医用磁共振成像系统临床评价指导原则与通用指导原则的异同分析

【作者】杨鹏飞，王亚南，孙智勇，张勇，孟昭阳

1 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100081 2 辽宁省医疗器械检验检测院，沈阳市，110179

医用磁共振成像系统临床评价指导原则与通用指导原则的异同分析

【作者】杨鹏飞1，王亚南2，孙智勇2，张勇2，孟昭阳2

1 国家食品药品监督管理总局医疗器械技术审评中心，北京市，100081 2 辽宁省医疗器械检验检测院，沈阳市，110179

医疗器械临床评价在医疗器械整个生命周期过程中发挥着重要的作用。该文对国家食品药品监督管理总局发布的医疗器械临床评价技术指导原则和医用磁共振成像系统临床评价技术指导原则做了介绍，对两个指导原则的异同进行了比较分析。既阐述了两者框架结构方面的异同，也阐述了条款内容方面的异同。特别是同品种产品定义、临床评价方法及差异性支持资料方面的异同。通过比较可使注册申请人的临床评价工作更科学合理，同时也可对食品药品监督管理部门撰写具体产品临床评价指导原则有所借鉴。

医疗器械；指导原则；临床评价

医疗器械产品的临床评价是确认产品是否满足使用要求或适用范围的最重要的一项内容[1-3]。2014年我国颁布的《医疗器械监督管理条例》中明确了对医疗器械临床评价的相关要求：“第一类医疗器械产品备案和申请第二类、第三类医疗器械产品注册，应当提交临床评价资料；申请第二类、第三类医疗器械产品注册，临床评价资料应当包括临床试验报告”。同年颁布的《医疗器械注册管理办法》第四章也对医疗器械的临床评价进行了相关规定。

为了细化上述法规要求，能让注册申请人按照具体要求进行临床评价，同时也能让食品药品监督管理部门对临床评价资料的审评有较统一的标准，国家食品药品监督管理总局于2015年发布了《医疗器械临床评价技术指导原则》（以下简称为通用指导原则）[4]。该指导原则适用于除体外试剂外的第二类、第三类医疗器械注册申报时的临床评价工作。其涵盖范围广，提供了多类产品的临床评估要求，既有列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求，也有通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价要求，同时提及了临床试验相关要求。

由于通用指导原则的“通用性”，导致其较难在正文中对所有产品临床评价过程中的具体问题展开论述，同时在实际产品的临床评价过程中可能存在不同的人就部分内容的理解产生差异的问题，最终导致通用指导原则的操作性变差。为了对通用指导原则的上述不足进行有效的补充，解决实际操作过程中的具体产品的疑问，减少由于理解不同可能导致的注册申请人的时间风险和费用风险，使得各方对临床评价的尺度保持一致，总局陆续发布了一些具体产品的临床评价指导原则，其中于2017年发布了《医用磁共振成像系统临床评价技术指导原则》（以下简称为磁共振指导原则）[5]。本文将比较磁共振指导原则与通用指导原则的异同，并对其进行分析。希望能通过两者的比较，对其他产品的临床评价工作有所帮助。

1 框架结构方面的异同

通用指导原则正文包括 7 个部分，分别为编制目的、法规依据、适用范围、基本原则、列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》产品的临床评价要求、通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价要求、临床试验相关要求。同时包括8个附件，分别是：申报产品与目录中已获准境内注册医疗器械对比表、申报产品与同品种医疗器械的对比项目（无源医疗器械）、申报产品与同品种医疗器械的对比项目（有源医疗器械）、申报产品与同品种医疗器械对比表的格式、通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价路径、文献检索和筛选要求、文献检索和筛选方案、文献检索和筛选报告、通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行的分析评价报告。

磁共振指导原则正文为5个部分，包括前言、适用范围、临床评价要求、临床试验相关要求、参考文献。附件为两项内容，分别是拟申报产品与同品种产品对比表、拟申报产品与同品种产品常见差异。

与通用指导原则相比，由于磁共振指导原则中适用产品种类单一，因此框架结构上无需面面俱到，仅保留与产品相关的即可，因此删除了对所有产品适用的“基本原则”。由于磁共振产品为有源产品，且目前并未列入《免于进行临床试验的医疗器械目录》中，因此也删除其他无关条款及附件。磁共振产品的文献检索和筛选要求、方案及报告以及分析评价报告内容与通用指导原则的条款要求并无差异，因此并未在磁共振指导原则进行重复，相关内容可参考通用指导原则。

2 条款内容方面的异同

2.1 同品种产品定义的异同

通用指导原则在第六章（一）中给出同品种的定义，“同品种医疗器械是指与申报产品在基本原理、结构组成、制造材料（有源类产品为与人体接触部分的制造材料）、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获准境内注册的产品”。同时，若申报产品与同品种医疗器械的差异不对产品的安全有效性产生不利影响，可视为基本等同。

上述内容尽管对同品种产品的判定提出了多项要求，但对不同产品各项要求在评价产品安全有效性的过程中有主次之分，甚至对某些产品一些项目是无需评价的。磁共振指导原则细化了定义和判定内容，不仅给出同品种医用磁共振成像系统要求，也列出不属于同品种产品的情况；给出了同品种医用磁共振成像系统组件要求，也列出属于同品种组件和非同品种组件情况；给出适用于该对比项目的具体内容，特别在备注中注明了需关注的问题。

磁共振指导原则提出，同品种磁共振成像系统应与拟申报产品预期用途相同，磁体类型和场强相同。若拟申报产品与对比产品存在工作原理和/或结构设计、关键技术性能、核心功能、适用范围、生产工艺等差异较大，则拟申报产品与对比产品不属于同品种产品。同时，若拟申报产品组件与对比组件结构设计基本相同，不同之处并未对安全有效性产生不利影响以及与人体表面接触部分材料不同，不同之处并未对安全有效性产生不利影响，则拟申报产品与对比产品属于同品种组件。若拟申报产品组件与对比组件工作原理和/或结构设计差异较大；核心软件功能、序列家族、对比度特性等发生重大变化；临床适用范围增加，或在原有的基础上开发了新的临床应用领域，则拟申报产品与对比产品不属于同品种组件。“同品种组件”的概念在通用指导原则的正文中并未提及，由于磁共振等大型影像设备目前在注册过程中的变更多为组件的变更，为了解决在临床评价过程中系统组件的评价，引入了该概念。但拟申报医用磁共振成像系统组件与对比组件是同品种组件是有前提的：两者分别包含在拟申报医用磁共振成像系统及同品种医用磁共振成像系统中；或拟申报医用磁共振成像系统组件及对比组件可脱离系统独立评价。如某些后处理功能软件组件的应用与系统无关联或关联较小，可脱离系统独立评价，则两者为同品种组件。独立评价的医用磁共振成像系统组件在临床评价的过程中可仅考虑组件信息，如临床文献检索过程中可不检索系统信息，仅检索组件信息。

2.2 临床评价方法的异同

通用指导原则中提及“医疗器械临床评价是指注册申请人通过临床文献资料、临床经验数据、临床试验等信息对产品是否满足使用要求或者适用范围进行确认的过程”。其中列举了临床文献、临床经验数据及临床试验作为通用的评价方法，并在正文中对各种方法予以论述。

与上述内容相比，磁共振指导原则增加了“临床图像评估”的评价方法，这是因为图像评估是影像设备最重要的一种评估方式，尽管临床试验也是通过图像评估来进行的，但并不是所有的情况均必须通过符合统计学要求的较大样本量的图像评估，针对某个线圈某个部位某种条件下的几张图片即可充分评估产品的图像质量。

因此，在磁共振指导原则中允许注册申请人提供制造商内部验证的或临床机构的针对差异性的临床图像评估资料。同时建议将同品种产品的临床图像与拟申报产品的临床图像在同样的或相似的条件下进行评估。临床图像评估资料中若包含拟申报产品和对比产品的图像，所选择图像应覆盖拟申报产品与对比产品差异点影响的所有临床应用，并对拟申报产品和对比产品的图像进行对比评价。提交的图像均应提供对应的扫描部位、关键扫描参数和扫描时间信息；提交的图像均应删除任何患者识别信息和医疗单位名称信息。提交的图像应由至少两位资深放射科临床诊断专家进行双盲评估，评估的结果应证明所有提交的图像满足临床诊断要求。

2.3 差异性支持资料的异同

通用指导原则中仅列出支持性资料的种类，给出相关的原则，如“差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据。”由于仅为原则，并未针对具体差异选择采用何种方式就可完成临床评价给出明确的参考建议，使具体产品的评价缺乏可操作性。

磁共振指导原则给出了拟申报产品与同品种磁共振成像系统常见主要差异示例，其中列出了不同单一差异对应的需提交资料类型。归纳起来，有四种不同的资料类型。其中，若工作站计算机系统中操作系统、显示器分辨率、安装位置等发生变化，仅需要提供非临床研究数据即可，无需提供临床文献、临床图像评估等证据，注册检测报告、自测报告、申请人内部验证报告等均可作为非临床研究数据；磁共振产品射频线圈的通道数经常会发生变化，如4通道线圈变更为8通道线圈、12通道线圈，这种情况的评价仅需要提供非临床研究、和/或临床图像评估数据、和/或临床文献数据、和/或临床经验数据即可，无需提供临床试验数据；若线圈的类型发生变化，由接受线圈变为发射接受线圈，由于这些变化对成像的影响较大，因此需要提供针对差异的临床试验资料；当磁共振产品的重要组件或是重要性能发生变化，如场强由0.35 T变为1.5 T，或是由1.5 T变为3 T时，由于场强不同导致磁体的设计和生产工艺都会有差异，同时不同场强下，介质共振不同，图像信噪比、均匀性不同，因此对磁共振产品需要考虑整体系统的临床试验。

除此之外，磁共振指导原则也指出差异性支持资料应全面、完整地列出拟申报产品与同品种医用磁共振成像系统的所有差异点，并说明这些差异点的相互关系。若拟申报产品与同品种产品的多个差异点之间存在相关性/相互影响，则应提供针对单个差异点的影响的研究证据和针对这些差异点共存时的影响的研究证据。如通过变更磁体、梯度线圈和发射线圈的尺寸实现患者孔径从60 cm增加到70 cm，此时需要先提供证据证明磁体尺寸变化对磁体相关指标的影响，梯度线圈变更对梯度相关指标的影响，发射线圈变更对发射相关指标的影响；然后再说明这些因素共同作用时对最终临床有效性的影响。

3 比较的意义

可以看出，通用指导原则针对非诊断试剂的医疗器械提出了临床评价的原则和通用方法，给出同品种产品定义，提供了临床文献资料、临床经验数据、临床试验的评价方法，要求对与同品种产品的差异提交不影响产品安全有效性的支持性资料。磁共振指导原则保留了通用指导原则的主要结构，对其中重要的内容进行了细化，如给出了同品种产品和同品种组件的定义；提出了临床图像评估的方法；列出了针对何种差异应提供何种具体的评价方法，使注册申请人在准备资料过程中更具可操作性。国家食品药品监督管理总局正在制订多类产品的临床评价指导原则，通过上述内容的比较，希望能对注册申请人在申报具体产品时有所帮助，同时也希望能给监督管理部门撰写具体产品临床评价指导原则有所借鉴。

[1] International Medical Device Regulators Forum. GHTF/SG5/N2R8:2007 Clinical evaluation[EB/OL]. 2007. http://www.imdrf.org/documents/doc-ghtf-sg5.asp.

[2] European Commission. Guidelines on medical devices clinical evaluation: a guide for manufacturers and notified bodies MEDDEV.2.7.1 Rev.3 [EB/OL]. 2009-12. http://ec.europa.eu/DocsRoom/documents/10324/attachments/1/translations/en/renditions/pdf.

[3] 袁富强, 袁鹏. 我国医疗器械临床评价工作的问题与思考[J]. 医疗卫生装备, 2015, 36(11): 121-123.

[4] 国家食品药品监督管理总局. 医疗器械临床评价技术指导原则[EB/OL]. 2015-5-19. http://www.cfda.gov.cn/WS01/CL1421/119644.html.

[5] 国家食品药品监督管理总局. 医用磁共振成像系统临床评价技术指导原则[EB/OL]. 2017-01-16. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/168596.html.

Analysis of Similarities and Differences between Guidance of Magnetic Resonance Diagnostic Devices Clinical Evaluation and Guidance of Medical Device Clinical Evaluation

【Writers】YANG Pengfei1, WANG Yanan2, SUN Zhiyong2, ZHANG Yong2, MENG Zhaoyang2
1 Center for Medical Device Evaluation, CFDA, Beijing, 100081 2 Liaoning Medical Device Test Institute, Shenyang, 110179

Clinical evaluation of medical devices plays an important role in the life cycle of medical devices. This paper introduces guidance of magnetic resonance diagnostic devices clinical evaluation and guidance of medical device clinical evaluation issued by CFDA. Their similarities and differences of the framework and content are analyzed, especially the de fi nition, clinical evaluation methods and support data. By comparison, the clinical evaluation work of registration applicants can be more scienti fi c and reasonable. At the same time, it can also be used for reference by the food and drug administration departments in evaluating the clinical evaluation of other products.

medical devices, guidance, clinical evaluation

R445.2

A

10.3969/j.issn.1671-7104.2017.05.017

1671-7104(2017)05-0374-03

2017-06-02

国家重点研发计划（2016YFC0106904）

孙智勇，E-mail: szy@lmti.cn