7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的合成路线综述

李 磊

(国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100081)



7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的合成路线综述

李 磊

(国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100081)

卡巴他赛由FDA审核批准上市，临床上用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。从结构上看，卡巴他赛是多西他赛7、10-OH甲醚化的衍生物，所以对7、10-OH进行选择性的甲醚化是卡巴他赛合成的关键技术点。7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ是卡巴他赛合成的关键中间体，本文对此中间体的合成路线进行综述，以期清晰地展示其合成研究现状，为卡巴他赛的合成研究及工业生产提供参考和借鉴。

卡巴他赛；7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ；中间体合成

卡巴他赛(cabazitaxel)，商品名Jevtana，化学名称为：(2R,3S)-3-叔丁基羰基氨基-2-羟基-3-苯基丙酸-4α-乙酰基-2α-苯甲酰基-5β,20-环氧-1β-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧-11-紫杉烯-13α-酯(图1)，结构特点是将多西他赛的7、10-OH双甲醚化修饰。卡巴他赛由法国Sanofi-Aventis公司研发，2010年6月因其疗效卓越顺利通过Ⅲ期临床研究获FDA优先审核批准上市；是临床上治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物的首选药物，也用于对多西他赛无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，研究表明其可明显延长肿瘤患者的存活时间。卡巴他赛是P-gp弱的底物，与紫杉醇和多西他赛相比，更容易穿越血脑屏障，药物耐受性的机率低，可用于治疗多药耐受性肿瘤[1-2]。

卡巴他赛与多西他赛相比，结构上的区别只在于其7、10-OH被甲醚化，而多西他赛自94年上市以来，已有多条成熟的适合大批量的合成路线，所以7、10-OH的甲醚化是卡巴他赛合成的关键技术点。本文对卡巴他赛合成的关键中间体7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的合成路线进行综述。

图1 卡巴他赛、多西他赛、10-DABⅢ、7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的化学结构

1 7、10位同时甲醚化

1.1 无保护，7、10位直接同时甲醚化

制备7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ最直接、简便的方法是不对7、10、13-OH进行任何保护，以中间体10-DABⅢ为原料，使用碱/甲基化试剂直接进行双甲醚化，其中碱可以使用碱金属氢化物、碱金属氢氧化物、烷基碱金属、碱金属醇盐、碱金属氨基化物、碱金属碳酸盐、六甲基二胺基硅基碱金属、1,8-双二甲氨基萘等；甲基化试剂可以使用碘甲烷、硫酸二甲酯、三甲基氧鎓四氟硼酸盐、三氟甲磺酸甲酯、碳酸二甲酯、甲磺酸甲酯等[3-13]。直接甲醚化方法虽然简便，但是反应一般使用强碱在低温下进行；而且强碱条件下7β-OH容易发生差向异构化，类似结构的杂质较多，不易纯化，一般需要柱层析进行纯化。不少研究者对直接甲醚化的方法进行了改进，蔡强等[14]使用相转移催化剂季铵盐，可扩大反应量，达到100 g级，产率89%，纯度99.5%。Liang-Rern Kung等[15]在反应中加入路易斯酸，使反应在弱碱下进行，提高了反应选择性、反应速率、产率。

1.2 保护13-OH后，7、10位同时甲醚化

明方永等[16]以吡啶为溶剂，在氮气保护下使用三乙基氯硅烷对7、13-OH进行保护，后使用1～2当量的三乙胺氢氟酸盐选择性地脱除7位保护基；接着使用碘甲烷/叔丁醇钾0 ℃对7、10-OH进行甲醚化，最后使用四丁基氟化铵脱除13-位的硅醚保护基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法后处理简单，无需柱层析步骤，在甲基化步骤中未使用危险的强碱氢化钠/钾，但是收率较低，总收率21%。

刘平等[17]认为10-DABⅢ中7、10-OH比13-OH更易与羟基保护试剂反应，所以先保护7、10-OH再保护13-OH以避免13-OH保护反应不完全的问题，解决原料浪费导致的成本升高问题。其使用三氯乙氧羰基(Troc)或甲氧乙氧甲基保护7、10-OH；之后使用苄氧基甲基或三乙基硅基、三甲基硅基保护13-OH；然后使用锌粉/酸脱除7、10位保护基；使用氢化钠/碘甲烷对7、10-OH进行甲醚化，最后在HCl或氟化氢-三乙胺配合物作用下脱除13位保护基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法每步收率都较高，但是步骤较多。赵俊等[18]公开了类似的反应，其使用乙酰氯或苯甲酰氯为原料对13-OH进行酰化保护，最后使用碳酸钾或氢氧化钠进行脱除。夏彪等使用氯甲酸苄酯对7、10-OH进行苄氧甲酰化保护，之后在DMAP下使用三甲基硅基保护13-OH；钯碳脱除7、10位保护基之后使用碘甲烷/氢化钠进行甲基化；最后使用四丁基氟化铵脱除13位保护基，得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ；该方法条件温和，副反应少，收率高[19]。

2 7、10位分步甲醚化

2.1 保护7、13-OH，先进行10-OH甲醚化

H·伯查德等[20]以10-DABⅢ为起始原料，吡啶为溶剂，使用过量的三乙基氯硅烷对7、13-OH进行保护，接着使用碘甲烷为甲基化试剂和溶剂，氢化钠为碱，完成10-OH的甲醚化；之后使用氟化氢-三乙胺配合物脱除7、13-位的硅醚保护基，再使用碘甲烷和氢化钠完成7-OH的甲醚化得到产物7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法每步均需要柱层析纯化，收率低于20%，且仍使用了危险的强碱氢化钠。

萨瓦特·拉西等[21]以咪唑溶剂，使用三乙基氯硅烷在DMAP存在下对7、13-OH进行保护，接着使用碘甲烷和氢化钠对10-OH进行甲醚化；之后使用四丁基氟化铵脱除7-位的硅醚保护基，再使用碘甲烷和氢化钠对7-OH进行甲醚化，最后使用四丁基氟化铵脱除13-硅醚保护基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法保护脱保护步骤更多，多步需柱层析纯化，最后一步收率很低，但是避免了使用有害试剂：甲硅烷基化中的吡啶和去保护步骤的氟化氢-三乙胺络合物，而且只使用了化学计量的碘甲烷。

2.2 保护7-OH，先进行10-OH甲醚化

萧宗育等[22]发现在低温下(≤0 ℃)时，仅需要一个甲硅烷基来保护10-DABⅢ的7-OH，也可以完成反应，保护后使用碘甲烷和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂对10-OH进行甲醚化，再使用四丁基氟化铵室温脱除硅醚保护基；最后对7-OH进行甲醚化得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ，总收率达到40%。研究还发现在7-OH的甲醚化反应中，当使用叔丁醇钾/硫酸二甲酯时，添加碳酸铯、碘化铯、甲磺酰铯可以显著提高反应的收率。萨瓦特·拉西等[21]也报道了类似的反应，其以咪唑为溶剂，使用三乙基氯硅烷室温反应4～5 h也可实现只对7-OH进行甲硅烷基保护。

张国宁等[23]报道，13α-OH可稳定7-epi-OH，强碱条件下7β-OH容易发生差向异构化导致7-OH甲醚化反应收率低，为克服此问题，其使用更活泼的甲基化试剂三甲基氧鎓四氟硼酸盐、弱碱质子海绵对10β-甲氧基-10-DABⅢ进行7-OH甲醚化反应，以66%的收率得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。

2.3 保护10-OH，先进行7-OH甲醚化

沈鑫等[24]公开了首先使用烷基硅烷试剂或在路易斯酸存在下使用烷氧(或苄氧)羰基保护基保护10-DABⅢ，之后进行7-OH甲醚化；然后使用氟化氢吡啶脱除硅醚保护基或使用三氟乙酸(或Pd/C)脱除烷氧(或苄氧)羰基保护；最后进行10-OH甲醚化得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法总收率可达60%，且前三步使用结晶操作，操作简便。

周国春等[25]直接使用巴卡丁Ⅲ为原料，在相转移催化剂季铵盐存在下对7-OH进行甲醚化；之后水合肼或双氧水/碳酸氢钠脱除10-乙酰基得到7β-甲氧基-10-DABⅢ；最后在相转移催化剂季铵盐存在下进行10-OH甲醚化得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法在两步甲基化中使用重结晶操作，脱乙酰化步骤使用柱层析纯化，总收率只有21%。

3 间接甲醚化

3.1 使用硫化试剂

3.1.1 双MTM(甲基硫基甲基)醚路线

O·斯莫等[9]报道，以10-DABⅢ为原料，使用二甲亚砜/乙酸酐进行Pummerer重排反应，得到7β,10β-甲基硫甲基-10-DABⅢ；使用Ranney-Ni/H2脱甲硫基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ(61%)。李英霞等[2,26]报道进行Pummerer重排反应时，13-OH会同步发生Swern氧化反应，所得粗品不经纯化可在Ranney-Ni/H2下一锅法完成C-13位羰基的还原和C-7、C-13位的脱甲硫基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ，二步总收率51%，后处理比较简单；粗品也可在Ranney-Ni/H2下先脱甲硫基再在硼氢化钠下还原C-13位羰基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ(76%)，也可先还原C-13位羰基再脱甲硫基(84%)。

O·斯莫等[9]为了避免Pummerer重排反应中13-OH的同步氧化，先在乙酸酐/DMAP/吡啶下将10-DABⅢ的7、10、13-位羟基乙酰化，水合肼解脱除7、10-位乙酰基得到13-乙酰基-10-DABⅢ，再进行双甲硫甲基化得到13-乙酰基-7β,10β-甲基硫甲基-10-DABⅢ，后经水合肼解脱除13-位乙酰基、Ranney-Ni/H2还原脱甲硫基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ；或先Ranney-Ni/H2还原再水合肼解脱除13-位乙酰基。陈磊等[27]以7、10-三氯乙氧羰基-10-DABⅢ为原料，使用烷基硅基保护13-OH，后经锌粉/醋酸脱除7、10-三氯乙氧羰基；再经双甲硫醚路线得到13-硅基保护-7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ，最后脱除13-位保护基得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。上述方法涉及到7、10、13-位的保护以及脱保护，反应步骤较多且每步反应时间都较长。

3.1.2 1,3-二硫戊(己)环衍生物或1,3-二噻烷衍生物路线

J·P·亨史克等[28]使用烷基硅基保护10-DABⅢ的7-OH，再对10-OH进行甲醚化，然后脱除7-位的保护基得到10β-甲氧基-10-DABⅢ；之后在弱碱如吡啶下使用1,3-二噻烷衍生物、1,3-二硫戊烷、1,3-二硫己烷衍生物对7-OH进行衍生化，最后使用Ranney-Ni/H2等进行加氢脱硫得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法在7-OH的甲醚化中避免了使用强碱造成的7位手性中心的差向异构化问题，但是步骤较多，总产率约为20%多，而且7-OH的保护以及10-OH的甲醚化仍在低温进行。J·P·亨史等还报道了直接以10-DABⅢ为原料，在弱碱吡啶使用1,3-二噻烷衍生物、1,3-二硫戊烷、1,3-二硫己烷衍生物对7、10-OH同时进行衍生化，之后进行加氢脱硫得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。此方法比较简单，但总产率只有约32%，且每步均需要柱层析进行纯化。

3.2 使用格氏试剂

周微等[29]以10-DABⅢ为起始原料，使用吡啶/对甲苯磺酰氯对7、10-OH进行对甲苯磺酰化；然后室温下与甲基溴化镁反应得到7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ。

4 结 语

可以看出，在7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的合成路线中，无需保护，直接甲醚化的方法最为简便，但是一般使用强碱，在低温下进行，类似结构的杂质较多，不易纯化，一般需要柱层析进行纯化；通过对OH进行保护而选择性进行甲醚化的路线，涉及到复杂的保护和脱保护步骤，路线都比较长。尽管使用硫试剂的路线相对比较简便，但是双甲硫甲基醚路线可能涉及13-OH的氧化及还原，或对13-OH的保护脱保护步骤，会造成反应路线的加长；1,3-二硫戊(己)环衍生物或1,3-二噻烷衍生物路线产率不高，每步都需柱层析纯化。基于上述路线，目前还没有既简便安全、高收率又适宜工业化的7β,10β-二甲氧基-10-DABⅢ的合成方法，因此为了降低卡巴他赛的成本，便于其推广应用，急需研发简便、选择性高、适于工业生产的新方法。

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Graphical Synthesis Routes of 7β,10β-dimethoxy-10-DABⅢ

LILei

(Patent Examination Cooperation Center of The Patent Office，SIPO，Beijing 100081，China)

Cabazitaxel is a FDA approved drug clinically used for treatment of hormone-refractory metastatic prostate cancer. Structurally, cabazitaxel is considered as a 7、10-OH methylated derivative of docetaxel. However, the selective methylation of 7、10-OH in docetaxel is the most challenging technology of the preparation of cabazitaxel. A summary on the reported synthetic protocols of 7β,10β-dimethoxy-10-DABⅢ was provided, which was the key for intermediating the synthesis of Cabazitaxel. It may provide a useful reference for the industrial production of this drug.

cabazitaxel; 7β,10β-dimethoxy-10-DABⅢ; intermediate synthesis

李磊(1980-)，女，博士，助理研究员，主要从事药物化合物的专利审查。

R914

A

1001-9677(2016)024-0021-03