调强放疗同期时辰化疗治疗局部晚期鼻咽癌临床研究

薛英波，欧阳金陵，陈南江，杨 洁，吴 莉，李 杭

(贵州省人民医院肿瘤科，贵州 贵阳 550002)

调强放疗同期时辰化疗治疗局部晚期鼻咽癌临床研究

薛英波，欧阳金陵，陈南江，杨 洁，吴 莉，李 杭

(贵州省人民医院肿瘤科，贵州 贵阳 550002)

目的 观察调强放疗同期时辰化疗治疗局部晚期鼻咽癌的近期疗效和不良反应。方法 60例初治局部晚期鼻咽癌患者随机分为时辰化疗组和常规化疗组，每组各30例，2组化疗和放疗同时进行。化疗方案：顺铂800 mg·m-2，放疗第1天开始，分3 d给药，每21 d为1周期，连用2周期。时辰化疗组将顺铂于每天的10:00至22：00持续泵入，并于每天15:30至16:30将泵入速度增加3倍。常规化疗组于每天10:00开始常规滴注。放、化疗结束后观察2组治疗效果及不良反应。结果 时辰化疗组和常规化疗组的有效率分别为40.0%和23.3%，差异无统计学意义(P>0.05)。时辰化疗组患者白细胞减少、恶心呕吐、口腔黏膜炎发生率均明显低于常规化疗组，差异有统计学意义(P均<0.05)。结论 调强放疗同期时辰化疗治疗局部晚期鼻咽癌安全有效。

局部晚期鼻咽癌；时辰化疗；调强放疗

鼻咽癌是临床上常见的头颈部恶性肿瘤，单纯放疗治疗局部晚期鼻咽癌局部复发率和远处转移率均较高，患者总生存率较低。研究[1]表明，放疗联合化疗能有效提高局部晚期鼻咽癌的局部控制率和总生存率。然而同步放化疗的不良反应重，许多患者甚至因不良反应重而终止治疗，对疗效产生限制。因此，探索一种既能达到疗效、不良反应又较低的治疗方法非常必要。时辰化疗按照人体24 h生物节律的变化规律，在化疗药物不良反应最轻的时间点开始治疗[2]。本研究立足开展调强放疗同期时辰化疗治疗局部晚期鼻咽癌，观察同期放化疗的不良反应。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2011年7月至2014年4月在我院经病理证实的初诊鼻咽癌患者60例，其中男33例，女27例；年龄18～75(51.4±12.7)岁。按数字随机法分为时辰化疗组和常规化疗组，每组30例。病例纳入标准：1)经病理确诊的初诊患者，入组前未行放化疗；2)UICC分期2002年确诊为Ⅲ～Ⅳ期鼻咽癌患者；3)KPS评分>80分；4)预期生存时间>3个月；5)白细胞>4.0×109·L-1，血小板>100×109·L-1，红细胞> 4.5×1012·L-1；6)重要脏器(肝、肾、肺)功能正常；7)通过我院伦理委员会批准，患者签署放化疗知情同意书。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

1.2.1 调强放疗 采用调强放疗技术放疗，根据患者MRI影像学基础勾画靶区。根据国际辐射单位与测量委员会相关原则，GTVnx为临床、影像学检查显示的鼻咽肿瘤及其侵犯范围；GTVnd为临床和(或)影像学显示的符合诊断标准的肿大淋巴结(包括咽后淋巴结)；CTVnx为GTVnx+外放5 mm+鼻咽各壁或诱导化疗前肿瘤区；PTVnx为CTVnx+外放3 mm；临床靶区CTV1为PTVnx+周围高危器官区域+上颈淋巴结引流区(鼻咽、咽后间隙、咽侧间隙、颅底、蝶窦、翼腭窝、鼻腔和上颌窦后1/3、后组筛窦、斜坡骨质受侵犯者包括斜坡，以及颈部转移的淋巴结)；CTV2为颈部照射范围应超出淋巴结转移部位1～2个颈区，PTV为CTV外扩3 mm。靶区的剂量为：GTVnx 69.96～73.92 Gy/33次，PTVnx 69.96 Gy/33次，PGTVnd 69.96 Gy/33次，PTV1 60.06 Gy/33次，PTV2 50.96 Gy/28次，1次/d，5次/周。危及器官主要勾画脑干、垂体、脊髓、视交叉、颞叶、视神经、晶体、下颌骨、颞颌关节等。

表1 2组患者一般资料比较 n

注：1)为t值

1.2.2 化疗 化疗与放疗同时进行。顺铂80 mg·m-2，放疗第1天开始，分3 d使用，21 d为1周期，连用2周期。时辰化疗组按照时辰生物学和药理学原理将顺铂于每天的10:00至22：00持续泵入，并于每天的15:30至16:30将泵入速度增加3倍。常规化疗组于每天10:00开始常规滴注。顺铂使用期间给予适当水化，给予甘露醇脱水治疗。此外，化疗期间予5-羟色胺受体拮抗剂止呕等预处理。

1.3 疗效评价 近期疗效根据实体瘤的疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)，以CR+PR计算有效率。不良反应按CTCAE v3.0评价标准分为0～ Ⅳ度。

1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0进行统计分析，计数资料的比较采用χ2检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 2组近期疗效比较 2组患者均完成了2周期化疗，时辰化疗组和常规化疗组的有效率分别为40.0%(12/30)和23.3%(7/30)，差异无统计学意义(χ2=2.18，P=0.536)。见表2。

表2 2组患者近期疗效比较

组别nCRPRSDPD有效率/%时辰化疗组3021010840．0常规化疗组3016111223．3χ22．18P0．536

2.2 2组不良反应比较 时辰化疗组患者白细胞减少、恶心呕吐、口腔黏膜炎发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。其他不良反应的发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组不良反应比较 n

3 讨论

鼻咽癌是亚洲常见的恶性肿瘤之一，尤其是中国华南地区高发，发病率15～50/10万，近年来发病率呈上升趋势。早期鼻咽癌放疗5 a生存率可达90%～95%[3]。但由于鼻咽部具有解剖位置隐蔽，周围紧邻重要正常组织及鼻咽癌具有局部侵蚀力强，所以鼻咽癌具有浸润性生长，极易侵犯临近组织器官，区域淋巴结转移率高的生物学行为。低分化鳞癌是我国鼻咽癌的主要病理类型，其恶性程度高，局部区域晚期远处转移率可达40%～50%[4]。虽然在过去很长一段时间放疗是标准的治疗手段，但单纯放疗5 a生存率仅为50%左右，而晚期鼻咽癌5 a生存率更低，约10%～40%，治疗失败的原因是局部复发和远处转移[5-6]。

由于大部分鼻咽癌对化疗都具有较高的敏感性，因此大多数单药对其均具有一定的疗效[7]。顺铂可作用于细胞周期的任何时相，该药与放疗联合后可发挥协同和增敏的效果，且常规剂量下放化疗不良反应不重叠，是一种临床上最常用的鼻咽癌同期放化疗药物。但是，由于顺铂的不良反应较严重且极易产生耐药，特别是对体质较弱及年龄大的患者，限制了临床应用，因此需要新的治疗方案应用于临床[8]。

时辰化疗根据正常细胞、药物作用靶点以及药代动力学三者之间的昼夜节律性及相互作用，在肿瘤细胞分裂活跃时给予药物，避开正常细胞分裂活跃时点，可提高疗效，并降低不良反应[9]。研究[10]表明，时辰化疗可对30余种抗肿瘤药物产生影响，不同时间给予亚致死剂量的药物，大鼠生存变化率可达50%以上。当药物不良反应最低时(即机体对药物的耐受性较高时)给药，我们便可提高药物剂量，最大程度提高疗效，如最佳给药时辰紫杉醇为每天4：00时，而顺铂为每天10：00至22：00时[11]。本研究发现，时辰化疗组顺铂的给药时间定为每天的10:00至22：00持续泵入，并于每天15:30至16:30将泵入速度增加3倍，而常规化疗组于每天10:00开始常规滴注。在2周期化疗及放疗结束后，进行疗效和安全性评价。研究结果显示尽管2组的有效率差异无统计学意义，但是在不良反应方面时辰化疗组白细胞减少、恶心呕吐、口腔黏膜炎发生率均明显低于对照组，差异有统计学意义(P均<0.05)。李媛媛等[12]采用多西他赛+顺铂+5-氟尿嘧啶方案时辰诱导化疗加紫杉醇同期调强放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，同期放化疗总有效率96.2%，不良反应主要为口腔黏膜炎81.0%，其次为放射性皮炎70.5%(Ⅰ、Ⅱ度)；有效率与报道相似，而不良反应明显降低。周均田等[13]采用长春瑞滨+顺铂方案时辰化疗治疗非小细胞肺癌，近期总有效率明显高于常规化疗，不良反应包括食欲下降、恶心呕吐、脱发和肝损害的发生率明显小于常规化疗，差异均有统计学意义(P均<0.05)。

综上所述，时辰化疗治疗晚期鼻咽癌，在保证疗效的同时降低了不良反应的发生率，可作为晚期鼻咽癌患者的推荐治疗方案。在不增加患者经济负担及医院投入的基础上利用时辰生物学和时辰药理学原理，通过改变用药模式来达到高效低毒的目的，解决目前我国大多数患者，特别是南方地区患者难以耐受同期放化疗的治疗难题。但本研究入组样本量较小，结果的代表性受到限制，今后需进一步扩大样本量，继续对时辰化疗的优越性进一步验证。

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Clinical Trial of Concurrent Chrono-chemotherapy and Intensity Modulated Radiotherapy in the Treatment of Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma

Xue Yingbo,Ouyang Jinling,Chen Nanjiang,Yang Jie,Wu Li,Li Hang

(DepartmentofOncology,thePeople’sHospitalofGuizhouProvince,Guiyang550002,China)

Objective To investigate the short-term efficacy and toxicities of concurrent chrono-chemotherapy and intensity modulated radiotherapy in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.Methods Sixty untreated patients with locally advanced nasopharyngeal carcinoma were randomly divided into the concurrent chrono-chemotherapy group and the conventional chemotherapy group,30 patients in each group. The concurrent chrono-chemotherapy group received the concurrent chrono-chemotherapy and intensity modulated radiotherapy,and the conventional chemotherapy group received the conventional chemotherapy and intensity modulated radiotherapy. After the treatment,the efficacy and toxicities were observed.Results The response rate of the concurrent chrono-chemotherapy group was 40.0%,and was 23.3% of the conventional chemotherapy group (P>0.05). The leucopenia,nausea and vomiting,oral mucositis incidence rate of the concurrent chrono-chemotherapy group were lower than those of the conventional chemotherapy group (P<0.05).Conclusion Concurrent chrono-chemotherapy and intensity modulated radiotherapy is effective and safe in the treatment of locally advanced nasopharyngeal carcinoma.

locally advanced nasopharyngeal carcinoma; chrono-chemotherapy; intensity modulated radiotherapy

贵州省科技社会发展攻关项目(编号：黔科合LS[2011]043号)

薛英波(1970-)，女，副主任医师，主要从事恶性肿瘤综合治疗工作。E-mail：996050284@qq.com

李杭(1959-)，男，主任医师，硕士生导师，主要从事胸部肿瘤诊治工作。E-mail：lihang.sy@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.06.010

R739.63;R730.58

A

1673-5412(2016)06-0489-04

2016-04-22)