高原脑水肿发病机制及药物作用分子机制研究进展

张新龙，李文华*，任 军

·新进展·

高原脑水肿发病机制及药物作用分子机制研究进展

张新龙1，李文华1*，任 军2*

随着平原人群初次或多次往返高原逐渐频繁，高原脑水肿(HACE)以病情发展迅速，病死率较高，逐渐受到人们的重视。近年来，从血流动力学、分子机制以及药物作用机制等方面对HACE的研究出现新的成果，本文通过总结与分析既往文献，就此进行综述。但由于HACE小鼠模型较难建立，导致关于HACE的诸多研究难以开展，HACE发病的病理生理机制至今还未完全阐明。

脑水肿；高原病；血流动力学；血脑屏障；药理作用

高原脑水肿(HACE)是急性高原病(AMS)的急危重症病，短时间内病情变化迅速，病死率较高。目前，HACE发病的病理过程以及其导致高原脑血管病的机制尚不完全清楚，早期筛查手段及具体的治疗也仍未解决，现认为其是血-脑脊液屏障(BBB)损坏、细胞因子及炎性因子等共同作用的结果。随着移居、旅游以及科研人员不断涌入高原，HACE越来越引起人们的重视，已成为高原危重病中研究的难点及热点。本文收集了近几年国内外学者对HACE的研究成果，对其发病机制及药物作用机制进行综述。

1 HACE的脑血流动力学改变

1.1 低海拔人群初到高海拔地区的脑血流动力学变化 低海拔人群初次暴露在低压缺氧条件下，脑血流量显著增加，同时出现过度换气症。研究显示，受试者首次进入高原，初步习服(2～7 d)后，并未发现过度换气可提高脑的氧合功能[1]。用8 d时间缓慢上升到5 050 m，并服用乙酰唑胺以快速适应环境,脑血流量升高可达60%[2]，当快速上升到5 260 m,脑血流量升高达70%[3]。WILSON等[4]将志愿者分为3组，分别逐步上升到5 300、6 400、7 950 m，观察受试者到达指定高度时大脑中动脉直径。结果发现，到达6 400 m高度时，受试者大脑中动脉直径扩张24%；当到达7 950 m高度时，大脑中动脉直径进一步扩张约90%，在供氧后迅速恢复到正常。有研究采用不同的方法观察脑血流量、上升的速度及海拔等，结果均显示，在到达高原后2～3 d脑血流量达到峰值，1～3周后恢复到海平面水平，其升高与动脉血氧分压的降低密切相关，使得脑氧供能够被维持以适应高原环境[5]。有研究首次显示，在低海拔人群初到高原(4 400 m)时测其小的深脑静脉容量发现，初到的2 h静脉容量为116 cm3，22 h时为97 cm3，表明突然暴露在低压缺氧环境下脑静脉流出受到限制，其可能在脑水肿的形成中发挥重要作用[6]。VILLIEN等[7]通过研究指出，长时间暴露在低压缺氧环境下，脑血管二氧化碳(CO2)反应能力下降，同时发现当人体返回到海平面后脑血流量持续数小时才能恢复正常，提示影响脑血流量改变的因素除了缺氧外还可能涉及其他的机制。

1.2 世居高原人群脑血流动力学变化 青藏高原和安第斯山脉的世居者经过长期的自然选择，使得其能够适应高原环境。人的脑氧代谢率是恒定的，MILLEDGE等[8]研究显示，安第斯山脉的世居者相较于平原人脑血流量更低；其脑动静脉血氧分压差为7.9 vol%，比平原人高20%；脑血流量和动静脉血氧分压差的逆线性关系使得高原世居者只需要较少脑血流量就可以维持脑氧耗。同时高原世居者的血红细胞比容和动脉血氧分压差升高，使得大脑中动脉血流速度与同龄的平原人相比下降约20%[9]，这对因急性严重的头部创伤行开颅减压术的患者神经功能的恢复极为不利，甚至会导致患者死亡[10]。安第斯山脉世居者脑血流量的下降是否导致了其血液黏稠度增加和动静脉血氧分压差升高，目前尚不明确。JANSEN等[11]通过对青藏高原的世居者研究发现，其颈内动脉和大脑中动脉的血流速率相较于海平面正常值分别升高11.7%和3.4%，同时推测安第斯山脉世居者脑代谢的改变和青藏高原世居者对一氧化氮(NO)利用的增加为两种高原世居群体对高原环境适应差异的具体体现；SMIRL等[12]通过对居住在西藏的夏尔巴人研究发现，其大脑中动脉及后动脉也有着相似的速率。目前，对青藏高原世居者的脑氧代谢和动静脉血氧分压差的研究较少，无法与安第斯山脉和低海拔世居者进行系统的比较。

1.3 脑血流动力学的区域变化及调控 海平面人的脑干部位较皮质部位对缺氧反应更加敏感[13]；在高原，其环境变化会引起身体相应的变化，如动脉血气、血细胞比容、脑脊液pH值及下游皮质组织的代谢等，在适应的过程中呼吸和血流相互作用进而调控小脑动脉血流量；同时人体颈部大动脉如颈内动脉、椎动脉，及脑部大动脉如大脑中动脉等，对缺氧也较为敏感[3,14]。研究显示，低海拔人缓慢达到5 050 m时，未发现颈内动脉和椎动脉之间血流量的差异[2]，而当快速上升到5 260 m时，发现椎动脉的血流量较颈内动脉上升更明显[3]；提示当突然暴露在低压缺氧环境下，人体优先维持脑干的血流供应。FEDDERSEN等[15]发现，登山者在海拔100～3 440 m时，其大脑前动脉和中动脉的血流速度均增加；当进一步到达5 050 m时，出现AMS的登山者大脑中动脉血流速度也随之增加，然而所有登山者大脑后动脉血流速度随着海拔不断升高而下降，可知在低压缺氧条件下脑部虽然有着类似的电生理变化，但脑部血流速度在不同的区域是不同的。

1.4 脑白质及灰质在低压缺氧环境下的变化 低海拔人群在低压缺氧环境下暴露30 min即可引起脑白质体积变化，暴露10 h后更为显著，甚至可能导致细胞毒性脑水肿[16]，当暴露3周后，脑灰质体积缩小，脑的血管反应得到改善[17]。一项对生活在青藏高原(海拔2 300～4 000 m)2年的移居者(20～22岁)研究发现，脑灰质体积在右侧中央后回及右侧额叶上回缩小，而在右额叶中回、右侧海马旁回及右颞叶中、下回增大；多个部位脑白质各向异性分数(fractional anisotropy，FA)发生变化；在适应高原环境过程中，身体可能发生了结构性的变化，其中脑灰质的变化可能与呼吸功能受损及心理缺陷有关[18]。ZHANG等[19]通过研究也指出，高原移民大脑的结构发生了变化，如局部的脑灰质缩小，同时伴随着脑白质的改变；这些生理变化可使移民能更好地适应高原环境。但这些变化同时也会引起人体的不适，一项对大脑白质中水的流动研究显示，受试者在缺氧条件下暴露2 h，左侧大脑白质中水的平均扩散率降低，暴露10 h全脑白质水的平均扩散率降低，显示当低海拔人突然暴露在低氧环境中会引起脑白质内的水进入细胞内，其可能参与了脑水肿的形成；这种大脑水流动的变化也与剧烈的高原头痛有关[20]。

1.5 BBB在低压缺氧环境下的变化 BBB是调节中枢神经系统内环境的细胞屏障,与高原缺氧和高原脑组织损伤的发生有关。缺氧使大脑血流动力学发生变化，BBB受损，导致水、血浆蛋白和电解质等血管外渗从而导致脑组织水肿[21]。一项研究通过快速让小鼠暴露在低压缺氧环境下，并进行力竭性运动，发现硝酸镧颗粒可以通过扩大细胞间紧密连接而从大脑微血管进入周围组织，导致小鼠大脑含水量显著增加，海马结构破坏严重，锥体细胞数量减少，BBB的通透性增加，大脑结构变得松散且伴有明显的水肿，并最终导致HACE的发生[22]。HUANG等[23]通过建立稳定有效的HACE小鼠模型，同样发现急性低压缺氧能够增加BBB的通透性，导致脑水肿。上述研究提示，BBB通透性改变在HACE的形成过程中发挥着重要的作用。有研究对体外模型观察得出，高压氧预处理通过调整紧密连接蛋白occludin和ZO-1可保护BBB的完整性[24]。

2 HACE的病理分子机制

脑部血管内皮细胞之间为紧密连接，其参与BBB的组成；炎性因子、细胞因子及免疫因子能导致BBB损伤，致使其通透性发生变化。

2.1 S100B S100B是大小为21 kD的二聚体钙结合蛋白，主要位于脑星形胶质细胞，血清S100B水平与BBB损伤显著相关。高水平的S100B能激活小胶质，促进炎性因子表达，导致BBB受损，并可通过NO依赖途径促使神经元死亡[25]。研究发现，进入海拔3 600 m时，S100B水平异常增高，且与急性高原病指数(lake louise scoring，LLS)显著相关[26]。然而WINTER等[27]发现，当再次暴露在低压缺氧环境下，血清中S100B水平没有升高，进一步运动刺激也未能使其水平增高，这可能与BBB适应了低压缺氧环境有关，尚需更进一步研究证实。

2.2 基质金属蛋白酶9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9) MMP-9属于基质金属蛋白酶家族一员，急性缺氧环境下，MMP-9可通过降解细胞外基质而导致BBB通透性增加，在脑水肿发展过程中扮演着重要角色[28-29]。BAUER等[30]指出，缺氧条件下MMP-9的表达与紧密连接蛋白的重排可以导致HACE的发生，而MMP-9抑制剂能够使血管通透性及紧密连接蛋白的重排减弱。进一步的研究发现，单唾液酸四己糖神经节苷脂(GM1)能够抑制MMP-9表达上调，进而改善HACE，其可能参与预防HACE的机制[31]。

2.3 水通道蛋白4(aquaporins 4，AQP4) AQP4在脑组织中分布最为广泛，其表达异常参与了星形胶质细胞的水肿过程，并在调节脑的水代谢平衡和脑脊液代谢中发挥重要作用[32]。既往研究表明，AQP4在脑水肿的形成中扮演着重要角色，在高原环境下，由于缺氧导致促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)释放，作用于CRF1型受体(CRFR1)而激活了星形胶质细胞中cAMP/PKA信号通路引起AQP4通道激活[33]，而机体在有全身性炎症的情况时暴露在缺氧环境下还会通过TLR4、促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)及其受体信号引起AQP4表达上调和通透性增加，进而引起脑水肿，抗炎药和CRH1型受体(CRHR1)拮抗剂可能对预防和治疗HACE有效[34]。

2.4 线粒体 线粒体提供人体所需能量的90%以上，高原环境中低压缺氧是影响其能量生成的主要因素。研究显示，低压缺氧条件下，海马与皮质中的线粒体表现出不同的反应，如短期缺氧(1个月)时，海马线粒体的呼吸频数减少，膜电位下降，NO的产量增加，而皮质线粒体则没有明显的变化；长期缺氧(7个月)时，海马和皮质线粒体氧耗量没有明显的变化，但线粒体膜电位分别下降了16%和8%，过氧化氢(H2O2)生成均减少，同时海马神经元NO的生成明显增加；因此，NO代谢和线粒体膜电位的变化参与了高海拔环境中脑的自我保护机制[35]。LI等[36]运用比较蛋白质组学技术发现，急性缺氧条件下，不同的缺氧时间能够诱导多种脑线粒体蛋白差异表达，并对其中的10个蛋白点进行了质谱鉴定，这些蛋白主要参与了神经元线粒体能量代谢的调控，这为预防与治疗急性缺氧性脑神经元损伤的药物研制与临床试验提供了针对性靶点。

2.5 其他 α1-肾上腺素受体(α1-AR)主要分布在血管平滑肌，激动时能引起血管收缩，GOYAL等[37]通过动物实验发现，长期暴露在缺氧条件下的绵羊大脑中动脉α1-AR亚型mRNA和蛋白表达较正常氧条件下明显增多。胎盘生长因子(placental growth factor，PlGF)能够调节滋养层细胞和内皮细胞的功能，促进新生血管生成。FREITAS-ANDRES等[38]在缺氧条件下把带有PlGF基因小鼠与敲除PlGF基因的小鼠进行比较，发现前者脑内新生血管7 d内增加了40%，后者新生血管14 d后才出现，缺氧环境下PlGF基因缺失可以延迟血管生成与成熟。MALAIRAMAN等[39]发现，低压缺氧使大脑中的游离螯合锌失衡，这与神经炎症和神经元凋亡有关。另外还发现，短暂缺氧时白介素6(IL-6)通过调节神经炎症的程度，有助于减轻创伤性脑损伤后运动协调功能的丧失，可作为低压缺氧下创伤性脑损伤治疗干预的目标[40]。

3 HACE药物作用分子机制

3.1 阿江榄仁树树皮提取物 阿江榄仁树树皮提取物在临床上主要用来治疗心血管疾病，其内容物主要包含阿江榄仁酸、没食子酸、儿茶素。KUMAR等[41]首次证明了阿江榄仁树树皮提取物具有预防高原疾病的作用，发现其通过心房钠尿肽介导调控肾素血管紧张素醛固酮系统而改善低压缺氧诱导的大脑血管渗漏以及血清钠离子积累，其还可提高动物大脑抗氧化的能力，亦有助于减轻脑血管泄漏。由于目前还没有合适的预防AMS药物，以及长期服用乙酰唑胺所造成的不良反应，对阿江榄仁树树皮提取物的进一步研究具有较大的临床意义。

3.2 米诺环素(minocycline) 米诺环素属于第二代半合成四环素，研究发现，其能透过BBB，在缺血性脑病、脑创伤及一些神经退行性病变(如亨丁顿舞蹈症、帕金森病等)中，具有较好的神经保护作用[42]。低压缺氧环境下，米诺环素可以通过SIRT-3/PHD-2信号通路减低低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factors-α，HIF-1α)引起的BBB通透性，是治疗HACE潜在的药物[43]。未来有必要对缺氧环境下米诺环素对炎症和线粒体氧化应激方面的影响行进一步研究。

3.3 姜黄素 姜黄素是在姜黄属药用植物中提取的一种黄色多酚物质，在缺氧环境下，其能减轻大鼠大脑的炎症，并保持紧密连接蛋白的完整性，使流入大脑的液体减少[44]；减少海马神经元凋亡，有效改善低压缺氧环境下大鼠的认知功能障碍[45]；亦能抑制脑缺血再灌注损伤大鼠MMP-2的表达，导致层粘连蛋白的表达增加，BBB通透性降低，从而使脑水肿得以改善[46]；近来还发现姜黄素可使大脑中动脉闭塞的大鼠核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2)与血红素氧合酶1(HO-1)的表达上调，有助于减轻局部缺血对大脑的损伤[47]。

3.4 银杏内酯B 银杏内酯B对缺氧缺血状态下的神经元有明显的保护作用，可增强神经元的抗氧化能力，使自由基生成减少，保护神经元的功能与结构，对AMS的预防、促进高原习服方面有良好的作用[48]。银杏内酯B能够减轻HACE、氧化应激反应，降低半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)的表达，降低BBB的通透性；对大脑的保护作用可能与其抗氧化特性和抑制caspase依赖性的神经元损伤有关[49]，银杏内酯B有望成为HACE的预防用药。

3.5 槲皮素(quercetin) 槲皮素属于天然黄酮类化合物,较地塞米松的抗氧化性和抗炎作用更强；在缺氧环境下，可通过诱导星形胶质细胞高表达HO-1而发挥保护星形胶质细胞损伤的作用[50]。通过下调caspase-3和泛素化蛋白表达而改善缺氧导致的脑功能障碍[51]，在没有任何类固醇不良反应的情况下能够有效减弱炎性反应和脑水肿的形成[52]，其可以作为治疗HACE的强效药物，同时也可作为一种神经保护剂。

3.6 沙棘 沙棘，又名醋柳、沙枣、醋柳果等，具有预防大脑缺氧和保护神经元的作用。研究发现，沙棘籽油预治疗可使机体缺氧耐受性明显增加，改善缺氧引起的大脑血管渗漏，预防HACE的发生[53]。

3.7 其他 5-羟甲基-2-糠醛(5-hydroxymethyl-2-furfural，5-HMF)可通过抑制细胞外信号调节激酶的磷酸化与维护BBB完整性[54]，埃他卡林通过多种与SUR2型ATP敏感钾通道有关的机制[55]，皆能有效地改善急性缺氧引起的大脑损伤，有望作为治疗HACE的药物。此外，KAUSER等[56]研究发现，胍法辛能够有效改善低压缺氧环境引起的认知功能障碍和神经退行性病变。

4 展望

由于HACE小鼠模型较难建立成功，导致关于HACE的诸多研究难以开展，HACE发病的病理生理机制至今还未完全阐明。长期居住于高原的藏族人群对高原环境达到了基因层面的适应，但是我国对藏族人群的脑血流动力学研究较少，无法与平原世居者进行系统性的比较，期望将来能完善相关研究，尽早服务于临床。临床HACE患者常在出现明显的神经症状之后才确诊，此时，常因患者无法配合治疗及多脏器功能损害等导致治疗更加困难，因此，对HACE的早期诊断十分重要[57]。通过对HACE患者早期临床表现、实验室及影像学的联合检测，可提高HACE早期诊断效率。随着生物学技术的不断发展，有望通过对HACE小鼠模型的成功建立，HACE发病机制得以阐明，早期诊断效率更高，使得HACE患者病死率降低。

本文文献检索策略：

以关键词“Brain edema、Altitude sickness、Hemodynamics、Blood-brain barrier、Pharmacologic actions”检索PubMed数据库，以“高原脑水肿、血流动力学、血脑屏障、药物作用”检索万方数据知识服务平台，时间限定为建库至2016年4月。按相关性进行排序，最终获得200余篇英文文献，30余篇中文文献，最后筛选出57篇文献。

作者贡献：张新龙进行课题资料收集整理、文章初步撰写；李文华进行课题设计与实施、收集资料、评估、成文并对文章负责；任军进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：吴立波)

Research Progress of Pathogenesis and Drug Action Mechanism of High Altitude Cerebral Edema

ZHANGXin-long1，LIWen-hua1*,RENJun2*

1.LifeScienceLaboratory,MedicineSchoolofXizangMinzuUniversity,Xianyang712082,China

2.DepartmentofNeurosurgery,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou730030,China

*Correspondingauthor：LIWen-hua,Professor;E-mail：xzmylwh@163.comRENJun,Chiefphysician;E-mail：rjok@163.com

As the roundtripping between plain and the highland among the population for the first time or many times are more and more frequently,high altitude cerebral edema(HACE),with rapid disease development and high mortality,is gradually receiving the attention from people.In recent years,researches from the aspects of hemodynamics,molecular mechanism and drug action mechanism have made new achievements on HACE.The paper summarized and analyzed the previous literatures and made a review on them.However,due to the difficulties in establishing of HACE mouse model,it is hard to carry out certain researches related to HACE,and the pathogenesis of HACE has not been fully clarified until now.

Brain edema;Altitude sickness;Hemodynamics;Blood-brain barrier;Pharmacologic actions

国家自然科学基金资助项目(81360299)

R 742

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.025

2016-07-15；

2016-11-11)

1.712082陕西省咸阳市，西藏民族大学医学部生命科学基础实验室

2.730030甘肃省兰州市，兰州大学第二医院神经外科

*通信作者：李文华，教授；E-mail：xzmylwh@163.com 任军，主任医师；E-mail：rjok@163.com

张新龙，李文华，任军.高原脑水肿发病机制及药物作用分子机制研究进展[J].中国全科医学，2017，20(5)：622-627.[www.chinagp.net]

ZHANG X L，LI W H,REN J.Research progress of pathogenesis and drug action mechanism of high altitude cerebral edema[J].Chinese General Practice，2017，20(5)：622-627.