多酚对脂肪细胞作用机理的研究进展

檀 昕，程安玮，孙金月，谷春梅，刘 超，郭 溆

(1山东省农业科学院农产品研究所，济南 250100； 2吉林农业大学食品科学与工程学院，长春 130118)

多酚对脂肪细胞作用机理的研究进展

檀 昕1，2，程安玮2，孙金月2，谷春梅1，刘 超2，郭 溆2

(1山东省农业科学院农产品研究所，济南 250100；2吉林农业大学食品科学与工程学院，长春 130118)

对多酚类物质对脂肪细胞的抗炎、抗肥胖、调节代谢等方面的生理功能的作用机理进行综述。

多酚；脂肪细胞；生理功能

脂肪细胞是能量代谢的重要调节者，尤其对糖脂代谢有着很好的调控作用，是能量存储的关键场所[1]。许多慢性疾病的发病机制都与脂肪细胞的数量和体积有着密切的联系。脂肪细胞的功能性异常会引起肥胖、糖尿病等慢性疾病，因此，脂肪细胞是相关疾病研究的重要靶细胞[2]。研究证明，多酚作为具有潜在疗效的羟基类化合物对诱发的病症能够起到调控作用，因而受到广泛的关注。多酚主要分为类黄酮类、酚酸类、酚醇类、单宁类以及花色苷类等[3]，可通过抑制致炎性因子、促进抗炎性因子的表达和分泌发挥抗炎的作用，可通过抑制脂肪细胞增殖分化达到预防肥胖的效果，能有效降低血脂、调节代谢，有预防的作用。以下就多酚对脂肪细胞的几个功能特性进行阐述。

1 多酚对脂肪细胞代谢的调节作用

体内脂肪细胞代谢是一个异常活跃、不断循环往复的过程，包括合成代谢和分解代谢两部分，通过脂肪酸的合成和甘油三酯的水解相互转化来调节 。一旦代谢失衡会造成代谢综合征的发生，主要表现为肥胖、高胰岛素血症、高血糖、高血压、血脂紊乱、胰岛素抵抗等。多酚作为独特的天然药物对机体脂质代谢有着明显的协调作用。脂肪组织中瘦素和脂联素的表达异常都会引发相关的代谢疾病[4]。研究证明，在细胞体外培养中，添加不同浓度的、含有丰富多酚的冻干蔓越莓(LBC)进行干预，能够显著地下调细胞中瘦素的表达和分泌，脂联素的mRNA表达和蛋白分泌呈现上升的趋势。脂联素具有抗糖尿病、抗炎、抗动脉粥样硬化等功能，它在糖尿病和代谢综合征的发展方面也起着关键的作用，高水平的脂联素能防止糖代谢的障碍。因此，LCB对代谢异常等疾病有着很好的改善作用[5]。通过油红O染色以及甘油三酯的酶法测定显示，绿原酸能够显著减少脂肪积累和脂滴的形成[6]。此外，咖啡碱和绿原酸的协同作用能够显著抑制脂肪合成，它的效果要优于绿原酸的单独作用，而咖啡碱的单独使用则没有明显的效果，这表明绿原酸在调节代谢方面发挥着重要作用[6]。郑国栋等[7]以小鼠为模型，研究证明绿茶成分中的咖啡碱能够加速脂肪分解，儿茶素可以抑制脂肪合成，儿茶素和咖啡碱协同显著提升小鼠肝脏内酰基辅酶A氧化酶的活性并且降低脂肪酸合成酶的活性，这表明多酚能够改变与代谢相关酶的活性，从而抑制脂肪的积累调节代谢。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR-γ)在脂质代谢以及维持能量平衡方面扮演着重要的角色，在肥胖和胰岛素抵抗上的作用也十分明显。儿茶素可以通过降低与脂代谢相关转录因子PPAR-γ的表达来抑制脂肪细胞的分化和积累，达到预防肥胖症的作用。综上所述，多酚类物质对脂肪细胞中的脂质代谢有着显著的调控作用，它能够使代谢维持在一个相对稳定的条件下并降低相关疾病的发病率。

2 多酚的抗炎作用及机制

近年来报道显示，炎症因子的产生是一个大量消耗能量的过程[8]。脂肪细胞不仅可以大量的储存能量，还是一个活跃的内分泌器官。大量研究表明，多酚类物质在减轻TNF-α诱导的炎症反应和抵抗炎性疾病上起着至关重要的作用。据调查可知，茶黄素-3’、3-双没食子酸(TF3)作为红茶中的多酚类化合物在脂肪细胞主要通过AMPK信号通路来调节炎性因子的基因表达[9]。AMPK作为一个重要的能量传感器广泛存在于真核细胞中，一旦被激活能够有效地减轻不同刺激诱导的炎症反应[10]。多酚可以通过AMPK磷酸化SIRT1等下游蛋白来间接下调NF-KB的表达，进而调节RevA/p65的去乙酰化酶的结果，起到抗炎的作用[11]。这也表明，多酚的抗炎过程是通过直接阻止蛋白乙酰化完成的。此外，食物提取物中的表茶儿素也有着很好的抗炎效果。TNF-α是脂肪组织发生慢性炎症反应的主要参与者，它能够造成AMPK活性的显著下降，促使炎症反应增加。此外，它能够激活AMPK下调NF-KB的活性，有效地抑制与炎症相关的TNF-α介导的基因的转录，还能降低IL-6等促炎性因子的水平以此达到抗炎的效果。通过酶联免疫吸附法(ELISA)测定巨噬细胞中TNF-α的分泌量[12]。在表茶儿素单独作用时，巨噬细胞中的TNF-α等炎性因子的含量没有明显的变化。如果用0.5μg/mL培养24h后，巨噬细胞则会分泌大量的TNF-α。添加表茶儿素后，细胞上清液中TNF-α的浓度显著降低[13]。大量研究表明，加入TNF-α对3T3-L1成熟脂肪细胞培养24h，采用RT-PCR对细胞因子进行检测。IL-6、MCP-1、和TNF-α的mRNA水平显著增加。而加入不同浓度表茶儿素同时培养的细胞可以防止这些细胞因子的增加。与RNA检测相似，经过TNF-α培养24h的脂肪细胞通过Westernblot评估发现MCP-1和TNF-α在蛋白水平上增加了2.2倍，在一定浓度下表茶儿素能够阻止这些蛋白水平的增加[13]。此外，TNF-α还会导致PTP1B在蛋白水平上的显著增加，经表茶儿素培养后被抑制。总之，表茶儿素可以减轻TNF-α介导的炎症反应。葡萄因富含丰富的多酚类物质具有很好的抗炎能力。葡萄粉提取物(GPE)对TNF-α介导的炎症具有保护作用。它可以减弱脂肪细胞中IL-6、IL-8、IL-1β、COX-2等炎性因子的表达，抑制TNF-α介导的胞外信号调节激酶和c-Jun的活性，并且还能降低AP-1、NF-KB的转录[14]。总体来讲，表明多酚类物质能够在一定程度上抑制炎症的发展。

3 多酚的抗肥胖作用及机制

肥胖是一种复杂的、慢性的、多因子紊乱的健康问题，脂肪细胞分化以及数量的增加都与肥胖症的发展有着密切的联系。因此，抑制脂肪细胞分化已经被认定为是治疗肥胖的重要策略[15]。研究表明，黄芩素作为多酚类化合物能够有效地减少脂肪细胞的分化并且减少脂质积累。黄芩素(BAI)能通过剂量依赖的方式下调PPARC2 mRNA表达抑制3T3-L1小鼠前体脂肪细胞分化和脂肪酸合酶(FAS)的活性。这些都表明黄芩素在肥胖等相关疾病的治疗方面具有极大的潜力[16]。姜黄素通过抑制MAPK磷酸化以及参与Wnt信号途径来抑制脂肪的产生，从而达到预防肥胖的目的[15]。6-姜酚是一种芳香族多酚，可通过下调PPAR和C/EBP以及与脂质积累和代谢相关的脂肪标记物如FAS、ap2的表达来抑制脂肪的形成。它还能够减轻脂肪细胞中胰岛素诱导的GSK3β(Ser9)磷酸化。此外，6-姜酚还可通过衰减AK6/GSK3通路抑制脂肪细胞的分化，达到预防肥胖的作用[17]。安石榴苷和鞣花酸作为石榴皮中的有效成分对脂肪酸合成酶(Fas)的活性表现出较强的抑制作用，对脂肪细胞中脂质的抑制呈现出剂量关系。这些表明石榴皮提取物可能对肥胖的预防和治疗有良好功效[18]。桑叶提取物(MLE)和桑叶多酚提取物(MLPE)也能起到很好的抗肥胖的作用。采用Westernblot检测分化成熟的脂肪细胞中SREBP-1和PPARγ的表达，经MLE或MLPE治疗后的细胞SREBP-1和PPARγ水平明显下降。此外，经MLE治疗后细胞中与脂肪形成相关的特异性蛋白FAS的表达显著降低，证明MLE和MLPE能够通过抑制脂肪的形成达到抗肥胖的效果[19]。

4 多酚的降血脂作用及机制

随着人们饮食习惯的改变，高血脂患者的比例呈逐年上升的趋势，它所诱发的心血管疾病、冠心病等并发症会严重威胁人类的健康。大量实验表明，多酚类物质能够有效地改善高血脂症，起到预防的作用[20]。葡萄籽中的多酚类物质可以通过降低大鼠血浆中低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和提高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平来起到降血脂的功效[20]。熊何健等[21]研究表明，在饲喂高脂饮食的同时加入葡萄籽多酚(GSP)相比于只饲喂高脂饮食的小鼠甘油三酯(TG)升高明显缓慢，这表明GSP有抑制小鼠血脂升高的作用。在脂肪细胞中甘油三酯的含量受脂解和产脂两个过程共同调节的影响。普洱茶中的EGCG和普洱茶乙酸乙酯提取物以及水层提取物都能促进脂质分解，同时降低TG的含量，这说明茶叶中多酚物质和其他功能性成分能够起到降脂的功效[22]。动物实验表明，石榴皮乙酸乙酯提取物可以显著降低饲喂高脂饮食的大鼠血清的总胆固醇(TC)、TG、LDL-C、游离脂肪酸(FFA)的浓度，还可以升高HDL-C的浓度，它对肝脂也具有十分明显的降低作用。研究显示，在小鼠饮食中添加蓝莓多酚可以有效降低血清中TC、TG、LDL-C水平，升高HDL-C水平[23]。这些研究结果表明多酚类物质在降血脂方面的作用十分显著[24]。

综上所述，多酚作为独特的天然药物已经逐渐成为当今社会的研究热点。多酚以脂肪细胞为靶点，通过调节相关转录因子和其他炎性因子起到抗炎的作用，还可通过下调与脂肪形成相关的转录因子来抑制脂肪细胞分化，为治疗肥胖症提供了潜在的可能。此外，多酚能够有效地阻止脂肪积累，降低血脂，使代谢维持在一个相对稳定状态，预防慢性疾病的发生。目前，在多酚治疗炎症、肥胖以及调节代谢等疾病方面，对其相关通路和下游因子的探究还不透彻，多酚对下游炎性酶和炎性因子的基因表达的调节是下一阶段的研究重点；大多数报道只是对一个或几个基因的研究较多，但对基因之间关联性的探讨还不够深入，详细的作用机制尚不清楚，在以后的研究过程中还有待进一步探索。◇

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Research Progress on Effects Mechanisms of Polyphenols on Adipocytes

TAN Xin1，2，CHENG An-wei2，SUN Jin-yue2，GU Chun-mei1，LIU Chao2，GUO Xu2

(1Institute of Agro-food Science and Technology，Shandong Academy of Agricultural Sciences，Jinan 250100，China；2College of Food Science and Engineering，Jilin Agricultural University，Changchun 130118，China)

The research advancements of the physiological function effects mechanisms of polyphenols on adipocytes including anti-inflammatory，anti-obesity and regulating metabolism were reviewed.

polyphenols；adipocytes；physiological function

山东省农业科学院青年人才培养计划；山东省农业科学院重大科技成果培育计划(项目编号：2016CGPY09)。

檀 昕(1991— )，女，硕士研究生，研究方向：长白山野生植物资源开发利用。

程安玮(1975— )，女，博士研究生，副研究员，研究方向：食品新资源的开发。

(责任编辑 李婷婷)