表2。

表2 149例MIC患者子宫病灶残留影响因素的多因素logistic回归分析

2.3 各型高危HPV与子宫病灶残留的关系149例患者中有133例患者存在高危HPV感染，其中110例患者为单种感染，23例患者为多种感染。52例有子宫病灶残留的患者中，HPV单种感染41例（78.8％），HPV16（67.3％）是最主要的单种感染类型；97例无子宫病灶残留的患者中，HPV单种感染69例（71.1％）；有无子宫病灶残留者HPV单种感染的比例差异无统计学意义（χ2= 1.042，P＞0.05），见表3。

2.4 HPV16/18感染与宫颈切缘的关系42例宫颈切缘阳性患者中，HPV16/18阳性34例，阳性率81.0％；107例宫颈切缘阴性患者中，HPV16/18阳性64例，阳性率59.8％；宫颈切缘阳性与阴性者的HPV16/18阳性率的差异有统计学意义（χ2=5.987，P＜0.05）。

3 讨论

MIC的确诊依赖于尽可能大块且完整的宫颈组织活检以减少误诊及漏诊率，因为阴道镜引导下的宫颈活检存在27.4％的假阳性率以及12.3％的假阴性率[4]，故宫颈锥切术成为确诊MIC的理想手段。长时间以来筋膜外全子宫切除术一直作为治疗MIC的金标准。但是对于浸润深度＜3mm，切缘阴性且无脉管瘤栓的MIC患者似乎存在过度治疗，因为鲜有文献报道此类患者切除的子宫及子宫附属器官标本上有肿瘤转移。除非有相关病灶存在或者一些无生育要求但担心疾病会复发的患者才建议选择子宫切除。2016版NCCN指南指出对于有保留生育功能要求的IA1期宫颈癌患者建议给予宫颈锥切术；如伴有脉管瘤栓，可考虑同时行盆腔淋巴结切除术[5-7]。甚至对于IA2期有保留生育功能要求的患者也可选择宫颈锥切术治疗，确保切缘阴性后可密切随访，故宫颈锥切术同样成为保守性治疗的重要手段之一。

表3 149例MIC患者各型高危HPV与子宫病灶残留的关系（例）

在保守性治疗MIC的过程中存在子宫病灶残留的可能性。对于病灶残留的判定有学者定义为宫颈锥切术后一年之内发现的病灶考虑为手术残留，而大于一年后出现的病灶则考虑复发病灶[8]。由于原发病灶可能呈多灶性，某些病灶可能未被病理医生发现，故随访遇到高级别病变时也可能为病灶残留[9]。可见目前为止，无法通过规定明确的随访时间或者根据手术后的具体时间来判定新发现的病灶是否为手术残留或复发病灶。因此对有助于诊断手术残留或者复发病灶的预测因素进行评估就显得十分必要。

本研究显示宫颈切缘阳性与病灶残留存在密切联系，结果有统计学意义，这与很多研究结果一致[10-11]。但采用多因素logistic回归分析结果可见其不是子宫病灶残留的独立危险因素。本研究42例切缘阳性的患者中有22例为无病灶残留，占52.4％。有学者推测手术的局部创伤以及切口修复过程本身可以破坏细小残留的病灶，特别是对于病灶残留为上皮内瘤变者[12]。另外，通过一些学者的阐述，有学者推测在宫颈锥切术之后出现的局部炎症反应刺激诱导了细胞免疫，从而引导了病灶残留的消退[13]。另一方面，在全部107例切缘阴性患者中可见32例存在病灶残留，因本研究中切缘情况以镜下判断距离肿瘤≥5mm为阴性，故到底5mm是否为恰当的诊断标准仍然值得讨论。事实上对于最小的安全距离为多少能保证病灶不残留至今也没有明确的定义。

本次研究结果显示术前高危HPV病毒阳性，特别为16/18亚型阳性与术后子宫病灶残留存在联系，且差异有统计学意义。感染单种或多种病毒亚型不存在统计学差异。采用多因素logistic回归分析表明HPV16/ 18阳性为子宫病灶残留的独立危险因素，HPV16/18阳性患者子宫病灶残留的风险为HPV16/18阴性患者的3.999倍。在既往的文献报道中均有类似观点[13]。其实更多的相关研究出现在CIN。比如Kang等[14]研究了自2002至2015年进行宫颈锥切术治疗的共2 571例CIN患者，发现高危HPV感染与宫颈切缘及术后病灶残留均有密切联系，得出结论与本研究类似。更有很多相关的文献进一步研究了手术前后HPV病毒感染的病毒载量，从而得出一些研究数据试图来定义一个确定的值阈来判断病灶残留的风险[15-17]，遗憾的是目前为止没有公认的定义。本院暂时未开展HPV病毒载量检测，故不具备进一步开展定量研究的条件。但是Kang等[14]的研究结果提示相比病毒载量检测，高危HPV分型检测能更好地预测术后病灶残留情况。

综上所述，术前高危HPV16/18感染以及宫颈切缘情况均与子宫病灶残留情况密切相关，HPV16/18阳性为子宫病灶残留的独立危险因素。在诊断切缘阴性的标准方面似乎需要进一步探讨，因为对于宫颈标本的切缘情况判断有很大的主观性，且目前无统一诊断标准，本研究所定义镜下判断距离肿瘤≥5mm为阴性是根据诊断结果再行复片所得实际结果。故是否给予更加严格的诊断标准能更准确判断术后病灶残留情况值得探讨。对于高危HPV16/18亚型的感染患者，保守性手术范围是否应该适当增大以减少术后病灶残留，有待进一步研究。总之，在确保理想的预后前提下，治疗应该尽可能减少创伤，提高患者的生存质量，避免二次过度治疗。这一观点与目前崇尚精准化医疗的宗旨是一致的。寻找更多更可靠的预判因素以及研究更加精确、方便、经济的检测手段是我们需要一直努力的方向。

[1]Creasman W T.New gynecologic cancer staging(ed itorial)[J]. Obstetrics&Gynecology,1990,76(1):157-158.

[2]Servin B.Carc inoma of the cervix uteri.In:Jones H I,Benedet J,Creasman W,eds.SGO handbook:staging of gynecolog ic malignancies[M].Chicago:Society of Gynecologic Oncologists, 1994:15-22.

[3]Averette H E,Austin JM J,Boronow RC,etal.SGO c linicalp rac tice guidelines[M].Chicago:Society of Gynecologic Onco log ists,1996:55.

[4]Andersen E,Nielsen K,Pedersen B.The reliability ofp reconization d iagnostic eva luation in patients with cervical intraep ithelialneop la-sia and m icroinvasive carcinom a[J].GynecolOncol,1995,59 (1):143-147.

[5]And ikyan V,Khoury-Collado F,Denesopolis J,et al.Cervica l conization and sentine l lym ph node m app ing in the treatment of stage Icervicalcancer:is less enough?[J].Int JGynecolCancer, 2014,24(1):113-117.

[6]Ko liopoulos G,Sotiriad is A,Kyrg iou M,etal.Conservative surg ical m ethods for FIGO stage IA2 squamous cervica l carcinom a and their role in p reserving wom en's fertility[J].Gyneco lOncol,2004, 93(2):469-473.

[7]Wright JD,NathavithArana R,Lewin SN,eta l.Fertility-conserving surgery for young women with stage IA1 cervical cancer: safety and access[J].ObstetGynecol,2010,115(3):585-590.

[8]M ilojkovic M.Residual and recurrent lesions after conization for cervical intraep ithelialneop lasia g rade 3[J].Int JGynaecolObstet,2002,76(1):49-53.

[9]Schulman H,Cavanagh D.Intraep ithelialcarcinom a of the cervix. The p red ictab ility of residualcarcinoma in the uterus from m icroscop ic study of the m argins of the cone biopsy specim en[J]. Cancer,1961,14(4):795-800.

[10]Matseoane S,William s S B,Navarro C,etal.Diagnostic value of conization of the uterine cervix in the managem ent of cervica l neop lasia:A review of756 consecutive patients[J].Gyne colOncol,1992,47(3):287-291.

[11]Ghaem-Magham iS,SagiS,Ma jeed G,et al.Incomp lete excision o f cervical intraep ithelial neop lasia and risk of treatment failure:am eta-ana lysis[J].LancetOncol,2007,8(11):985-993.

[12]Costa S,Marra E,MartinelliG N,etal.Outcome of conservatively treated m icroinvasive squamous cell carcinom a of the uterine cervix during a 10-year follow-up[J].International Journal o f Gynecologica lCancer,2009,19(1):33-38.

[13]GurgelM SC,Bedone A J,Panetta K,eta l.Microinvasive Carcinom a o f the Uterine Cervix:Histological Find ings on Cone Spec im ens Related to Residual Neop lasia on Hysterectom y[J]. Gynecologic Oncology,1998,65(3):437-440.

[14]Kang W D,Ju U C,Kim SM.A hum an pap illomavirus(HPV)-16 or HPV-18 genotype genotype is a reliab le p red ictor of residual d isease in a subsequenthysterectomy fo llowing a loop elec trosurg icalexcision p rocedure for cervical intraep ithelialneop lasia 3[J].JGynecolOncol,2016,27(1):e2.

[16]Park JY,Lee SM,Yoo CW,etal.Risk fac tors p red icting residuald isease in subsequenthysterec tom y follow ing conization for cervical intraep ithelial neop lasia(CIN)III and m icroinvasive cervicalcancer[J].GynecolOncol,2007,107(1):39-44.

[17]Park JY,Lee KH,Dong SM,eta l.The association ofp re-conization high-risk HPV load and the persistence ofHPV infection and persistence/recurrence o f cervical intraep ithelial neop lasia a fter conization[J].GynecolOncol,2008,108(3):549-54.

ObjectiveTo exp lore the risk fac tors on residualneop lasia after conization form icroinvasive cervical cancer (MIC).MethodsClinicaldata of 149 patients who were d iagnosed as MIC after conization and further received hysterec tom y in three months were retrospectively reviewed.The association of residualneop lasia after conization w ith age,menopausalstatus, c linical course,p reoperative serum squamous cell carcinoma antigen(SCC)and p reoperative HPV genotyp ing was analyzed.ResultsThere were on significances in age,menopausalstatus,stages,p reoperative serum SCC or infiltration between patients w ith residualneop lasia and those w ithout residualneop lasia(all P＞0.05),while the surgicalmargins of the cone and HPV16/18 infection were significantly associated w ith the residual neop lasia(all P＜0.05).Multivariate Logistic reg ression analysis demonstrated that HPV16/18 was a significant p red ictor of residual disease(OR=3.999,P=0.002).There was no significant difference in infection of sing le ormultip le types of HPV between the residual and non-residual g roups(P＞0.05).There was significantdifference in HPV16/18 positivity between patients w ith positive cone margin and those w ith negative conemargin(P＜0.05).ConclusionPreoperative high risk HPV16/18 infection and conemargin positivity are significantly associated w ith residual disease,and HPV16/18 is an independent risk fac tor for residuald isease in cervicalMIC patients after conization.

Microinvasive cervicalcancer Conization Conemargin HPV Residualneop lasia

2016-06-04）

（本文编辑：陈丽）

310022杭州，浙江省肿瘤医院妇瘤科

张平，E-mail：zhangping@zjcc.org.cn