老年心脏瓣膜钙化机制研究进展

陈洪叶 于俊民 张小波

(哈尔滨医科大学附属第四医院老年病科，黑龙江 哈尔滨 150001)

老年心脏瓣膜钙化机制研究进展

陈洪叶 于俊民 张小波

(哈尔滨医科大学附属第四医院老年病科，黑龙江 哈尔滨 150001)

心脏瓣膜钙化；脂代谢紊乱

心脏瓣膜钙化(CVC)主要病理改变为黏液样变性及脂质聚集、钙盐沉积，以异位钙化和瓣膜纤维增厚为特点。CVC的发生随年龄增长而增加，有文献报道主动脉瓣钙化(AVC)在西方国家整体人群中发病率达2.5%，75岁以上人群达13%，85岁以上人群高达48%〔1，2〕，已发现瓣膜钙化是终末期肾病患者动脉粥样硬化和动脉钙化的标志〔3〕。有证据表明老年人晕厥、猝死的重要病因与CVC相关〔4〕，已证实瓣膜钙化对早期诊断冠心病有预测价值，因此探讨老年冠心病患者CVC相关机制尤为重要。

1 概 述

瓣膜钙化以CVC发生最为常见，其次为二尖瓣环钙化(MAC)。伴随着增龄，心脏瓣膜发生的生理性退变、冠心病危险因素增多，均可引起瓣膜及血管内膜损伤、脂质沉积，最终心脏瓣膜增厚、钙化及冠状动脉斑块形成。老年钙化性心脏瓣膜病是不可逆退行性变，除与年龄相关，涉及机械压力、内皮损伤、炎症反应、脂质沉积、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活、骨化反应、钙质沉积等〔5〕。有文献报道主动脉瓣狭窄者出现症状后平均寿命为4年，出现晕厥为3年，发生心力衰竭平均仅2年〔6〕，主动脉瓣硬化可使心肌梗死的风险增加约50%〔7〕，瓣膜钙化已成为心血管病病死率增加的独立危险因素。

2 机 制

目前CVC发生机制并不清楚，有多因素参与、多种致病机制共同作用，包括细胞信号异常表达、肾素-血管紧张素系统激活、病理性血管生成等，同时涉及血脂沉积、糖蛋白丢失、钙磷调节因子失衡。

2.1脂代谢紊乱 血脂(又称脂质)由中性脂肪(甘油三酯和胆固醇)、类脂(磷脂、糖脂、固醇、类固醇)构成，其与载脂蛋白(Apo)结合稳定存在于血液循环中，Apo主要分为Apo AI、ApoB等。脂质进入瓣膜间质被氧化，具有高度的细胞毒性，作用于内皮细胞及瓣膜成纤维细胞，同时激活炎性细胞并启动钙化过程〔8〕。不同的血脂成分对血管及瓣膜钙化影响不同，血脂紊乱不但是引起血管粥样硬化病变的一个重要因素，同时与心脏瓣膜及血管钙化的发生发展密切相关。Chui等〔9〕发现AVC并主动脉瓣狭窄的患者体内胆固醇浓度明显高于心脏瓣膜无钙化的患者，有研究表明低密度脂蛋白lt;130 mg/dl时，AVC程度显著下降，推测降脂治疗可能减少AVC、主动脉硬化的发生〔10〕。而另一项荟萃分析〔11〕结果指出，低密度脂蛋白胆固醇每降低1.0 mmol/L，主要血管、冠脉事件风险分别降低21%～23%。脂蛋白A是附加ApoA的低密度脂蛋白颗粒，同样ApoAI也作为高密度脂蛋白胆固醇主要成分，可驱动胆固醇的逆向转运，ApoB是低密度脂蛋白的主要Apo，Tavori等〔12〕研究结果显示，ApoAI通过减少胆固醇沉积可预防动脉粥样硬化的发生。因此CVC与动脉粥样硬化有相似的病理改变，脂质代谢紊乱参与了心脏瓣膜及血管钙化过程。

2.2蛋白代谢异常对CVC的影响 瓣膜异位钙化以胶原蛋白和特殊的骨基质蛋白为基础，蛋白水平的变化与瓣膜钙化密切相关。老年瓣膜长期经受血流冲击，瓣叶中糖蛋白与蛋白聚糖的丢失与营养不良也是钙化形成的机制之一〔13〕。目前已知与CVC关系密切的糖蛋白主要有骨桥蛋白(OPN)、骨保护素(OPG)、胎球蛋白A及人骨唾液蛋白(hBSP)等。

OPN是一种调节生物钙化蛋白质，能够结合大量钙离子，对于羟基磷灰石有较强的吸附能力。国外有学者认为OPN在钙化斑块处的高表达是防止钙化进一步发展的一种保护性反应〔14〕，同时有文献证实〔15〕OPN作为AVC矿化阶段的一个生物标志物，是防止异位钙化的一个关键因素。OPG广泛存在于心脏组织中，有文献报道血浆OPG水平随冠状动脉病变支数增加明显升高〔16〕，而Weiss等〔17〕证实OPG信号轴可抑制高胆固醇血症小鼠的AVC进程，保护瓣膜功能。胎球蛋白A为系统钙化抑制物，动脉粥样硬化的病理生理基础为血管钙化，Lee等〔18〕发现胎球蛋白A低水平是瓣膜钙化的唯一的危险因素。有学者认为胎球蛋白A可抑制全身异位钙化，具有转化生长因子-βⅡ型受体同源结构，高表达和分泌可潜在下调转化生长因子-β信号〔19〕，而转化生长因子-β可促进瓣膜纤维化钙化的发生〔20〕。hBSP为在人骨中分离出的骨唾液蛋白(BSP)，白传明等〔21〕发现在风湿性CVC中hBSP高稳态表达。hBSP与羟基磷灰石(HA)结合成初始核心参与启动矿化过程，有文献报道BSP可抑制HA晶体生长，BSP可能在组织钙化中表现为双重调节作用〔22〕。

2.3钙磷代谢紊乱在CVC发生发展中的作用 血清钙、磷水平不仅与心血管疾病相关，亦与瓣膜钙化机制关系密切。日照时间短、维生素D摄入不足、肾功能减低、性激素水平下降等均可引起甲状旁腺激素继发增高、敏感性增强，促使骨释放钙、磷增加，异位沉积在心脏瓣膜处致钙化发生。有学者认为严重钙磷代谢紊乱导致的高甲状旁腺激素(PTH)血症成为现阶段瓣膜钙化的独立影响因素〔23〕，而张丽等〔24〕通过实验说明PTH直接参与了瓣膜钙化的形成。磷代谢异常可引起心脏血管的钙化，有实验〔25〕观察到血磷水平每增加 1 mg/dl，近似于透析时间增加2.5年引起的冠脉钙化危险。

3 药物与CVC

目前认为，CVC类似于骨组织的钙化过程，属于异位钙化，为主动调节的病理过程〔26〕，而以往则认为CVC是一种不可调控的退行性改变。肾素-血管紧张素系统在心瓣膜组织钙化及纤维化方面起重要作用〔27〕。O′Brien等〔28〕研究发现在钙化的主动脉瓣瓣膜病变处巨噬细胞表达血管紧张素转化酶(ACE)，主动脉瓣钙积聚增长显著高于ACE抑制剂(ACEI)服药者，表明ACEI可抑制瓣膜钙化的进展。他汀类药物通过降低血脂水平及炎症标志物的表达，减慢主动脉瓣狭窄的进程〔29〕；华法林为双香豆素类维生素K拮抗剂，Mccabe等〔30〕对慢性肾病小鼠研究发现，应用华法林后血管钙化增加，给予维生素K1后能改善钙化进程。对高胆固醇血症大鼠的研究表明，吡格列酮可以通过减轻血脂在主动脉瓣上的沉积，防止AVC的发生〔31〕。骨化三醇为调节钙磷代谢及骨重建药物，有文献报道〔32〕小剂量骨化三醇可通过抑制微炎症反应，阻止血管钙化的发生发展。中药在发挥抗动脉粥样硬化作用的同时，参与血管钙化的调节过程。钙化的血管、瓣膜上均发现羟基磷灰石矿物晶核，由OPN等骨相关蛋白形成〔33〕。于洪伟等〔34〕研究表明血脂康胶囊可降低慢性心力衰竭患者血清OPN水平。黄芪多糖为黄芪的有效成分，高剂量可使OPN水平显著降低〔35〕，实验结果显示〔36〕补肾中药合剂含药血清能明显上调成骨细胞OPN表达。

综上，冠心病是老年钙化性瓣膜病的触发因素之一〔37〕，CVC和动脉粥样硬化病变的病理变化相似，两种疾病相互影响。有学者认为CVC者无论是否合并动脉粥样硬化，其死亡率亦较无瓣膜钙化者明显升高〔38〕，瓣膜钙化致瓣膜功能障碍，早期症状可不明显，晚期常引起心脏形态、结构、功能等一系列变化〔39〕。CVC为多因素参与的病理过程，有文献报道跨膜受体蛋白(Notch)1受体突变可加速瓣膜钙化〔40〕，OPG/细胞核因子κB受体活化因子(RANK)配体(RANKL)/RANK系统，细胞外调节蛋白激酶(ERK)途径，骨形态发生蛋白(BMP)、Notch、Wnt信号通路均参与了CVC的发生发展。

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〔2016-05-07修回〕

(编辑 苑云杰/王一涵)

R542.5

A

1005-9202(2017)22-5737-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.22.111

黑龙江省卫生厅科研项目(No.2012-704)

于俊民(1963-)，女，主任医师，硕士生导师，主要从事老年心血管疾病诊治研究。

陈洪叶(1987-)，女，在读硕士，主要从事老年医学研究。