直接PCI前瑞舒伐他汀干预对长期服用他汀药物老年STEMI病人心肌再灌注及迷走神经功能的作用

卢 青，丁世芳，陈志楠，蒋桔泉，龚志刚，李志刚，付文波

直接PCI前瑞舒伐他汀干预对长期服用他汀药物老年STEMI病人心肌再灌注及迷走神经功能的作用

卢 青，丁世芳，陈志楠，蒋桔泉，龚志刚，李志刚，付文波

目的 探讨直接PCI术前瑞舒伐他汀不同预处理对长期服用他汀药物的急性ST段型抬高心肌梗死(STEMI)老年病人心肌再灌注和迷走神经功能的影响。方法 按是否起病前服用他汀类药物超过3月，将118例首次STEMI老年病人随机分为长期他汀干预组(32例)、大剂量预处理组(45例)和常规剂量预处理组(41例)。术前、术后分别检测心肌磷酸酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白T(TnT)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)及血脂水平；评价心肌再灌注情况；术后7 d、40 d检测心率减速力(DC)、化学反射敏感性(ChRS)；术后40 d内观察主要心血管不良事件及药物不良反应的发生。结果 PCI术后长期他汀干预组病人CK-MB、Tn T峰值水平、hs-CRP、IL-6、心肌灌注水平与大剂量组比较无统计学意义，两组均较常规剂量组明显改善(P<0．05)；术后7 d及40 d时，两组DC值、低风险值比例和ChRS值均较常规剂量组明显升高(P<0．05)，高风险值比例均较常规剂量组明显降低(P<0．05)。再发心绞痛、心衰、严重室性心律失常(多形性室早、非持续性室性心动过速)、心脏彩超左室射血分数(LVEF)指标方面，两组均优于常规剂量组(P<0．05)。结论 长期服用他汀药物病史病人术前常规剂量瑞舒伐他汀预处理，即可进一步提高直接PCI术治疗的老年STEMI病人心肌灌注，保护心肌，增加迷走神经活性，减少严重心律失常的发生，改善近期预后。

急性ST段抬高型心肌梗死；老年人；他汀；再灌注；迷走神经；经皮冠状动脉介入术

急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)是临床上老年人常见的心血管急症，直接PCI是目前治疗STEMI最有效的方法，可以尽早、充分、持久地开通梗死相关动脉，恢复前向血流，缩小梗死面积[1]。但老年STEMI病人，由于合并疾病多、冠脉病变复杂、基础心功能较差，随着冠脉血管的开通，缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI)会导致心肌组织再灌注不完全(慢血流)，甚至无再灌注(无复流)，将严重恶化老年病人的心功能及临床预后[2]。急性心肌梗死后迷走神经张力降低，交感神经重构，参与心功能恶化、致命性室性心律失常、心脏性死亡和猝死的发生。心率减速力(deceleration capacity of rate，DC)和化学反射敏感性(chemoreflex sensitivity，ChRS)是定量评价迷走神经张力的无创心电指标，DC和ChRS降低对急性心梗病人SCD具有一定的预测价值[3-5]。STEMI病人直接PCI术前即开始他汀强化治疗，如阿托伐他汀80 mg (1次/日)、瑞舒伐他汀钙20 mg (1次/日)等，可以防治、减轻PCI术中心肌缺血再灌注损伤，改善STEMI病人的预后，降低近期、远期心血管事件[6]。

目前，对于已长期服用他汀药物老年STEMI病人直接PCI术前使用常规剂量瑞舒伐他汀是否即能更多获益，国内外相关研究报道较少。本研究根据既往服用他汀药物病史，在直接PCI前，即刻分别给予不同剂量瑞舒伐他汀(10 mg、20 mg)，旨在探讨根据起病前他汀药物干预病史，给予不同剂量瑞舒伐他汀预处理，观察对老年STEMI病人PCI后心肌再灌注水平及迷走神经功能的作用。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2013年10月—2015年9月广州军区武汉总医院心血管内科冠心病重症监护病房收治的急性STEMI，并成功完成直接PCI术老年病人118例，其中男72例，女46例，年龄65岁～82岁(70.3岁±5.8岁)。STEMI诊断标准：符合2010年中华医学会心血管病学分会制定的《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》中急性ST段抬高型心肌梗死诊断标准：胸痛>30 min，含服硝酸甘油无明显缓解，心电图2个或2个以上相邻连续导联ST段抬高，胸前导联>2 mm，肢体导联≥1 mm或新发的左束支传导阻滞。血清酶学的动态演变，血清心肌坏死标志物升高至少2倍以上。以上3项中具备2项即可诊断。排除标准：心肌炎、心肌病、全身免疫性疾病、凝血功能异常、血液疾病、急慢性感染、恶性肿瘤、肝肾功能异常病人，以及对瑞舒伐他汀过敏者。

按起病前是否服用他汀类药物病史超过3月，将118例首次STEMI老年病人分为长期服用他汀超过3月病人(长期他汀干预组32例)及未服用他汀病人(起病前未曾服用过或服用时间在3月内者)。未服用他汀病人随机分为大剂量组(45例)和常规剂量组(41例)。长期他汀干预组服用他汀药物情况为：阿托伐他汀(13例，40.6%)、瑞舒伐他汀钙(8例，25.0%)、辛伐他汀(5例，15.6%)、普伐他汀(5例，15.6%)、氟伐他汀(1例，3.13%)。

大剂量组给药方法：PCI术前30 min给予口服瑞舒伐他汀20 mg，术后继续口服瑞舒伐他汀20 mg，每晚1次，2周后减量为10 mg，每晚1次，至PCI术后40 d。常规剂量组及长期他汀预处理组给药方法：PCI于术前30 min给予口服瑞舒伐他汀10 mg，术后继续口服瑞舒伐他汀10 mg，每晚1次，连续40 d。所有受试者PCI术前均给予口服阿司匹林300 mg+替格瑞诺 180 mg，术后给予阿司匹林100 mg/d 长期口服+替格瑞诺 90 mg/d 至少12个月。

1.2 生化指标检测 于PCI术前及术后24 h、7 d，用免疫荧光法检测心肌磷酸激酶同工酶(CK-MB)、超敏C-反应蛋白T(hs-CRP)，用化学发光法检测心肌肌钙蛋白T(TnT)，用酶联免疫吸附法检测白介素-6(IL-6)。于术后24 h、7 d、40 d检测血脂水平。

1.3 心肌再灌注评价 心肌梗死溶栓试验(TIMI)血流分级、心电图抬高ST段回落率(ST-segment recovery，STR)、再灌注心律失常(reperfusion arrhythmias，RA)发生，是目前评价PCI术后心肌血流灌注程度及判断无复流的重要指标。所有病人均于PCI术中再灌注前后进行TIMI血流分级，评价冠状动脉再通后心肌组织灌注情况。在进行TIMI分析时，要求选择最佳角度和效果的完整系列造影，并常规应用硝酸甘油排除冠状动脉痉挛引起的血流缓慢。TIMI血流分级评价标准分为0级、1级、2级、3级 。STR率是指PCI术后30 min内心电图抬高ST段回落超过50%的病人比例。RA是指在急诊PCI过程中，球囊扩张瞬间至扩张后30 min内出现的室速、室颤、二度二型房室传导阻滞、三度房室传导阻滞、窦性停搏等。

1.4 DC、ChRS检测 DC测定所有病人术后7 d和40 d 内完成24 h动态心电图检查，动态心电图记录分析系统计算出DC值。DC分析标准：确定心率段数值为20个周期，选择比前1个心动周期延长者的减速点作为中心点，进行不同心率段的有序排列，经过位相整序处理后，分别计算每一段对应周期的平均值代入公式，DC=[X(0)+X(1)-X(-1)- X(-2)]×1/4。DC值>4.5 ms为低风险值；DC值(2.6～4.5) ms为中风险值；DC值≤2.5 ms为高风险值。

ChRS测定：根据Hennersdorf的方法[4]，病人于10：00安静卧床，面罩吸氧(5 L/min)5 min，在吸氧前后抽取静脉血(共两次)，查静脉血氧分压(PaO2)，同时同步记录10个连续正常的RR间期两次，计算出RR间期的均值。ChRS=△(吸氧前后RR均值)/△(吸氧前后PaO2)ms/mmHg。

1.5 药物安全性评价 随访40 d，药物安全性评价随访40 d，观察病人有无出现转氨酶增高、肌痛、横纹肌溶解等不良反应。

1.6 主要心血管不良事件 术后40 d内临床情况对比(再发心肌梗死、再发心绞痛、靶血管再次血运重建、心衰、心源性休克、病死率、严重室性心律失常、心脏彩超左室射血分数(LVEF)。严重室性心律失常：心电图或动态心电图记录到的Lown法3级及以上的室性心律失常，即包括成对室早、多形性室早、非持续性室性心动过速、多形性室性心动过速、持续性室速、室颤。

2 结 果

2.1 各组临床资料比较 3组病人在年龄、性别、高血压病、高血脂、糖尿病、体重指数(BMI)、吸烟、心血管用药方面，差异无统计学意义(P>0．05)。详见表1。

表1 3组病人临床资料比较

2.2 介入治疗疗效 3组病人在靶血管病变、植入支架>1枚、球囊扩张次数、起病-球囊扩张时间方面比较差异无统计学意义(P>0．05)。术后TIMI TMPG 3级、RA(室速、窦缓、房室传导阻滞)发生、术后30 min内抬高STR方面，长期他汀干预组与大剂量组比较差异无统计学意义(P>0．05)，两组均明显优于常规量组(P<0．05)。详见表2。

表2 3组冠状动脉造影及急诊PCI资料比较

2.3 各组生化指标的比较 与PCI后24 h比较，第40天时3组TC、LDL-C值明显降低，HDL-C值明显升高 ，差异有统计学意义(P<0．05)；PCI后24 h、7 d长期他汀干预组TC、LDL-C值均低于其他两组，差异有统计学意义(P<0．05)；第40天时，长期他汀干预组和大剂量组TC、LDL-C值低于常规剂量组，但差异无统计学意义(P>0．05)。介入治疗后3组hsCRP、IL-6值随检测时间均进行性下降，PCI后24 h及7 d时长期他汀干预组与大剂量组比较差异无统计学意义(P>0．05)，两组均明显低于常规量组，差异有统计学意义(P<0．05)；40 d时3组间差异无统计学意义(P>0．05)。PCI后长期他汀干预组与大剂量组CK-MB、TnT峰值比较差异无统计学意义(P>0．05)，两组均明显低于常规剂量组，差异有统计学意义(P<0．05)。详见表3。

表3 3组生化指标的比较(±s)

2.4 3组病人DC值、ChRS值的比较 术后40 d，3组病人DC值、低风险值比例和高风险值比例较术后7 d时均有明显改善，差异有统计学意义(P<0．05)。术后7 d及40 d时，长期他汀干预组与大剂量组DC值及低、中、高风险值比例比较差异均无统计学意义(P>0．05)；两组DC值、低风险值比例均较常规剂量组明显升高，高风险值比例均较常规剂量组明显降低，差异有统计学意义(P<0．05)。详见表4。

表4 3组病人PCI术后7 d、40 d DC的比较

2.5 主要心血管不良事件的比较 随访40 d，3组病人在再发心肌梗死、靶血管再次血运重建、心源性休克、病死率方面比较无统计学意义(P>0．05)。在再发心绞痛、心衰、严重室性心律失常(多形性室早、非持续性室性心动过速)、LVEF方面，长期他汀干预组与大剂量组比较差异无统计学意义(P>0．05)，但两组均较常规剂量组明显改善，差异有统计学意义(P<0．05)。详见表5。

表5 3组主要不良心血管事件的比较

2.6 药物安全性评价 随访40 d，3组比较差异无统计学意义(P>0．05)。在安全分析中，未发现“可能”或“有可能”与瑞舒伐他汀有关的情况。详见表6。

表6 3组病人术后40 d内不良反应的发生情况 例(%)

3 讨 论

再灌注治疗是STEMI的最佳治疗方案，老年病人发生急性心肌梗死后尽早接受PCI，能显著减少心血管事件的发生，改善临床预后。但心肌缺血再灌注减少急性心肌梗死面积的同时，由于冠状动脉的骤然开通与血流恢复，引起血管内皮细胞功能异常、激活炎症因子等，发生再灌注损伤，出现心肌组织灌注不良，导致PCI术中冠脉无复流或慢血流的发生[7]，减低了再灌注的益处。因此，最后的梗死是缺血与再灌注两种损伤的结果，称为“心肌缺血-再灌注损伤(IRI)”。研究显示[8-9]，心肌IRI与内皮损伤、氧化应激-炎症反应、钙超载、细胞凋亡等机制有关。炎症反应在心肌缺血早期即被激活，再灌注则显著加剧了心肌炎症反应，引起炎症因子如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等的大量释放，并调节特异性免疫细胞反应，导致更为严重的炎症损伤。IR损伤即是炎症反应过度表达、系统炎症与局部炎症共同参与的病理过程。老年病人冠脉病变复杂，弥漫性、钙化性病变多见，且基础心功能较差，糖尿病比例高，无复流现象在PCI过程中并不少见，对其处理也仍是难点。临床研究表明[6]，STEMI病人直接PCI术前即开始大剂量的他汀治疗，可显著改善微血管床的血流灌注，减少心肌损伤数量，有利于保护心肌，减少PCI围术期心衰、心源性休克的发生，改善临床预后，这得益于他汀药物具有的抑制炎症、改善血管内皮功能、修复损伤内皮和稳定动脉斑块的调脂外作用，且比其降脂作用出现更早[10]。目前临床上常用TIMI心肌灌注分级、心电图STR率、RA发生等来评价再灌注治疗后心肌组织损伤及再灌注状态。

本研究发现，PCI术后长期他汀干预组老年病人血清中CK-MB、TnT峰值水平与大剂量组比较无统计学意义，两组均较常规剂量组明显降低。同时，介入治疗后3组血清炎症因子hs-CRP、IL-6值随检测时间均进行性下降，PCI后24 h及7 d时长期他汀干预组与大剂量组比较差异无统计学意义，均明显低于常规剂量组。PCI后24 h、7 d长期他汀干预组TC、LDL-C值均显著低于其他两组；第40天时长期他汀干预组和大剂量组TC、LDL-C值低于常规剂量组，但差异无统计学意义。本研究结果也进一步显示，长期他汀类药物治疗STEMI老年病人，术前常规荷剂量瑞舒伐他汀(10 mg)预处理后，其PCI后心肌灌注水平与术前大荷量瑞舒伐他汀(20 mg)组相当，均明显优于常规剂量组。对于已长期服用他汀类药物的老年STEMI病人，术前仅给予常规剂量瑞舒伐他汀(10 mg)，即可取得大剂量瑞舒伐他汀(20 mg)的效果，明显抑制PCI术后炎症损害，显著减少PCI治疗过程中无复流的发生，减轻心肌缺血-再灌注损伤，起到保护心肌的作用，且较其降脂作用出现更早。

急性心肌梗死后早期心脏自主神经发生损伤、坏死与重构，迷走神经功能减退、交感神经发生重构，导致心肌代谢改变、心肌细胞电活动不稳定，引起室性心动过速、心室纤颤等致死性心律失常，从而诱发SCD[11]。国外学者也证实了迷走神经功能减退及交感神经重构是心脏兴奋性增加的原因，是心律失常发生和维持的电生理基础[12]。对自主神经功能的检测，尤其是对迷走神经张力的判定可以预测心脏性猝死(SCD)的发生。

窦性心率减速力是近年来动态心电图研究中最引人注目的进展之一，它通过24 h心率的整体趋向性分析和减速能力的测定而定量评估受检者迷走神经张力高低，进而筛选和预警心脏性猝死高危病人的一种新的无创心电技术。Guzik 等[13]将AMI病人DC按高、中、低风险分成3个不同亚组，心率减速能力低风险的病人迷走神经功能正常，中风险提示迷走神经功能减弱，高风险则表明病人迷走神经功能显著减弱，随访结果表明，AMI 后心率减速能力的降低都与不良的预后相关，可用于预测AMI 病人心脏性死亡、猝死的发生。

ChRS同样是反映心脏自主神经功能状态的无创指标，是AMI后心性猝死发生的独立预测指标，优于LVEF、心室晚电位、室性心律失常、HRV，能更好地反映心肌电稳定性，对严重心律失常预测价值较大[14]。他汀类药物对心脏的保护作用已经证实，更多的证据也支持STEMI病人PCI术前开始使用他汀强化治疗，如阿托伐他汀80 mg(1次/日)、瑞舒伐他汀钙20 mg (1次/日)等，能取得比常规剂量更多的临床获益，减少SCD发生[15-16]。但因样本量偏小，需要进一步多中心、大规模的研究证实。

本研究观察发现，术后40 d，3组病人DC值和低、高风险值比例及ChRS值较术后7 d时均有明显改善；术后7 d及40 d时，长期他汀干预组与大剂量组DC值和低、中、高风险值比例及ChRS值比较差异均无统计学意义；两组DC值、低风险值比例和ChRS值均较常规剂量组明显升高，高风险值比例均较常规剂量组明显降低。经过40 d的临床观察，在再发心绞痛、心衰、严重室性心律失常(多形性室早、非持续性室性心动过速)、心脏彩超LVEF指标方面，长期他汀干预组的临床获益与大剂量组相当，均明显优于常规剂量组；随访40 d中，3组病人中均未出现转氨酶增高、肌痛、横纹肌溶解等不良反应。

长期他汀类药物治疗老年STEMI病人，术前接受常规剂量瑞舒伐他汀(10 mg)治疗，瑞舒伐他汀不同预处理时不良反应发生率差异无统计学意义，在AMI病人中应用是安全、可行的。

但本研究样本例数较少，无法观察术前不同的他汀药物长期治疗对STEMI直接PCI老年病人心肌再灌注和近期疗效的影响是否不同，在今后的临床研究中应注意进一步观察、探讨。

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(本文编辑王雅洁)

Impact of Pre-administration of Rosuvastatin on the Myocardial Reperfusion and Vagus Nerve Function in Elderly Patients with STEMI by Chronic Pre-treatment of Statins Undergoing Primary PCI

Lu Qing，Ding Shifang，Chen Zhinan，Jiang Juquan，Gong Zhigang，Li Zhigang，Fu Wenbo

Wuhan General Hospital of Guangzhou Military Command，Wuhan 430070，Hubei，China

Ding Shifang

Objective To compare the level of myocardial reperfusion and vagus nerve function with different previous therapy of rosuvastatin in elderly patients suffered from ST-segment elevation myocardial infarction (STEMI) with the chronic pre-treatment of statins undergoing primary percutaneous coronary intervention (PCI)．Methods One hundred and eighteen consecutive elderly patients suffered from STEMI first time undergoing primary PCI were enrolled.According to the history with the chronic pre-treatment of statins， they were randomly divided into the group with chronic pre-treatment of statins (n=32)，high dose group(n=45) and conventional dose group(n=41)．Creatine kinaseMB(CK-MB)， troponin T (TnT)，hs-CRP， interleukin-6 (IL-6) and lipids levels were fested before and after PCI.Myocardial reperfusion was evaluated during PCI.On 7 days and 40 days after PCI，the deceleration cepacity of rate(DC) and chemoreflex sensitivity (ChRS) were measured．The occurrence of major adverse cardiovascular events and adverse drug reactions were observed within 40 days after PCI.Results The levels of CK-MB，TnT，hs-CRP，IL-6 and，lipids and myocardial reperfusion in the group with chronic pre-treatment of statins and high dose group were significantly better than those in the conventional dose group(P<0.05).After PCI，compared with the conventional dose group，the DC，percentages of low-risk patients and ChRS in the group with chronic pre-treatment of statins and high dose group were significantly higher，and percentages of high-risk patients were lower obviously(P<0.05)．Compared with the conventional dose group，the incidence of angina pectoris post-PCI， heart failure，severe ventricular arrhythmia and LVEF were significantly better in the other two groups (P<0.05).Conclusion Conventional dose pre-treatment with rosuvastatin for elderly patients suffered from STEMI with the chronic pre-treatment of statins Conld alleviate the ischemic myocardial reperfusion， protected myocardial，increase vagal activity，reduced the incidence of severe ventricular arrhythmia，and improve the recent clinical effects.

ST-segment elevation myocardial infarction；elderly patients；statin；myocardial reperfusion；vagus nerve；primary percutaneous coronary intervention

湖北省科技支撑计划( No.2014BCH051)

广州军区武汉总医院(武汉 430070)

丁世芳，E-mail：DSFMDWH@163.com

R542 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.24.003

1672-1349(2016)24-2857-07

2016-01-26)

引用信息：卢青，丁世芳，陈志楠，等.直接PCI前瑞舒伐他汀干预对长期服用他汀药物老年STEMI病人心肌再灌注及迷走神经功能的作用[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14(21)：2857-2863.