中药治疗骨质疏松不良反应的现状初探

马海珍 葛继荣，2*

1. 福建中医药大学，福建 福州 350122 2. 福建省中医药研究院，福建 福州 350003

骨质疏松属于中医“骨萎”、“骨枯”、“骨痹”的范畴，“肾主骨，生髓”，其发病机制与肾密切相关，其次与脾胃、肝、血瘀脉阻等相关[1-2]，临床上治疗通常采用补益肝肾、壮骨、益气健脾活血等治疗原则。应用中药治疗具有显著的临床疗效，研究表明中药治疗能够改变骨的生物力学，增加骨密度，促进骨质疏松骨折愈合，有效减轻患者的症状[3-5]；随着科技的发展，中药治疗不但注重药物本身特性与中医理论相结合，而且开始注重药物在人体中发挥作用机理以及药物在患者体内的代谢过程，研究表明中药能够影响成骨细胞的相关基因和蛋白的表达，增加骨密度，有效预防和治疗骨质疏松[6-7]。现代医学认为骨质疏松患者骨密度降低、脆性增加，易引起周身疼痛、骨折、驼背等特点[8],临床上常用抗骨吸收、促骨形成、促进骨矿化等三类药物[9]，西医的靶向疗法，在疗效上具有显著的临床优势，但却过度关注局部治疗而忽略了人体整体观，易引起其他系统的严重并发症[10]。与西医治疗相比，中医治疗具有整体辩证，标本兼治，毒副作用少等优点；药食同源性是中医治疗的另一大优势[11]。但是近年来，由中药引起药物不良反应以及药源性疾病呈逐年上升的趋势，尤其相关中药临床试验引发急性肝功能损害报道[12]，引发医药工作者对中药毒副作用的广泛重视。本文归纳近几年常见中药治疗骨质疏松所产生的不良反应，并从中医和现代药理角度对其产生的原因进行分析，提出一些预防措施,希望能为今后临床用药及新药的开发提供参考。

药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关或意外的有害反应[13]。目前关于中药治疗骨质疏松症的不良反应文献报告可以分为两大类：①传统中药复方的不良反应；②现代中药提取物的不良反应。

1 传统中药复方的不良反应

传统中药复方既包括汤药也包含中成药。复方制剂通常从口给药，常见的不良反应主要表现为胃肠道不适，如口干、口苦、便秘、恶心、腹泻等，此外还有少见的肝肾损害。

1.1 汤药的不良反应

甄文君等[14]用骨痹汤联合西药治疗骨质疏松症，2例患者服药后出现胃肠道不适：1 例胃部不适，1 例反酸，发生率4.0%。方药配伍特点：熟地黄、杜仲、淫羊藿、骨碎补等补肾壮骨，刺五加、香附、丹参、地龙、土鳖虫行气活血化瘀，白术、山药、白芍健脾益气敛阴,全方补肾活血化瘀、益气健脾；整体药性偏于温补，主入肝肾经，长时间服用可能会影响脾胃功能，导致脾胃功能失常；现代药理研究表明：熟地黄中含有多种糖类物质，有患者在服用后出现腹泻、腹痛等胃肠道疾病报道[15]；白术含有的一些成分能够作用于胃肠道，调节胃肠道菌群，能够增强小肠平滑肌收缩幅度、频率，加快胃肠蠕动[16-17]；山药能抑制胃的排空和肠的推进运动[18]；丹参能够抑制胃肠蠕动。这些药可能与出现的胃肠道不适具有相关性[19]。黄中强等[20]选用补肾强筋汤为期2个月的治疗，服药后有1例患者出现轻度瘙痒,伴BUN升高(由7.1mmol/L上升至7.8mmol/L)；方中淫羊藿、补骨脂等药物配伍性偏重温补，容易导致体内阴阳失衡、营卫失调，阴液耗损而致皮肤出现干燥、轻度瘙痒症状；本方主入肝肾经，久服可能会影响肝肾功能。温肾壮骨汤治疗原发性骨质疏松，连续用药6个月，服药期间1例出现上腹部隐痛,1例口干、便秘[21]；药物配伍特点：淫羊藿、补骨脂等温补肾阳为主，配伍属性偏于温补，易耗伤阴液，耗损胃阴可导致上腹部隐痛、口干等症状；阴液不足，六腑传化水谷失衡，则导致大便秘结；现代药理研究发现，白芍能够减慢肠蠕动、松弛肠平滑肌[22]，因此用药期间出现的不良反应可能与白芍有关。廖康汉等[23]自拟补肾填精活血方进行为期24周治疗，用药期间有1例轻度腹泻，通过饮食调整后自行改善；现代药理研究：方中茯苓[24]、丹参，白术等药物能够直接作用于胃肠道，引起胃肠反应。孙红霞等[25]用复方加味六味地黄汤治疗围绝经期骨质疏松症，连续用药6个月，有1例发生腹泻；根据女性体质特点：阴有余，而阳不足，用加味六味地黄丸治疗，重加滋阴之品容易伤到胃阳，引起腹泻等症状；现代研究：熟地、泽泻[26]、茯苓等药物成分能直接作用于胃肠道，可能会引起胃肠道反应。

实验研究表明杜仲、怀牛膝、淫羊藿、补骨脂等[27]药物对治疗骨质疏松具有一定的疗效，但是由于骨质疏松疾病的复杂性，以及中药相须相使等应用配伍特点，因此在临床上很少单独使用某一味药煎成汤剂应用，一般都是通过现代技术提取其有效成分，制成单体注射应用，对此种类型的不良反应分析放在中药提取物里面。

1.2 中成药的不良反应

中成药的广泛应用之处在于它的定量、定性的科学分析以及方便携带和服用。

李静伟等[28]把五禽戏锻炼和强骨饮颗粒结合治疗骨质疏松，为期6个月，有4 例患者服用强骨颗粒一段时间后出现胃肠道不适，发生率3.33%；方中川断、鹿角霜、骨碎补、杜仲等重用以补肾强骨、活筋骨；鸡血藤、黄芪、肉桂、川芎等益气活血通经，营养骨骼；秦艽、防风、蜂房、忍冬藤等止痹痛、利筋骨；整体药性偏温，无固护脾胃，长时间服用可能会伤及胃阴引起胃肠不良反应；现代药理研究：蜂房能够促进胃蠕动[29]，秦艽的某些成分能够促进胃肠排空[30],防风能够抑制结肠平滑肌收缩、抑制小肠推进及胃排空[31-32],腹痛、腹泻等胃肠不适可能与此相关。通过查阅应用仙灵骨葆在临床上出现不良反应文献报道，其不良反应主要表现为胃肠道不适,如口干、便秘、恶心、腹痛等[33-34]，个别报道服药后出现轻度腹泻等[35]。方中淫羊藿、续断、补骨脂、地黄补益肝肾强健筋骨，丹参活血化瘀，知母滋阴降火。根据药物的归经属性，知母主胃肾经，其他药物主肝肾；知母性甘寒易伤脾胃之阳；现代药理研究：丹参能够抑制胃蠕动，地黄长时间运用会影响胃肠功能[36]；出现轻度腹泻的个别不良案例可能与患者饮食、体质等相关。骨疏康是临床上治疗骨质疏松的常用药物，具有补肾壮骨、益气养血功效，王和鸣[37]、费炳红[38]等以骨疏康做临床试验研究发现：服药后部分患者出现胃肠道不适，主要表现为恶心、腹胀、便秘、上腹部不适等不良反应；方中淫羊藿、补骨脂、熟地黄、黄瓜子补肾壮骨，黄芪、丹参、木耳益气活血，全方以补肾益气为主，偏重温补，木耳、黄瓜子归属于胃、肠，且都具有润滑大肠的作用，久服可能会导致患者的胃肠功能失调而出现不适反应；现代的药理研究：丹参、熟地等药物中某些成分能够作用于胃肠，引起胃肠反应。单小雯等[39]对骨康胶囊致不良反应(ARD)93例分析：胃肠系统损害占35.85%；肝胆系统损害占18.87%;皮肤及其附件损害占15.09%。方中补骨脂、续断和三七补肝肾、温肾阳；醡浆草、芭蕉根具有清热解毒散瘀的功效[40]；现代药理研究发现：补骨脂水提物具有肝毒性[41]，三七中提取的三七皂苷能够直接作用与皮肤[42]，这可能是导致肝脏的损害、药疹和皮肤过敏主要原因。王晓东[43]和洪曼杰[44]等用护骨胶囊治疗骨质疏松症，治疗时间分别为6个月和3个月；两组患者服药后都出现轻度便秘的不良反应：前者有3例轻度便秘，发生率4.92%；后者主要表现为恶心、腹泻、口干、咽痛、便秘、瘙痒等，发生率0.9%。本方以补肾壮骨为主，兼以养血活血，整体药性偏于温补，长时间服用可能会导致机体的阴阳失调，引起患者胃肠不适；何首乌是一种临床上确定对肝肾有很大损害的药物[45]，对皮肤、胃肠道有严重不良反应的文献报道[46]；熟地、山药等一些成分能够影响胃肠功能；不同患者服药后表现便秘、腹泻相反的症状可能与患者饮食结构和体质相关。

2 现代中药提取物的不良反应

中药提取物是现代医学和祖国传统医学相结合的产物，其提取对象主要是传统方药中治疗骨质疏松的重要药物，杜仲、淫羊藿、补骨脂等，提取其有效成分，制成具有高疗效、成分比较简单的单体，制成注射药品或者口服药物。现代研究发现提取某些中药的有效成分能够有效防治骨质疏松[57、48]。但临床上的不良反应案例却不容忽视。

淫羊藿总黄酮胶囊治疗原发性骨质疏松有发生24例不良事件的文献报道，发生率为 6.67%，主要表现为皮疹、头晕、便秘、腹泻、心悸、耳鸣、腹痛、口疮性口炎、溃疡性口炎、胃功能紊乱、咽炎、盗汗、尿异常等[49]。淫羊藿总黄酮是从淫羊藿提取治疗骨质疏松的有效成分，实验研究表明总黄酮具有中枢抑制、减慢心率及增加冠脉流量等作用，在长时间服用之后可能会产生一系列的内分泌功能紊乱和神经功能障碍[50]。王和鸣等[51]做有关骨碎补总黄酮治疗骨质疏松症骨痛的疗效观察实验，有9例服药后出现轻度便秘,2例出现轻度口干,1例出现轻度胃脘不适。张晓燕等[52]根据临床用药研究：523个患者注射同一批号骨瓜提取物，出现5例不良反应，临床表现多以过敏反应, 4例为皮疹、皮肤骚痒，1例为胸闷、口麻、头晕。有个别患者在快速静脉注射骨瓜提取物时出现面部潮红、恶心的相关文献记录[53]。骨瓜提取物系列产品是含多种骨代谢物的活性肽类，属于一种异型蛋白，在人体内与多种生物活性介质共同参与下，可引起血管扩张，通透性增加，平滑肌痉挛，腺体分泌增加，进而导致出现皮疹、发热、胸闷及呼吸困难、过敏性休克等不良反应[54]。

3 不良反应的原因及应对措施

不良反应是药物对机体的二次伤害，因此如何应用药物既能达到治疗目的又能降低对机体的损害，一直是医疗工作者所面临的难题。

3.1 原因

3.1.1服药时间：从列举的文献报道，中药治疗一般需要长时间的服用，而久服中药复方制剂，可能会导致某些毒害物质在体内积蓄，尤其对于需要长时间服用矿物质类药物制剂患者，会导致原本在体内含量较少的微量金属元素在体内大量蓄积，而产生严重的毒副作用。

3.1.2方药整体药性：中药具有寒凉温热的特性，因此复方制剂的整体药性具有寒凉温热中某一特定的属性；中医认为人由阴阳二气构成，寒凉属阴，温热属阳，由于整体药物总是偏于阴阳某一属性的特点，长时间服用药物制剂可能会引起体内阴阳失衡，而产生不适反应。

3.1.3医师对病的辩证和对药的配伍及量的准确与否：中医不仅重视病，而且重视病的各个阶段即病的症候，因此有同病异治和异病同治；中药不仅有寒凉温热，还有性味归经、有毒无毒、升降浮沉等特性，以及中药的不同用量具有截然相反功效的特点，因此医师对病辩证或药的配伍或某一味药量，任何一种情况出现偏差就能够影响到疾病的治疗效果，而且还可能会引起不良反应的发生。

3.1.4其他：还有如季节、地域、相配伍的药物之间产生的化学反应等因素，以及个体差异、机体对药物的敏感性等因素也会导致不良反应的发生。由中药提取的单体，其成分并不像西药成分单一，直接皮下注射或者静脉滴注等导致其复杂的成分进入血液循环，和身体里的活性成分发生各种不可预测的生化反应，其不良发应发生率以及严重程度更甚于复方制剂。

3.2 应对措施

应对中药治疗过程中出现的不良反应，作者认为可针对以上原因采取如下措施：

(1)对于需要长时间服用的中药制剂：复方制剂中久服对身体有害的非主要药物可以用功能相似的其他药物替换，避免由于长时间服用相同的药物而使有害物质在体内积蓄。

(2)对于一些患者服药后由于药物整体药性寒凉温热出现胃脘热、便秘、口干或胃寒等不适反应，可以在不影响药效的前提下，通过改变服药的方法，选用不同方法炮制的佐使药或者换用佐使药，通过这些方法既不影响治疗效果又能兼顾药物的整体药性。

(3)中药复方制剂往往不止一味中药，成分复杂，药物配伍、药的计量以及对病的辩证都要依靠医师的理论知识和实践经验相结合。中医一种实践性很强的医学，因此医师在学习巩固理论知识的同时也要加强实践经验的积累。

因人、因时、因地的三因辩证不仅是辩证施治的重要方法也是应对不良反应的重要途径。为应对发生的不良反应，中国老年学学会骨质疏松委员会中医药与骨病学科组提出以下应对不良反应的措施：首先，应关注和检测患者生命体征(心率、体温、血压、呼吸)，尿、便、血常规，心电图、血钙、血磷及肝、肾功能等安全性指标。其次，应根据中药制剂药物配伍、临床实践经验以及适应症特点、患者全身状况等选择必要的、有针对性的、敏感性高的安全性检测指标，定期进行监测。出现安全性问题后，予以相应的处理措施，如对症处理、停药、随访等[55]。

4 小结和展望

临床疗效的缓慢性和骨质疏松病程的长期性决定了需要长时间服用中药治疗，这会使药物有害物质在体内的蓄积而发生不良反应。中医认为骨质疏松症是由于肾虚累及肝脾导致气血不足而血瘀，复方制剂中往往含有补益肝肾的药物，从中医角度的药物性味归经以及药物在体内代谢的现代研究都表明肝肾是药物作用的重要场所，久服会加重肝肾的负担，引起肝肾损害，复方制剂从口而入，久服会刺激胃黏膜，引起胃肠道不适反应；兼具有中药疗效和西药起效快特点的中药注射剂，由于其成分复杂性和体内代谢的不确定性，会导致更多的不可预测的毒副作用。不良反应的发生在一定程度上限制了中药在临床上的应用。临床上最常见的是胃肠道不适反应，如口干、便秘、胃胀、上腹部不舒、恶心、腹泻、尿异常等，其次是肝肾损害。临床上出现不良反应因素是复杂的，一方面以科学的态度、实事求是的精神记录及研究其不良反应；另一方面对其进行必要的监测、随访等，从而找出应对的措施，避免因药物的不良反应而造成机体的二次损害，为临床用药和新药的研发提供参考。