上海地区女性宫颈人乳头状瘤病毒型别分布的Meta分析

周小会，史艳丰，汪丽杰，杜旭峰

(1.华东疗养院妇科，江苏 无锡 214065；2.南京医科大学附属无锡市人民医院皮肤科，江苏 无锡 214023)

上海地区女性宫颈人乳头状瘤病毒型别分布的Meta分析

周小会1，史艳丰1，汪丽杰1，杜旭峰2

(1.华东疗养院妇科，江苏 无锡 214065；2.南京医科大学附属无锡市人民医院皮肤科，江苏 无锡 214023)

目的 分析人乳头状瘤病毒(HPV)在我国上海地区女性中的感染情况及型别分布，为地区宫颈癌防治提供依据。方法 检索The Cochrane Library(2016年第3期)、PubMed、Ovid、EMbase、中国生物医学文献数据库、万方数据库和中国知网，查找有关上海地区女性宫颈HPV感染的文献，检索时限为2000年1月至2015年12月。由两位评价者根据纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究后，采用Stata 12.0软件进行Meta分析。结果 纳入的研究对象共165 432例，总HPV感染率为32.5%(95%CI：0.289～0.361)。高危HPV感染中居前六位的是HPV 16、52、58、53、33、18，感染率分别为9.0%、4.5%、4.0%、2.1%、2.0%、1.7%；低危型HPV感染中居前三位的是HPV81、11、6，感染率分别为2.0%、1.8%、1.5%。有明确宫颈组织病理学结果的研究对象共21 587例，总HPV感染率为41.9%(95%CI：0.276～0.562)，宫颈HPV的感染率在低级别宫颈病变组居前五位的是HPV16、58、52、18、33；在高级别宫颈病变组感染率居前五位的是HPV16、58、33、18、52。其中HPV16、18、31、33、58在高级别宫颈病变组的感染率高于低级别宫颈病变组。结论 HPV16、52、58、53、33、18是上海地区女性宫颈HPV感染的优势型别，HPV 型别分布在不同级别宫颈病变组之间存在差异。

人乳头瘤病毒；宫颈病变；高危型别；Meta分析

宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，Ferlay J于2010年研究发现宫颈癌发病率位居女性恶性肿瘤的第三位，死亡率位居女性恶性肿瘤的第四位，全球估计每年发生530 000例新病例和275 000例死亡个案，中国大陆每年约有75 500例新发病例和34 000例死亡个案。在上世纪90年代中期，大量的流行病学和分子生物学研究已经证实高危型人乳头状瘤病毒(high risk human papillomavirus，HR-HPV)感染是宫颈癌和宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)发生的必要条件[1]。

HPV感染具有很强的地域性，世界范围内不同国家或同一国家的不同地区HPV的感染率及型别分布均存在差异。本研究拟通过检索国内外文献，采用Meta分析法综合评价上海地区女性宫颈HPV的感染状况，从而了解上海地区女性宫颈HPV的型别分布，以期为制定有效的地区宫颈癌防治策略提供科学的基础数据。

1资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型

队列研究、横断面调查研究。

1.1.2研究对象

研究对象的纳入标准：①研究人群来源于中国上海地区，研究对象包括普通体检人群、妇科门诊及宫颈门诊患者；②为了保持研究的一致性，本文只纳入PCR方法检测HPV型别的文章，所检测的HPV型别至少包含16、18、31、33、52、58等常见型别中的五种；③ 研究例数≥100 例的资料；④如果同一研究数据在不同刊物上发表，对相关文献进行合并分析；⑤纳入分析的数据均来自横断面调查数据。

1.1.3暴露因素

用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction，PCR)检测女性宫颈HPV的型别分布。

1.1.4结局指标

为了保持研究的一致性，所检测的HPV型别至少包含16、18、31、33、52、58等常见型别中的五种。

1.1.5排除标准

①缺乏原始数据的综述文献；②研究数据不全，经联系作者也无法获得者；③非中、英文文献。

1.2文献检索策略

在The Cochrane Library(2016年第3期)、PubMed、Ovid、EMbase、中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine disc，CBMdisc)、万方数据库(WanFang Data)和中国知网(China national knowledge internet，CNKI)，查找上海地区女性宫颈HPV型别分布的相关研究，检索时限为2000年1月-2015年12月，采用主题词结合关键词进行检索。

中文检索词包括人乳头瘤病毒、子宫颈病变、宫颈上皮内瘤样病变、宫颈癌、基因型、上海；英文检索词包括Human papilloma virus(HPV)、cervical lesion、cervical intraepithelial neoplasia(CIN)、cervical cancer、genotyping、Shanghai。以PubMed为例，具体检索策略见框1。

框1 PubMed检索策略

#1 Human papilloma virus(HPV)

#2 cervical lesion

#3 Cervical intraepithelial neoplasia(CIN)

#4 Cervical cancer

#5 Genotyping

#6 Shanghai

#7 #1 AND #2(OR #3 OR #4)AND #5 AND #6

1.3文献筛选及资料提取与质量评价

两位研究者按照设计好的资料提取表分别提取数据资料，最后交叉核对资料提取情况。如遇分歧，通过讨论，必要时寻求同行专家解决。提取的内容包括：研究对象、研究地点、样本类型、样本量、阳性例数、感染率及年龄等。

摘录信息包括：①研究人群所在区或所属医院，来源包括普通妇科门诊、宫颈门诊和社区健康体检；②DNA标本来源，包括组织活检标本和脱落细胞标本；③文献发表年限；④每一篇文献摘录样本量、总HPV感染率、各型别HPV感染率、单一感染率和多重感染率。多重感染分别纳入各自型别HPV感染率中进行计算。然后采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)量表及美国卫生保健研究和质检局(Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ)推荐的横断面研究偏倚风险评价标准分别对纳入的队列研究和横断面研究进行质量评价[2-3]。

1.4统计学方法

采用Stata/SE 12.0软件进行统计学分析，统计效应量采用比值比(OR)及其95%CI表示。采用CochraneQ检验和I2对异质性进行分析，I2介于1%～100%，I2大于50%时，认为各研究间存在异质性[4]。无异质性的文献数据使用固定效应模型进行合并分析；有异质性的文献，首先寻找其原因，如果没有合适的原因解释，则采用随机效应模型对数据进行合并分析。采用χ2检验对不同组别感染率的差异进行比较，并绘制森林图。Meta分析的检验水准设为α=0.05。

2结果

2.1文献检索结果

根据所选的检索词，初检出文献1 300篇，经逐层筛选最终纳入20篇文献，全部为中文文献。所以本系统评价实际上是基于20个研究进行数据分析。文献筛选流程及结果见图1。

图 1 文献筛选流程及结果

Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2纳入研究的基本特征

纳入的20个研究分别来自不同的研究中心，共165 432例，年龄15～92岁。其中6个研究对象有明确宫颈组织学病理结果，分为低级别宫颈病变(CIN Ⅰ)和高级别宫颈病变组(包括CIN Ⅱ～Ⅲ及宫颈癌)。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

(转下表)

(续上表)

作者年份研究对象(区)宫颈组织类别样本例数(n)HPV感染阳性数年龄(岁)李海川等[10]2012长宁区脱落细胞40511299(32．1)18～68楼微华等[11]2013仁济医院脱落细胞+组织108381712(15．8)未指出舒慧敏等[12]2013浦东新区脱落细胞+组织515399(77．5)19～64周宏等[13]2013普陀区脱落细胞659340(51．6)15～70秦广益等[14]2014交大六院脱落细胞1082379(35．0)17．5～61．8袁爱萍等[15]2014松江区脱落细胞1042532(51．1)21～68佴科军等[16]2014一院脱落细胞280104(37．1)19～81李晓娇等[17]2014奉贤区脱落细胞181942986(16．4)15～92万晓春等[18]2014交大肿瘤医院脱落细胞+组织413352(85．2)30～77项璐璐等[19]2014仁济医院脱落细胞+组织86401873(21．7)17～76缪应新等[20]2015华东医院脱落细胞+组织846250(29．6)未指出孙晔等[21]2015六院奉贤分院脱落细胞586121(20．7)21～77周爱枝等[22]2015浦东新区脱落细胞9362117723(18．9)20～65朱怡等[23]2015七院脱落细胞5230649(12．4)22～46施文平等[24]2015八院脱落细胞2701909(33．7)16～79

2.3 纳入研究的方法学质量评价

队列研究和横断面研究的质量评价结果见表2和表3。表2、表3是评价纳入研究的质量，分值越高说明纳入研究质量越高，代表性越强，结果更可信。

2.4上海地区女性宫颈HPV的感染率及型别分布

纳入的研究对象共165 432例，HPV阳性例数32 812例，总HPV感染率为32.5%(95%CI：0.289～0.361)，高危HPV感染中居第一位的是HPV16，之后依次为HPV 52、HPV 58、HPV 53、HPV 33、HPV 18。低危型HPV感染中居第一位的是HPV 81，之后依次为HPV 11、HPV 6，见表4。

表2 纳入研究的方法学质量评价(队列研究)

Table 2 Quality assessment of the included study (cohort study)

注：①暴露队列的代表性如何(1分)；②非暴露组的代表性如何(1分)；③暴露的确认方法(1分)；④是否有证实在研究开始时所关注结果确实还没有出现(1分)；⑤以设计和分析为基础的队列之间的可比性(2分)；⑥研究对于结果的评价是否充分(1分)；⑦结果发生后随访是否足够长(1分)；⑧队列群体随访是否充分(1分)。

表3 纳入研究的方法学质量评价(横断面研究)

注：结果“是”得1分， “否与不清楚”不得分。①是否明确了资料的来源(调查，文献回顾)；②是否列出了暴露组和非暴露组(病例和对照)的纳入及排除标准或参考以往的出版物；③是否给出了鉴别患者的时间阶段；④如果不是人群来源的话，研究对象是否连续；⑤评价者的主观因素是否掩盖了研究对象其他方面情况；⑥描述了任何为保证质量而进行的评估(如对主要结局指标的检测/再检测)；⑦解释了排除分析的任何患者的理由；⑧描述了如何评价和(或)控制混杂因素的措施；⑨如果可能，解释了分析中是如何处理丢失数据的；⑩总结了患者的应答率及数据收集的完整性；⑾如果有随访，查明预期的患者不完整数据所占的百分比或随访结果。

表4 上海地区女性宫颈HPV感染的型别分布

Table 4 The distribution of cervical HPV infection types in Shanghai area

2.5不同宫颈病变妇女宫颈HPV型别的Meta分析

有明确宫颈组织学病理结果的研究对象共21 587例，HPV阳性例数12 330例，总HPV感染率为41.9%(95%CI：0.276～0.562)。低级别宫颈病变组中HPV16居感染率第一位，之后依次为HPV 58、52、18、33；高级别宫颈病变组中感染率居第一位的是HPV 16，之后依次为HPV 58、33、18、52，见表5。

其中HPV 16、HPV 18、HPV 31、HPV 33、HPV 58的感染率在两组之间有差异，HPV 16在高级别宫颈病变组的感染率高于低级别宫颈病变组，见图2；HPV 18在高级别宫颈病变组的感染率高于低级别宫颈病变组，见图3；HPV 31在高级别宫颈病变组的感染率高于低级别宫颈病变组，见图4；HPV 33在高级别宫颈病变组的感染率高于低级别宫颈病变组，见图5；HPV 58在高级别宫颈病变组中的感染率高于低级别宫颈病变组，见图6。

表5 不同宫颈病变妇女宫颈HPV型别的感染率

Table 5 Infection rate of cervical HPV type in different cervical lesions

图2 HPV 16在不同级别宫颈病变比较的Meta分析

Fig. 2 Comparison of HPV 16 in different grades of cervical lesions using Meta-analysis

图3 HPV 18在不同级别宫颈病变比较的Meta分析

Fig. 3 Comparison of HPV 18 in different grades of cervical lesions using Meta-analysis

图4 HPV 31在不同级别宫颈病变比较的Meta分析

Fig. 4 Comparison of HPV 31 in different grades of cervical lesions using Meta-analysis

图5 HPV 33在不同级别宫颈病变比较的Meta分析

Fig. 5 Comparison of HPV 33 in different grades of cervical lesions using Meta-analysis

图6 HPV 58在不同级别宫颈病变比较的Meta分析

Fig. 6 Comparison of HPV 58 in different grades of cervical lesions using Meta-analysis

3讨论

3.1上海地区女性宫颈HPV感染情况

流行病学和基础研究均已证实HPV持续感染是宫颈癌前病变及宫颈癌发生的必要病因[1]，因此HPV的检测是筛查和预防宫颈癌的关键之一。

本研究收录了2000年1月至2015年12月上海地区女性宫颈HPV感染率及型别分布的相关研究，纳入的文献从2006年开始有报道，至2013年起关于本地区女性宫颈HPV感染的文章逐渐增多，说明对宫颈癌的早期诊治更加重视。纳入的研究对象来自于健康体检、妇科门诊及宫颈门诊就诊的女性，其中6篇文献有明确宫颈组织病理学结果。本研究所纳入的文献均采用PCR方法检测HPV型别分布，结果有较高的可信度。

研究结果表明上海地区女性宫颈HPV总感染率为33.6%，高危型HPV感染中居前六位的依次是HPV 16、52、58、53、33、18，低危型HPV感染中居前三位的依次是HPV 81、11、6。岑尧等[25]报道HPV在我国普通女性中的感染率为15.71%，宫颈病变患者的感染率为82.43%。崔亚杰等[26]报道西安地区女性宫颈HPV感染的高危型主要是16、58、18、31，低危型主要是11、43、42、6、44。本研究女性HPV的总感染率高于之前所报道的，分析其原因，首先本研究包括普通妇女及宫颈病变妇女，其次与本研究同时检测了低危型HPV，另外随着HPV检测方法的改进，其检出率亦逐渐提高。

3.2不同宫颈病变妇女HPV感染的型别分布

有病理组织学结果的宫颈病变组HPV总感染率为41.9%，其中低级别宫颈病变组高危型HPV感染中居前五位的依次是HPV 16、58、52、18、33，高级别宫颈病变组高危型HPV感染中居前五位的依次是HPV 16、58、33、18、52。其中，HPV 16、18、31、33、58在两组间差异有显著性。

HPV 16感染率居于首位与世界其他地区及国内报道的较一致，HPV 58、33、52的检出率较高与非洲、欧洲、美洲不同，但与亚洲的分布较一致。来自于非洲的报道指出，HPV 16在普通妇女感染率4.4%，其中不典型鳞状细胞(atypical squamous cells，ASC-US)12%、低度鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)14.5%、高度鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial neoplasia，HSIL)31.2%、鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma，ICC)49.7%[27]。张东红等[28]报道HPV在我国妇女宫颈病变中平均感染率为46.51%，全国范围内前5位常见高危型HPV分布依次为HPV 16、58、18、52、33。

3.3本研究的优势及局限性

本研究的优势：①纳入文献较新，结果有时效性；②研究对象所在地区分布范围较广。本研究也存在一定的局限性：①年龄是宫颈HPV感染的重要混杂因素，然而受纳入原始研究对年龄分层的不一致，导致本研究无法对年龄因素进行分层分析；②本Meta分析关于宫颈癌患者的研究3篇，因此把宫颈癌归于高级别宫颈病变组，具体宫颈癌患者HPV感染情况仍需今后进一步研究加以验证；③部分纳入研究的样本量较小，可能影响Meta分析结果的可靠性。

综上所述，HPV感染有明显的地域性，HPV 16、52、58是本地区女性常见的优势感染型别，其对本地区女性的致癌作用不容忽视。受纳入研究样本量和质量限制，上述结论需进一步开展高质量研究加以验证。

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[专业责任编辑：张忠明]

Meta-analysis of cervical human papillomavirus type distribution in Shanghai

ZHOU Xiao-hui1, SHI Yan-feng1, WANG Li-jie1, DU Xu-feng2

(1.Department of Gynecology, Huadong Sanatorium, Jiangsu Wuxi 214065, China;2.DepartmentofDermatology,People’sHospitalofWuxiAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,JiangsuWuxi214023,China)

Objective To analyze infection situation and type distribution of human papilloma virus (HPV) in Shanghai women so as to provide basic data for local prevention of cervical cancer. Methods Databases including Cochrane Library (Issue 3, 2016), PubMed, Ovid, EMbase, CBM, WanFang Data and CNKI were searched to collect studies concerning female cervical HPV infection in Shanghai. Document retrieval time was from January 2000 to December 2015. According to inclusion and exclusion criteria, related studies were screened, data were extracted, and the quality of included studies was evaluated by two reviewers independently. Then meta-analysis was conducted using Stata 12.0 software. Results Altogether 165 432 cases were studied, among which overall HPV infection rate was 32.5% (95%CI: 0.289-0.361). The top six high-risk types of HPV were HPV16, 52, 58, 53, 33, 18 and the infection rates were 9.0%, 4.5%, 4.0%, 2.1%, 2.0%, 1.7% respectively. The top three low-risk types of HPV were HPV81, 11, 6 and the infection rates were 2.0%, 1.8%, 1.5% respectively. There were 21 587 cases with definite cervical histopathological results. Overall HPV infection rate was 41.9% (95%CI: 0.276-0.562). The top five were HPV 16, 58, 52, 18, 33 in the low-grade cervical lesion group and the top five were HPV 16, 58, 33, 18, 52 in the high-grade cervical lesion group. The HPV prevalence of HPV16, 18, 31, 33, 58 in the high-grade cervical lesion group was higher than that in the low-grade cervical lesion group. Conclusion HPV16, 52, 58, 53, 33,18 are dominant types in Shanghai area for cervical HPV infection. The distribution of HPV types has differences in different grade cervical lesion groups.

human papillomavirus ; cervical lesion; high-risk type; meta-analysis

2016-10-24

周小会(1977-)，女，副主任医师，硕士，主要从事妇科肿瘤的早期筛查工作。

杜旭峰，副主任医师。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.11.018

R737.3

A

1673-5293(2016)11-1348-06