晚期糖基化终末产物与糖尿病血管并发症

张 黎，任锦丽，张召锋

(北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系/北京市重点实验室食品安全毒理学研究与评价实验室，北京 100191)

晚期糖基化终末产物与糖尿病血管并发症

张 黎，任锦丽，张召锋

(北京大学公共卫生学院营养与食品卫生学系/北京市重点实验室食品安全毒理学研究与评价实验室，北京 100191)

晚期糖基化终末产物(AGEs)是蛋白质、脂质、核酸等大分子物质的氨基基团与葡萄糖或其他还原糖的醛基在非酶促条件下发生一系列反应生成的稳定的共价加成物。晚期糖基化终末产物(AGEs)通过直接修饰蛋白质、脂质、核酸等或者与其受体相互作用的方式诱导氧化应激反应，引起机体各类细胞发生增生、炎症、纤维化反应、形成血栓等，进而加速人体的衰老或导致多种慢性退化型疾病的发生。本文从糖尿病血管并发症的角度对晚期糖基化终末产物的形成过程、致病机制等予以综述。

晚期糖基化终末产物；糖尿病血管并发症；研究进展

越来越多的证据表明，晚期糖基化终末产物(Advanced glycation end products，AGEs)在糖尿病及其并发症的发生、发展中发挥着重要作用。本文对AGEs与糖尿病血管并发症的关系研究予以综述，为糖尿病的诊断和治疗提供新的思路。

1 AGEs的来源

1.1 内源性AGEs

正常健康的个体可以通过新陈代谢或衰老过程产生一定量的AGEs，这些AGEs可以按其寿命的长短分为长寿型AGEs和短寿型AGEs。寿命较短的AGEs(2～48h)在血浆蛋白和脂质中循环，对肾清除率造成影响，随着时间的推移，逐渐削弱机体的肾功能；长寿型AGEs主要存在于晶状体、血管基底膜等蛋白质中[1，2]。糖尿病患者比非糖尿病患者体内含有更高水平的AGEs，这是由糖尿病患者体内的高血糖水平以及慢性炎症和和氧化应激反应共同造成的[3]。

1.2 外源性AGEs

据研究表明，食物本身的组成成分及对食物进行烹饪加工的条件影响着AGEs的形成。美国营养学会列出了常见的250种食物及其AGEs的含量[4]，在这项列表中，黄油、橄榄油、蛋黄酱以及美国干酪等所含的AGEs含量居高，而蔬菜和水果类，尤其是如香蕉、胡萝卜、苹果和青豆等所含的AGEs含量较低。除了上述的食物本身的组成成分不同导致AGEs含量不一致以外，还有一系列对食物进行加工处理的条件，比如烹饪的温度、湿度、时间、pH水平、烹饪方法等都会影响AGEs的形成。有实验研究证明，富含蛋白质和脂质的肉类和动物性食品在烹饪过程中易产生更多的AGEs，高温、长时间、低含水量烹饪(如煎、炸、烤等)比低温、短时间、高含水量烹饪(如蒸、煮等)可产生更多的AGEs。另外，有实验证明，在偏酸性环境下烹饪产生的AGEs更少。除了上述的食物来源的AGEs外，有报道称吸烟也可产生AGEs。

2 AGEs的致病机制

2.1 AGEs与大分子物质交联

AGEs与蛋白质、脂质、核酸等大分子物质直接发生交联，通过改变这些大分子物质的结构，继而改变其特性和功能。有研究表明，在高血糖环境下，长寿命的组织蛋白，如胶原蛋白、血清白蛋白等易受AGEs的修饰[5]。AGEs与血管壁的基质成分脂蛋白(如LDL)发生交联，可改变脂蛋白的功能，降低脂蛋白在血液循环中的清除速度，导致炎症细胞摄取脂蛋白增加，降低肝细胞清除LDL的能力，最终导致血管病变，促进动脉粥样硬化的形成[6]。 同时有研究发现，AGEs能与DNA交联，改变DNA的序列，使DNA不能发挥正常的修复功能，最终导致机体出现老化或与老化有关的疾病[7]。

2.2 AGEs与其受体相互作用

众多研究表明，AGEs的功能主要是通过与细胞表面的特异性受体结合而发挥作用的，且AGEs的受体途径也是当前的研究热点。AGEs通过受体介导机制激活细胞内信号，导致活性氧类或炎症性细胞因子的形成和释放增加，促进血管、神经病变的发展[8]。目前已经明确的AGEs受体主要有以下几种，巨噬细胞清道夫受体Ⅰ型和Ⅱ型、RAGE、寡糖转移酶-48(OST-48)即AGE-R1、80K-H磷蛋白即AGE-R2、半乳糖结合蛋白(galectin-3)即AGE-R3，其中，RAGE受到的关注最多，也是当下的研究热点[9]。

据研究表明，RAGE是免疫球蛋白超家族成员，是一种跨膜蛋白，在体内广泛分布，同时，RAGE也是一种多配体受体，除了与AGEs结合发挥作用之外，还可以与其他配体如S100/钙粒蛋白(S100/calgranulins)、淀粉状蛋白、两性素(amphoterin)等结合发挥作用[10]。在正常健康的个体中，RAGE的表达处于基础水平，但是在病理状态下，比如机体发生炎症反应导致细胞处于应激状态或NF-κB等转录因子被激活时，RAGE的表达量将会显著增加。AGEs与RAGE结合后可以启动一系列受体信号转导途径，导致多种细胞因子和生长因子的合成与释放，引起血管内皮损伤、神经元功能紊乱等病理改变，这些病理变化与糖尿病及其并发症的发生和发展密不可分。

3 AGEs与糖尿病血管并发症

3.1 AGEs与糖尿病微血管并发症

3.1.1 糖尿病肾病 是糖尿病病人最重要的并发症之一。我国的糖尿病肾病发病率呈上升趋势，其严重性主要次于心脑血管疾病[11]。 糖尿病肾病患者血管功能异常，包括基膜肥厚、血管渗透性增高，血流减少，众多研究表明，AGEs及其受体参与了糖尿病肾病的发病过程。Wendt等的研究发现，RAGE的过度表达使得糖尿病肾病患者肾小球的硬化程度加重，并且在这个过程中，肾脏足细胞能感知到肾小球功能的失调，而且在一定程度上，它促进了RAGE的表达[12]。另有研究发现，糖尿病患者血糖过高，主要通过肾脏代谢异常引致肾脏损害，其中代谢异常导致肾脏损害的机制主要为肾组织局部糖代谢紊乱，可通过美拉德反应形成AGEs，AGEs可以诱导肾小管上皮细胞基因产物的表达，如纤溶酶原激活物抑制物、组织转谷氨酰胺酶mRNA，从而发挥降解细胞外基质的作用[13]。由此可见，AGEs可以使肾小球滤过膜功能受损，基底膜结构发生改变，细胞外基质出现增生，从而导致肾小球硬化和蛋白尿的产生[14]。

3.1.2 糖尿病视网膜病变 糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病变中最重要的表现，是一种具有特异性改变的眼底病变。从宏观的角度来看，糖尿病患者主要是胰岛素代谢异常，引起眼组织、神经及血管微循环改变，造成眼的营养和视力功能的损坏。从分子水平来看，高浓度的血糖可通过超氧阴离子自由基或者胞质分子以及血管内皮功能失调迅速生成AGEs，血清AGEs也可直接与细胞糖蛋白相互作用，破坏其结构和功能的完整性[15]。既往针对糖尿病微血管病变形成的研究主要集中在内皮细胞，研究发现碱性成纤维细胞生长因子经AGEs修复后，有丝分裂活性降低，影响内皮细胞的再生和修复，与糖尿病视网膜病变中毛细血管内皮细胞缺失有关[16]。近年来，对微血管另一重要细胞组分周细胞的研究加以深入，周细胞在血管生成、血管成熟和塑型等方面的作用和意义也逐步得到关注。有研究认为，发现于新生血管芽的周细胞在血管生成早期发挥重要甚至主导作用[17]。因此，AGEs对周细胞的作用可能是未来研究糖尿病微血管病变的一个重要方向。另外有一项研究发现，无论是在糖尿病实验组还是未患糖尿病的对照组中，人视网膜上都有糖化氧化分子产物的存在，但在实验组中，其浓度在人体神经胶质细胞和血管中的浓度都相对于对照组较高[18]。

3.2 糖尿病大血管并发症

糖尿病大血管病变是指主动脉、冠状动脉、肾动脉等的粥样硬化，与非糖尿病患者相比，糖尿病患者人群中动脉粥样硬化症的患病率较高，病情进展也较快，最终常导致冠心病和下肢坏疽等疾病的发生。动脉粥样硬化是由于斑块积聚导致的动脉慢性炎症性“硬化”，其病理基础是脂质代谢障碍。已经发现AGEs在动脉粥样硬化的斑块形成中发挥着重要的作用，而且其作用在糖尿病肾病患者中表现得尤为明显。AGEs聚集在血管壁上，改变基质蛋白的性质，导致机体血管硬度增加[19-21]。目前研究证实AGEs可通过修饰脂蛋白、作用于细胞外基质或受体介导途径等机制导致动脉粥样硬化的形成。血液循环中，脂蛋白被AGEs修饰后清除延迟，并增加炎症细胞摄取脂蛋白的含量，减少肝细胞清除低密度脂蛋白的能力，从而促进动脉粥样硬化的形成[22]。糖尿病患者中AGEs激活引起亚临床炎症状态，伴随组胺及缓激肽水平增高，导致血管通透性增加，诱发动脉粥样硬化[23]。除此之外，AGEs与其受体结合也是导致糖尿病大血管病变的一个重要机制，在能与AGEs结合的受体中，RAGE扮演着最重要的角色。当细胞处于炎症及糖尿病环境中时，AGEs与巨噬细胞表面的RAGE相互作用可持续激活与炎症机制有关的许多细胞内信号转导通路[24]。随着对RAGE研究的深入，AGE-RAGE系统将成为防治糖尿病及其并发症的分子靶点。

4 改善体内AGEs水平的策略

4.1 减少膳食摄入的AGEs水平

与正常人相比，糖尿病患者本身体内属于高糖环境，更有利于内源性AGEs的形成，且由于并发症会损害肾脏功能，导致体内聚集的AGEs不能及时被清除，所以，糖尿病患者更应该通过限制膳食AGEs的摄入量，以确保体内聚集的AGEs含量不至于过高。

羟甲基赖氨酸(CML)是AGEs最常见的一种存在形式，有研究测定了超过500种食物及其在烹饪过程中产生的CML的水平，从而构建成大型CML含量的数据库，可以利用该数据库来评估每日膳食摄入的AGEs含量，同时可以利用其来指导每日摄入含AGEs的膳食结构[25]。从该膳食AGEs数据库来看，富含蛋白质及脂质的食物，尤其是动物性食物，在高温、缺少水分的加工过程中，如烧烤、油炸、煎炸等烹调方式下，容易产生更多的AGEs；相反，低脂、富含碳水化合物的食物AGEs含量较少。糖尿病患者应该增加摄入鱼类、豆类、低脂牛奶及其制品、蔬菜类、水果类、全谷物食品，减少摄入固体脂肪、肥肉、全脂牛奶及其制品以及深加工的食物[26]。同样值得重视的是对食物进行加工处理的方式，改善食品的加工工艺条件，如在对食物进行烹调的过程中，应该尽量选择低温、短时间的加工方式(水煮、蒸、炖等)来替代高温、长时间的加工方式(煎、炸、炒、烧烤等)，除此之外，烹饪之前在食材中加入酸性调味汁浸泡，比如柠檬汁或者醋，都可以有效地降低AGEs生成的含量。

4.2 AGEs形成抑制剂

目前关于AGEs形成抑制剂的研究越来越多且更加深入，已经得到较明确阐述的AGEs形成抑制剂包括氨基胍和吡哆胺。

4.2.1 氨基胍 氨基胍是由美国洛克菲勒大学的A.Cerami教授发现的，其对AGEs的抑制机理为：①与Amadori化合物发生亲核加成反应来封闭羰基；②与α-二羰基化合物发生亲核加成反应，生成较为稳定的三嗪类六元环化合物来封闭羰基[27]。

4.2.2 吡哆胺 吡哆胺是维生素B6的一种天然成分，其作为AGEs形成抑制剂首先被Hudson发现[28]。与氨基胍类似，吡哆胺作为一种亲核试剂能捕获美拉德反应中产生的活性羰基并将其环化，从而生成较为稳定的含呱嗪环的五元环加合物[29]。与氨基胍不同的是，吡哆胺的抑制作用主要表现在Amadori生成后，氨基胍的作用则主要表现在Amadori生成前[30]。

4.3 体育锻炼

体育锻炼能促进机体进行有益的新陈代谢。许多研究已经证明，在心脑血管疾病的二级预防中，运动比药物更有帮助，而且相对于药物来说，运动是性价比很高的“投资”[31-32]。另外，也有研究表明，通过体育锻炼可以有效地降低体内AGEs水平，Goon等研究了练习太极拳对体内AGEs形成的影响，结果显示，练习太极拳组的健康常年人体内的AGEs和丙二醛含量均有所降低[33]。Yoshikawa等研究慢走对体内AGEs形成的影响，结果显示实验组体内CML水平明显比对照组低[34]。

5 结论

越来越多的研究证明，AGEs参与了多种慢性病及衰老的病理过程。在食物及对其烹饪的过程中，发现AGEs的形成受多种因素的影响，机体血液及组织中增加的AGEs可以作为促氧化和促炎症因子，导致氧化分子和炎症因子的释放增加，继而导致机体的细胞、组织和器官受到损害，最终导致机体老化加快，同时导致一系列慢性病的发生风险增高。2010年中国慢性病及其危险因素监测报告显示，我国18岁及以上成人的糖尿病患病率高达11.6%，并且糖尿病前期人群比例高达50.1%[35]，且糖尿病的并发症往往较为严重，针对AGEs的研究无疑是为糖尿病及其并发症的防治提供了新的思路和对策。◇

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(责任编辑 李婷婷)

Advanced Glycation End Products and Diabetic Vascular Complications

ZHANG Li，REN Jin-li，ZHANG Zhao-feng

(Department of Nutrition and Food Hygiene，School of Public Health，Peking University Health Science Center/Beijing’s Key Laboratory of Food Safety Toxicology Research and Evaluation，Beijing 100191，China)

Advanced glycation end products (AGEs)are a heterogenous group of molecules generated through non-enzymatic glycation and oxidation of proteins，lipids and nucleic acids. The direct modification of proteins，lipids，nucleic acids of AGEs or the interaction of AGEs with their receptor elicit oxidative stress generation and as a result evokes proliferative，inflammatory，thrombotic and fibrotic reactions in a variety of cells，which can accelerate the aging of the human body or lead to a variety of chronic diseases. Here is to make a review of the molecular mechanism of AGEs as well as the role of AGEs in diabetic vascular complications.

advanced glycation end product；diabetic vascular complication；research progress

国家自然科学基金项目(项目编号：81472970)。

张 黎(1994— )，女，在读硕士研究生，研究方向：营养与慢性病。

张召锋(1978— )，男，博士，副教授，硕士生导师，研究方向：营养与慢性病。