睡眠障碍与脑卒中发病关系研究进展

李成博 李 敏 于 宁 高雅然 高燕军

(承德医学院附属医院，河北 承德 067000)

睡眠障碍与脑卒中发病关系研究进展

李成博 李 敏 于 宁 高雅然1高燕军

(承德医学院附属医院，河北 承德 067000)

睡眠障碍；脑卒中

正常的睡眠分为非快速眼动(NREM)睡眠期和快速眼动(REM)睡眠期，正常睡眠中两期规律交替出现。睡眠开始时先出现的是NREM睡眠1期，随着睡眠程度的加深，逐渐进入NREM睡眠2、3、4期，在80～100 min时进入REM睡眠期，由REM睡眠期和NREM睡眠期组成一个睡眠周期。环境、药物、睡前状态等外源性因素及自身疾病、精神心理因素等内源性因素导致睡眠障碍〔1〕。本文将就睡眠呼吸紊乱(SDB)、失眠等几种临床相对常见类型的睡眠障碍与脑卒中间的关系及其相关机制展开综述。

1 SDB与脑卒中

中国脑卒中一级预防指南2010版中，已把SDB列为可干预的脑卒中危险因素之一〔2〕。SDB包括习惯性打鼾、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)及中枢性睡眠呼吸暂停低通气综合征(CSAHS)。世界各地的中年人中OSAHS的发病率从4%～28%不等〔3〕。而一项涉及29个研究的Meta分析则显示，高达72%的脑卒中患者患有OSAHS〔4〕。

OSAHS患者在呼吸暂停过程中伴有间歇性低氧、血压波动及脑血流量的改变，可直接导致脑卒中的发生。其可能的机制如下：(1)低氧：间歇性低氧可促进多种炎症相关因子的释放，引起氧化应激，致使血管内皮损伤，进而导致动脉粥样硬化及血栓形成。①间断低氧及睡眠中呼吸暂停可导致动脉粥样硬化〔5〕。在OSAHS相关的低氧过程中，一氧化氮(NO)合成降低，导致内皮损伤；而机体频繁经历缺氧-复氧-再灌注，又可促使活性氧(ROS)产生增多，而ROS可导致低密度脂蛋白胆固醇沉积在血管壁，脂质沉积于内膜下造成动脉硬化〔6〕。间断低氧同时导致多种炎症相关因子水平升高，如炎性细胞因子白细胞介素(IL)-6、IL- 8、肿瘤坏死因子(TNF)-α、可溶性CD40受体，可溶性P-选择素〔7〕、血淀粉酶-A〔8〕、超敏C反应蛋白(hs-CRP)等。这些炎症相关因子介导炎症反应，导致内皮损伤，进而促进动脉粥样硬化形成。②低氧促进血栓形成。在氧化应激和炎症反应等相关机制作用下，血管内皮损伤，扰乱正常的抗凝与促凝平衡。有研究发现，与对照组相比，OSAHS患者纤维蛋白溶解酶原激活物的抑制因子(PAI)-1活性较高，而组织型纤维蛋白溶解酶原激活物(t-PA)活性则较低〔9〕。同时，随着OSAHS严重程度的增加，血小板平均体积(MPV)也成比例地增加，而OSAHS患者中，MPV水平较高的患者心血管疾病患病率也较高〔10〕。血小板体积的增加与血小板活性的增加密切相关。此外，长期慢性低氧还可促进促红细胞生成素分泌，导致红细胞数增加，变形能力减低，血液黏稠度增加，进而促进血栓形成。(2)血压波动:呼吸暂停时血压波动剧烈,收缩压的升高幅度明显大于舒张压的升高幅度〔11〕。在呼吸暂停过程中，反复出现的低氧血症和高碳酸血症及胸腔负压增大,化学感受器受到刺激,导致交感神经活性增强,肾素、血管紧张素、儿茶酚胺和内皮素等血管活性物质分泌增多,导致血压出现剧烈波动，尤其体现在清晨高血压上〔3，12〕。(3)脑血流量的改变:OSAHS可导致脑血流量减少及脑血管自我调节能力的减退。经颅多普勒已经证实呼吸暂停过程中伴有大脑中动脉供血区血流速度的下降〔13〕。另一项研究则通过应用近红外线光谱技术表明在脑卒中患者睡眠呼吸暂停过程中，与其健侧相比，病变侧脑血流量波动减少，而OSAHS与CSAHS相比，对脑血流量的影响更大〔14〕。同时，睡眠中呼吸暂停时，反复抵抗咽部阻力，使胸内压水平接近-65 mmHg，从而使心脏后负荷增加，减少心输出量，进而导致脑血流量减少〔3〕。此外，OSAHS患者清醒时也伴有脑血流量的减少及血管舒缩反应性下降〔13〕。这些机制可能导致脑部小血管及脑白质病变，从而引起脑组织损伤，甚至永久性的脑结构改变。OSAHS与高血压、糖尿病、肥胖等密切相关，进而间接导致脑卒中的发生。OSAHS与高血压的相关性已得到广泛证实，一些研究表明，40%的OSAHS患者患有高血压，而30%～40%的高血压患者则患有OSAHS〔3〕。OSAHS可增加胰岛素抵抗，还与瘦素水平的改变相关。一方面，OSAHS通过增加胰岛素抵抗和皮质醇水平与2型糖尿病相关〔15〕。而未经治疗的OSAHS会抵抗瘦素的代谢作用，促进体重增加及肥胖。另一方面，胰岛素抵抗可能是动脉粥样硬化性脑梗死的危险因素，且胰岛素抵抗与神经功能缺损的严重程度有关〔16〕。同时，研究发现脑梗死患者的血清瘦素水平明显高于对照组，这进一步证明脑卒中患者中的高瘦素水平可能是脑梗死发病的独立危险因素〔17〕。此外,OSAHS还可能与卵圆孔未闭及心律失常有关，从而增加心源性脑栓塞的风险〔18〕。

脑卒中也可能导致睡眠呼吸障碍。与一般人群相比，脑卒中患者有较高的OSAHS发病率，同时，CSAHS也是急性脑卒中患者不良预后的一种表现。CSAHS在脑卒中急性期发病率较高，而在慢性期其发病率有降低的趋势〔19〕。CSAHS的发生可能与位于脑干的呼吸中枢受损及可能引起呼吸肌(上呼吸道肌肉、肋间肌、膈肌)瘫痪的额叶、基底节、内囊等部位的脑组织损伤有关〔20〕。一项关于脑卒中患者睡眠呼吸暂停发病率的Meta分析显示，可能与脑卒中患者SDB发病率有关的因素〔病人是否住院治疗、是否接受康复训练、受试者的排除标准、测试方法、计分方法、脑卒中的类型、性别、年龄及体质指数(BMI)值等〕中，只有男性性别及复发性脑卒中与较高的SDB发病率有关〔4〕。而另一项研究则显示在脑卒中的急性期，有23.1%的脑卒中患者存在位置性睡眠呼吸暂停(由于大部分病人在检测时间内都保持仰卧位，该比例可能低估了实际值)，而仰卧位睡眠可加重脑卒中患者OSAHS的严重程度〔21〕。

2 失眠与脑卒中

睡眠时间与血管疾病间存在“U”形关系，短睡眠(<6 h的睡眠)与糖尿病、肥胖、高血压、冠状动脉疾病相关；长睡眠(>9 h的睡眠)与脑卒中及冠状动脉性疾病相关〔18〕。一项涉及15个前瞻性研究的Meta分析显示，长睡眠或短睡眠都提示与缺血性脑卒中有关〔22〕。失眠可通过增加交感神经兴奋性，激活下丘脑-垂体-肾上腺轴进而增加皮质醇水平等机制导致血管性疾病〔23〕。20%～56%的脑卒中患者有失眠的问题〔20〕。失眠与脑组织本身受损相关，主要与丘脑和脑干受损相关。其与右侧大脑半球受损的相关性尚不十分明确〔24〕。脑干网状结构上行激活系统有经过或不经过丘脑的胆碱能神经元和单胺能神经元的两条通路。单胺能神经元主要包括去甲肾上腺素能神经元群、5-羟色胺能神经元群、多巴胺能A10细胞群、组胺能神经元群和含黑色素聚集激素(MCH)的神经元及含乙酰胆碱(ACh)或γ-氨基丁酸(GABA)的神经元。而含有抑制性神经递质促生长激素神经肽(Gal)和γ-GABA的下丘脑视前区则能够广泛抑制脑干网状结构上行激活通路。脑卒中时，病变累及相应部位,损伤相应通路则出现嗜睡或者失眠〔25〕。近年来研究表明，食欲素与睡眠觉醒密切相关。机体可能通过上调体内食欲素的水平来维持其觉醒状态。对于急性脑梗死患者而言，机体对抗应急事件的能力降低，食欲素原表达增高，最终导致患者维持在高水平的觉醒状态〔26〕。此外，脑卒中时，大量脑细胞发生不可逆的损害，释放大量氨基酸等毒性物质，毒性物质干扰网状系统，影响睡眠觉醒机制，最终也可导致患者维持在高水平的觉醒状态。急性脑卒中后患者出现的焦虑、悲观、敌对等消极负面情绪及住院治疗，脑卒中本身的并发症、监护、药物治疗等也可对睡眠产生影响〔20〕。

3 昼夜节律异常与脑卒中

昼夜节律是指接近24 h的周期性生物和生理过程。睡眠-觉醒周期、体温、血压、神经内分泌激素的释放具有明显的昼夜节律性。成年人昼夜节律异常多由于轮班工作，而长期的轮班工作可增加肥胖、高血压、糖尿病、心血管疾病的风险及各种原因的死亡率，但是否会增加脑卒中的风险仍存在争议〔18〕。一项8 000多名女护士参加的关于护士身体健康的队列研究显示，在控制其他危险因素后，每轮班工作5年，可增加4%的脑卒中风险〔27〕。这可能主要与其睡眠中血压的昼夜节律性异常有关。正常24 h的动态血压变化表现为杓型，即日间有两个高峰，分别在上午9点和下午7点，而血压最低点则出现在夜间睡眠中。前瞻性研究表明，非杓型的血压波动增加了相关靶器官损害的风险，包括：左心室肥大，心肌梗死，充血性心力衰竭，血管性痴呆和脑卒中。非典型的杓型血压波动与脑卒中及死亡率有关〔18〕。一项4 000人的研究数据表明，迟发或是缺少夜间血压下降将增加全原因死亡率〔28〕。位于下丘脑的视交叉上核可对自身的昼夜节律进行自我调节，当脑卒中病变累及该部位时可出现昼夜节律的异常〔26〕。脑卒中患者昼夜节律的异常主要表现为血压的“杓型”节律的异常。在对急性脑卒中患者持续动态血压检测中发现，非杓型及反杓型血压波动的患者各占30%和58%〔29〕。急性脑卒中患者夜间血压不下降可能与脑卒中病变累及血压自主调节区特别是岛叶皮质，导致交感神经系统激活，肾上腺素、去甲肾上腺素分泌增加及住院治疗产生心理压力有关〔29,30〕。

4 睡眠相关运动障碍和脑卒中

与SDB和失眠相比，人们对睡眠相运动障碍与脑卒中风险的相关性关注较少。不宁腿综合征(RLS)和周期性肢体运动(PLMs)引起脑卒中的证据还不充分。有研究表明，在均衡了年龄、性别及其他脑卒中危险因素后，RLS患者与正常人相比，有更高的脑卒中发病率，但差异不显著〔31〕。这可能与反复的交感神经兴奋及相关的血压和心率的骤增有关。同时，急性脑卒中可导致新发的RLS和PLMs或原有的RLS恶化〔32〕。一项前瞻性研究发现在脑卒中后1个月内有12%的患者有RLS症状〔33〕。这可能与基底节、放射冠、脑桥及锥体束等部位损伤有关。综上，睡眠障碍与脑卒中具有高度相关性，睡眠障碍可通过多种直接或间接的机制导致脑卒中，而脑卒中又可导致睡眠障碍的发生，或使原有的睡眠障碍进一步加重，两者互为因果。未来的研究应侧重于从神经生理学、细胞学、分子学水平研究睡眠障碍的发病机制，需要较多大样本的临床实验进一步证实各种类型的睡眠障碍与脑卒中发病的相关性。应对公众特别是医务工作者进行教育，加强其对睡眠障碍的认识与干预，进而降低脑卒中风险，并改善其预后。

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〔2015-12-19修回〕

(编辑 苑云杰/杜 娟)

高燕军(1958-)，男，主任医师，主要从事神经系统疾病研究。

李成博(1990-)，女，硕士，住院医师，主要从事神经系统疾病研究。

R743

A

1005-9202(2017)08-2057-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.08.105

1 河北省人民医院