阿帕替尼治疗复发转移性乳腺癌1例

李德辉 范焕芳 孙春霞 王 骁

(河北省中医院，河北 石家庄 050011)

阿帕替尼治疗复发转移性乳腺癌1例

李德辉 范焕芳 孙春霞 王 骁

(河北省中医院，河北 石家庄 050011)

阿帕替尼；乳腺癌；转移；分子靶向治疗

乳腺癌是最常见的女性恶性肿瘤之一，每年全球乳腺癌新发病例约135万，死亡病例约50万，我国乳腺癌新发病例及死亡病例约占全球的12.2%和9.6%〔1〕，已超宫颈癌，居女性肿瘤第一位，成为妇女健康的最大威胁，当前早期乳腺癌治疗首选手术切除，术后辅以放化疗、内分泌及免疫治疗〔2〕，辅助治疗中化疗是最常采用的一种方法，但化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时也损伤人体正常细胞，产生食欲不振、恶心呕吐、乏力、骨髓抑制、脱发等严重的毒副作用〔3〕，导致患者一系列不良的生理及心理反应，使患者的生存质量下降、长期生存率降低、死亡率增加。分子靶向治疗〔4〕是继手术、放化疗、内分泌治疗、免疫治疗后的一种全新的肿瘤治疗模式，它通过阻断调节肿瘤细胞生长中的关键信号传导，从而达到治疗肿瘤的目的，具有特异性强、对正常细胞损伤小、瘤细胞杀伤效果显著等特点。针对信号传导通路及血管生成的分子靶向治疗是乳腺癌治疗研究最为活跃的领域，我科应用阿帕替尼有效缓解了1例晚期复发转移性乳腺癌患者的症状，延长了生存时间。

1 临床资料

患者女，58岁，因“发现左乳肿物1个月”，穿刺病理示：少许乳腺浸润性癌。双乳超声发现左内乳区多发结节状软组织影，位于第二肋下及第三肋下，淋巴结门结构显示不清。后于2012年10月31日在全麻下行左乳癌改良扩大根治术。术后病理示：左乳肿物2.8 cm×2 cm×2 cm，切面灰白质脆，乳腺浸润性导管癌III级，可见脉管瘤栓，乳头(-)，淋巴结：第一水平1/12(余2枚为软组织)，第二水平0/6(余2枚为软组织)，第三水平0/1(余1枚为软组织)，内乳区2/4转移，肌间组织为软组织(-)。免疫组化：ER(-)、PR(-)、P53(-)、Ki-67(60%)、HER2(1+)、TOPOII(2+)。于2012年11月20日在局麻下行静脉港植入术，术后给予Tx3→FECx3方案6个周期，末次化疗时间2013年3月18日，后于2013年4月至2013年6月行左侧胸壁及左锁骨上淋巴引流区调强放射治疗，处方剂量50 Gy/25次。后定期复查病情平稳。

2014年7月发现患者双锁骨上淋巴结及右腋下淋巴结肿大，右腋下淋巴结穿刺病理示：低分化腺癌转移至淋巴结。左锁骨上淋巴结穿刺病理：可见少许异形细胞；右锁骨上、右锁骨下穿刺病理示少许低分化腺癌。免疫组化：ER(-)、PR(-)、P53(-)、Ki-67(80%)、HER2(-)、TOPOII(3+)、EGFR(+)、CK5/6。患者左乳癌术后右腋下、双锁骨上淋巴结转移诊断明确，于2014年7月9日给予NP方案(长春瑞滨40 mg d1,8；顺铂40 mg d2,3,4)化疗6周期，综合各项辅助检查结果，病情评估为SD，后更改化疗方案为单药卡培他滨维持，化疗反应可耐受。

2015年6月综合给予NX方案(注射用长春瑞滨40 mg d1,8；卡培他滨片1 500 mg 2/d，d1～14；体表面积1.65 m2)化疗2个周期，反应不大。2015年9月患者因左胸壁红斑结节行针吸细胞学检查找到癌细胞。行胸+上腹部CT示：左乳癌术后改变，右乳晕区及左前胸壁皮肤增厚，右锁骨上及右腋窝多发肿大淋巴结，两肺炎症，脂肪肝。头颅MRI示：左顶叶环形强化结节，考虑转移瘤；右顶深基底节区腔隙性脑梗死；脑白质变性。骨扫描：全身未见明确骨转移征象。根据辅助检查，患者脑内有新发病灶，且区域淋巴结转移增多，诊断为左乳癌术后右腋下、右锁下、双锁上淋巴结及脑转移，给予8个周期TP化疗方案(紫杉醇注射液270 mg，卡铂注射液0.8 g)及4个周期生物治疗。化疗反应轻微。

2016年4月6日患者行头部伽马刀治疗，共设2个靶区、计3个靶点，给予50%等剂量曲线、周边剂量为1 800 cGy、中心最大剂量为3 600 cGy进行治疗。2016年4月10日患者开始口服阿帕替尼靶向治疗至今。服药后1个月、3个月复查CT提示病情稳定，局部皮肤结痂，有红色结节，触痛，高出皮肤，胸壁部色素沉着，左腋下空虚。患者既往高血压病史10余年，最高达180/100 mmHg，口服施慧达1片/d，血压控制可。服药后患者出现胃痛、乏力、牙疼、干咳、烧心、反酸，经中医辨证口服中药汤剂治疗，症状明显好转。

2 讨 论

最新研究结果表明，乳腺癌的发生、发展和转移是一个多因素、多基因、多步骤参与的复杂过程，涉及原癌基因的激活与抑癌基因的失活，并通过一系列的信号传导途径，导致细胞生长、增殖、分化、代谢、凋亡等调节失控，最终形成乳腺癌。随着乳腺癌分子生物学的进展，对乳腺癌分子水平的认识逐步深入，信号通路与乳腺癌发病机制的关系已成为目前研究热点问题。针对乳腺癌细胞内信号通路中关键分子的靶向性抗肿瘤药物的研发成为攻克乳腺癌的有效手段。血管生成信号传导通路与乳腺癌的生长、侵袭和转移密切相关，因此获得能够阻断乳腺癌细胞血管生成信号传导通路在乳腺癌治疗的过程中发挥重要的作用。抗血管靶向药物贝伐珠单抗是第一个获得批准上市的肿瘤血管生成抑制剂，其为延缓乳腺癌发展，提高患者生存质量，延长生命做出了重要贡献。阿帕替尼是一种新近开发的靶向血管内皮生长因子(VEGF)受体2(VEGFR2)口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂〔5〕，分子式：C25H27N5O4S，分子量：493.58。阿帕替尼在人体生物利用度高，安全性及耐受性良好。药效学研究表明该化合物可通过抑制小分子VEGFR2酪氨酸激酶活性，阻断VEGF与其受体结合后的信号传导，抑制肿瘤血管生成，从而抑制肿瘤生长〔6〕。2014年该药在中国批准上市应用于临床治疗晚期胃腺癌，目前正在进行多种实体瘤(如胃癌、肝癌、肺癌、结直肠癌等)的Ⅱ/Ⅲ期临床试验，以探讨其单独或联合抗肿瘤活性〔7,8〕。在乳腺癌方面，研究表明阿帕替尼可以抑制P-gp和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)，减弱多药耐药(MDR)，使细胞内其他化疗药物浓度升高〔9〕。

本病例表明，晚期乳腺癌复发患者应用阿帕替尼治疗具有良好的有效性，淋巴结、胸壁、脑等转移的患者，转移灶有可能获得稳定或好转。有报道发现，甲磺酸阿帕替尼治疗过程中，可引起高血压或使原有高血压加重，其机制可能为内皮细胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度异常、血管僵硬、内皮素功能紊乱〔10〕。患者通过口服施慧达血压控制良好，高血压症状得到明显改善，未发生心、脑、肾损害及高血压危象等严重并发症。患者生活质量得以显著提高；耐受性较好，无明显不良反应；药物安全性较好。鉴于我们只观察研究了1例患者，临床数据十分有限，更远期的疗效及预后情况仍需进一步随访。

1Fan L,Strasser-Weippl K,Li JJ,etal.Breast cancer in China〔J〕.Lancet Oncol,2014;15(7):e279-89.

2丁聿衡,郭 勇.天然药物生物活性成分诱导乳腺癌细胞凋亡及其机制的研究进展〔J〕.中国肿瘤,2016;25(3):190-6.

3王冬娜.乳腺癌患者化疗后毒副反应的中药治疗〔J〕.时珍国医国药,2007;18(6):1525.

4张 钰,杜鲁巴,孙浩然,等.肿瘤分子靶向治疗的研究进展〔J〕.复旦学报(医学版),2016;43(1):115-21.

5Tian S,Quan H,Xie C,etal.YN968D1 is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and in vivo〔J〕.Cancer Sci,2011;102(7):1374-80.

6姜金方,陈笑艳,钟大放.我国研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂的药物代谢研究〔J〕.药学学报,2016;51(2):248-56.

7涂 艳,彭 枫.阿帕替尼治疗恶性肿瘤的临床研究进展〔J〕.中国肿瘤临床,2016;43(12):545-8.

8赵鹏飞,曹邦伟.阿帕替尼治疗胃癌及其他肿瘤的研究现状〔J〕.临床与病理杂志,2016;36(6):815-23.

9Mi YJ,Liang YJ,Huang HB,etal.Apatinib(YN968D1)reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP-binding cassette transporters〔J〕.Cancer Res,2010;70(20):7981-91.

10廖春梅,刘燕飞.甲磺酸阿帕替尼口服致三阴性乳腺癌患者高血压的预防及护理〔J〕.护理学杂志,2011;26(23):84-5.

〔2017-02-15修回〕

(编辑 李相军)

国家自然科学基金资助项目(No.81603412)；河北省中医药管理局科研计划项目(No.2015104，2017163)

孙春霞(1975-)，女，副主任医师，主要从事恶性肿瘤的临床与基础研究。

李德辉(1982-)，男，医学博士，主治医师，主要从事中西医结合肿瘤临床与基础研究。

R73

A

1005-9202(2017)16-4146-02；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2017.16.106