抗PD-1及PD-L1在肿瘤治疗中的进展

马宝镇 高全立

(郑州大学附属肿瘤医院，河南省肿瘤医院，郑州450008)

抗PD-1及PD-L1在肿瘤治疗中的进展

马宝镇 高全立

(郑州大学附属肿瘤医院，河南省肿瘤医院，郑州450008)

程序性死亡受体-1(PD-1)与其配体(PD-L1、PD-L2)对T淋巴细胞的抑制、“耗竭”以及诱导免疫耐受发挥着至关重要的作用。在肿瘤患者体内，PD-1/PD-L1的高表达能够增强肿瘤的转移能力、导致患者死亡率上升，抑制PD-1/PD-L1信号通路成为新近研究的热点。美国食品及药品管理局(FDA)相继批准PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)、Opdivo(nivolumab)；PD-L1 抑制剂 Tecentriq(Atezolizumab)用于恶性肿瘤的治疗。目前，在FDA批准的临床试验中，抗PD-1、PD-L1单克隆抗体在转移性肾癌、膀胱癌、头颈癌、非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌等肿瘤中亦取得显著疗效。本文现将抗PD-1及PD-L1在肿瘤治疗中的进展作一综述。

1 PD-1与其配体

程序性死亡受体-1(Programmed cell death protein-1，PD-1/CD279)属于CD28家族成员，是一种单体糖蛋白[1]，由288个氨基酸残基构成，分子量约为50～55 kD，因其与细胞凋亡有关被命名为程序性死亡受体1。PD-1分为胞外区、跨膜区和胞质区三个部分。胞外区含有一个IgV样结构域，有4个重要的N连接糖基化位点，该结构与其配体结合而诱导负性免疫应答；胞质区含有2个酪氨酸残基，靠近N端的1个位于免疫受体酪氨酸抑制基序(Immunoreeeptor tyrosine-based inhibitory motif，ITIM)中，靠近C端的1个位于免疫受体酪氨酸转化基序(Immunoreeeptor tyrosine-based switch motif，ITSM)中。其中，ITSM的激活与效应性T细胞免疫应答活性关系密切。PD-1表达于CD4-、CD8-的胸腺细胞和在外周的激活CD4+和CD8+T细胞，B细胞，单核细胞，自然杀伤T细胞和一些树突状细胞[2]。

PD-1有2个配体，PD-L1(B7-H1,CD274)[3]和PD-L2(B7-DC,CD273)[4，5]，二者均属于B7家族的跨膜分子，其中PD-L1的调控作用最为突出。PD-L1是由290个氨基酸亚基组成的跨膜蛋白，包含胞外段的两个免疫球蛋白恒定区IgC和IgV样结构域，1个跨膜疏水区和1个由30个氨基酸组成的胞内区。PD-L1主要表达于成熟的CD4+、CD8+T细胞、B细胞、树突状细胞等造血细胞。PD-L2是由274个氨基酸残基组成的跨膜蛋白，与PD-L1有很高的相似性，但它只在巨噬细胞、树突状细胞和一些B细胞亚类的膜表面表达；此外，PD-L2在IL-4和IL-13的作用下表达上调，PD-L1却在IL-2和IFN-γ作用下表达上调[6]。而且，两种配体与PD-1结合的亲和力也有差异(PD-L2是PD-L1的3倍)[7，8]，这表明二者之间也存在着竞争关系。

2 PD-1/PD-L1与肿瘤细胞的免疫逃逸

在正常情况下，PD-1与其配体结合后，PD-1胞质区ITSM结构域中的酪氨酸发生磷酸化。在B细胞中，磷酸化的ITSM会募集SHP-2磷酸酶(Src homology 2-containing tyrosine phosphatase，SHP-2)，抑制B细胞活化信号通路中关键信号分子的磷酸化；在T细胞中，磷酸化的ITSM不仅可以募集SHP-2，还可以募集SHP-1。募集这些磷酸酶一方面可阻断磷脂酰肌醇3激酶(Phosphoinositide 3-kinase,PI3K)及其下游蛋白激酶B(PKB或Akt)的激活，抑制糖代谢和细胞因子(IL-2)的产生及分泌；另一方面还可抑制ξ链连接蛋白(ZAP-70)与CD3的信号连接，阻断T细胞活化信号通路[9]。从而抑制T、B细胞的增殖、IL-2和IFN-γ等细胞因子的产生以及免疫球蛋白(Ig)的分泌。进而达到抑制自身免疫应答，防止自身免疫性疾病的发生[10]。但是，许多肿瘤细胞系及肿瘤细胞高表达PD-L1分子[11]，其与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，恰恰通过该机制削弱了机体的抗肿瘤免疫应答[12]，而促进肿瘤发生免疫逃逸。

3 抗PD-1/PD-L1免疫治疗的机制

肿瘤细胞通过免疫逃逸机制逃避机体对它们的免疫识别和清除，持续的繁殖、增长，从而对机体造成严重的危害。免疫组化分析显示，PD-L1高表达于多种肿瘤细胞表面，如黑色素瘤、卵巢癌、肺癌、肾透明细胞癌、尿路上皮癌、头颈部鳞癌等[13]。一些临床研究也表明，肿瘤细胞PD-L1的高表达与肿瘤患者较差的预后、肿瘤的复发有关，并且与肿瘤大小、淋巴结受累、分级、总生存期也相关[3]。许多研究证明，单独的阻断PD-1或者PD-L1，能够增加肿瘤部位的T细胞和γ干扰素数量[14]，并且减少髓系来源的抑制细胞(Myeloid-derived suppressor cell,MDSC)的百分比[15]，恢复和提高T细胞的免疫杀伤功能，从而抑制肿瘤的增长。当然，这些单抗也可以通过与其他治疗组合产生协同作用来封锁PD-1或者PD-L1。比如：同时阻断PD-1和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4)，可引起肿瘤浸润淋巴细胞的扩增，肿瘤组织中MDSC的数量的减少，从而使CD8+T对IFN-γ和TNF-α的分泌增加，达到使肿瘤缩小的目的[16]。此外，放疗，化疗与阻断PD-1/PD-L1信号通路组合的研究也正在进行中[17，18]，所有的这些结果都有很乐观的临床应用前景。目前各种PD-1和PD-L1的生物抑制剂已经被开发、用于临床试验和被批准对肿瘤患者进行治疗。

4 抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体及临床试验

4.1 抗PD-1/PD-L1的单克隆抗体 目前已获批的单克隆抗体有：(1)抗PD-1的单抗：2014年FDA相继批准PD-1抑制剂Keytruda(pembrolizumab)、Opdivo(nivolumab)用于治疗不再对其他药物治疗响应的晚期或无法切除的黑色素瘤患者；之后Opdivo(nivolumab)又先后被批准用于治疗化疗后依然进展的转移性鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)、治疗后复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤。(2)抗PD-L1的单抗：2016年5月FDA 批准了首个PD-L1 抑制剂 Tecentriq(Atezolizumab)用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

4.2 抗PD-1单克隆抗体的临床试验 目前PD-1抑制剂主要有Nivolumab、Pembrolizumab、Pidilizumab(CT-011)、lambrolizumab(MK-3475)等，其中Nivolumab以其在多种类型肿瘤中显著的临床疗效而成为新近研究的热点。

4.2.1 Nivolumab Nivolumab是一种完全人源化的IgG4单克隆抗体[19]，能够特异地抑制PD-L1/PD-L2与PD-1的结合，恢复T细胞的功能。针对晚期实体瘤，包括黑色素瘤在内的许多临床研究显示，Nivolumab具有良好的安全性以及持久的肿瘤缓解效果。在一项Ⅲ期临床试验(CheckMate037)中[20]，405例曾接受过Ipilimumab和/或BRAF抑制剂治疗的晚期黑色素瘤患者按2∶1随机分成两组，分别接受Nivolumab(272例)和化疗药物(133例)治疗。两组的ORR分别为31.7%、10.6%。此外，在另一项针对BRAF野生型黑色素瘤患者的Ⅲ期临床试验(CheckMate066)中[21]，Nivolumab组和达卡巴嗪组的1年总生存率、中位PFS分别为72.9%vs 42.1%、5.1 vs 2.2个月。根据上述临床试验结果，2014年美国FDA批准Nivolumab用于治疗BRAF野生型以及使用Ipilimumab和BRAF抑制剂无效的BRAF突变型黑色素瘤患者。

Nivolumab在非小细胞肺癌(NSCLC)中也显示出了明显的疗效，其中Ⅲ期临床试验CheckMate017报道鳞状非小细胞肺癌使用Nivolumab可以显著延长OS[22]。该研究将272例鳞状非小细胞肺癌患者随机分为两组，分别接受Nivolumab和多西他赛治疗，两组的中位生存期、中位PFS和1年总生存率分别为9.2 vs 6.2个月、3.5 vs 2.8个月、42% vs 24%。类似地，在Ⅲ期临床试验CheckMate057中[23]，582例接受铂类化疗失败的非鳞状非小细胞肺癌患者分为两组，分别接受Nivolumab和多西他赛治疗，两组的中位生存期、1年总生存率分别为12.2 vs 9.4个月、50.5% vs 39.0%。基于其显著的临床疗效，美国FDA也于2015年批准了Nivolumab用于治疗晚期NSCLC患者。此外，在一项Nivolumab、Ipilimumab或二者合用治疗晚期黑色素瘤的疗效与毒性研究的临床试验中，三者的无进展生存期分别为6.9、2.9、11.5个月[24]。

Nivolumab在经典型霍奇金淋巴瘤的治疗中也取得了显著的效果，其中对Ⅱ期CheckMate205和Ⅰ期CheckMate039研究的总缓解率数据的合并分析显示：95例自体干细胞移植(HSCT)后联合Adcetris治疗后的患者，Nivolumab治疗客观缓解率(ORR)达65%(95%CI:55～75；62/95患者)，完全缓解率为7%(95%CI:3～15；7/95患者)，部分缓解率为58%(95%CI:47～68；55/95患者)。实现缓解的患者中，缓解持续中位时间为8.7个月(95%CI:6.8～NE；范围：0.0+，23.1+)。基于这2项单臂、多中心研究的明显疗效，2016年5月FDA又加速审批Nivolumab用于治疗自体干细胞移植后联合Adcetris 治疗后复发或进展的经典型霍奇金淋巴瘤。

4.2.2 Pembrolizumab Pembrolizumab(MK-3475或Lambrolizumab)是一种抑制PD-1的人源化IgG-4k单克隆抗体[19]。基于Ⅰ期临床试验以及随后扩大队列的临床研究结果，美国FDA于2014年批准Pembrolizumab用于治疗晚期黑色素瘤。在Ⅰ期剂量效应的临床试验中[25]，135例晚期黑色素瘤患者接受三种治疗方案的总体ORR为38%，且接受10 mg/kg(2周/次)方案的缓解率达52%。此外，在与Ipilimumab疗效对比的Ⅲ期临床试验中[26]，接受Pembrolizumab治疗的两组的PFS和总体生存率均优于接受Ipilimumab治疗组(5.5 vs 4.0 vs 2.8个月、74% vs 68% vs 58.2%)；在使用Ipilimumab和BRAF/MEK抑制剂治疗无效的晚期黑色素瘤患者中，使用Pembrolizumab治疗的两组效果明显优于化疗，中位PFS分别为5、6和3个月[27]。以上结果提示:在晚期黑色素瘤治疗中，单药Pembrolizumab的疗效可优于Ipilimumab，Ipilimumab治疗无效的患者可以使用Pembrolizumab继续进行治疗。

除黑色素瘤外，早期的临床试验也发现了Pembrolizumab在其他肿瘤中的抗肿瘤作用。在一项Ⅰ期临床试验中，60例复发性/转移性头颈癌患者接受Pembrolizumab单药治疗后，患者的ORR为20%。在晚期非小细胞肺癌的临床试验KEYNOTE-001[28]中，495例患者接受Pembrolizumab治疗，所有患者的ORR为18%，中位缓解持续时间、中位PFS、中位OS分别为12.5、3.7、12.0个月。该研究还发现在肿瘤细胞PD-L1表达50%以上的患者中，ORR达41%。

4.3 抗PD-L1单克隆抗体的临床试验 目前PD-L1抑制剂主要有BMS-936559(MDX1105)、Tecentriq(Atezolizumab或MPDL3280A)、MEDI4736和MSB0010718C等。

4.3.1 BMS-936559 BMS-936559是首次用于临床研究的抗PD-L1单克隆抗体，也是完全人源化Ig-G4的单克隆抗体[29]。在该药的Ⅰ期临床研究中[30]，入组207例晚期实体瘤，患者接受BMS-936559治疗，剂量为0.3、1、3和10 mg/kg两周1次，未观察到最大耐受剂量。其中非小细胞肺癌75例，黑色素瘤55例，结直肠癌18例，卵巢癌17例，肾细胞癌17例，胰腺癌14例，胃癌7例及乳腺癌4例，共160例患者的疗效可评价。NSCLC患者中，3 mg/kg组和10 mg/kg组的有效率分别为8%和16%。黑色素瘤患者中，1、3和10 mg/kg组的有效率分别为6%、29%和19%，其中有3例获得完全缓解，27%的患者缓解期超过半年。卵巢癌患者中，1例获得部分缓解，3例疾病稳定状态持续半年。肾癌患者中，2例获得部分缓解(缓解期分别为4个月和17个月)，7例的疾病稳定状态持续超过半年。

4.3.2 Tecentriq(Atezolizumab或MPDL3280A) Tecentriq是PD-L1的另一种人源化单克隆抗体，以肿瘤细胞上的PD-L1蛋白为靶标，使T细胞恢复对肿瘤细胞的识别，并更有效地攻击癌细胞，Fc结构域经工程化后具有更好的安全性和有效性。2014年，美国临床肿瘤学会年会上公布了Tecentriq的Ⅰ期临床研究数据[31]。该项单臂、多中心、开放性研究共纳入68例既往治疗失败的转移性尿路上皮癌患者，其中30例为PD-L1阳性。结果表明，经Tecentriq治疗后，随访6周有43%(13/30例)患者的肿瘤体积显著缩小，随访12周时患者的ORR为52%(13/25例)。在另一项Ⅰ期研究中，Tecentriq在非小细胞肺癌中的缓解率达22%，24周无进展生存率为46%，疗效在PD-L1阳性患者中尤为明显(阳性者为36%，阴性者为13%)[32]。Tecentriq的安全性及有效性在另一项单组临床试验中(IMvigor 210)得到证实，入组310例有局部晚期或转移性尿路上皮癌的患者中，14.8%的受试者其肿瘤经历了至少部分缩小，疗效持续时间2.1～13.8个月不等。PD-L1表达呈阳性与阴性的患者中，肿瘤响应率为26% vs 9.5%，这表明那些PD-L1表达呈阳性的患者，该药物显示有更好的疗效。基于以上研究2016年5月18日FDA批准Tecentriq(Atezolizumab或MPDL3280A)用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

5 抗PD-1免疫治疗与MMR(基因错配修复)

随着抗PD-1/PD-L1免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌等领域取得的巨大成功，越来越多的癌种被纳入临床试验，且疗效显著。然而回顾之前抗PD-1/PD-L1治疗在转移性结直肠癌(Metastatic colorectal cancer,mCRC)中的尝试，多以失败告终，与其他实体肿瘤不同，mCRC患者仅个别人对治疗有反应。因此，mCRC一直被认为是免疫治疗不敏感的肿瘤。

在2015年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)上，来自约翰霍普金斯医院的基于MMR状态的晚期癌症抗PD-1免疫治疗的NCT01876511研究，让人们改变了这一看法。在这个单臂、Ⅱ期研究中[33]，研究者选取三组患者进行单臂治疗：即MMR突变(dMMR)的肠癌、MMR正常(pMMR)的肠癌及dMMR的其他肿瘤；共入组41例患者，其中dMMR肠癌11例，pMMR肠癌21例，dMMR其他肿瘤9例(具体为4例壶腹/胆管癌，2例子宫内膜癌，2例小肠癌，1例胃癌)。患者均为已经接受过目前所有标准治疗后失败的晚期病例，然后接受抗PD-1免疫治疗药物pembrolizumab，10 mg/kg，每2周给药。主要研究终点是20周时的irORR(免疫相关的客观反应率)和irPFS(免疫相关的无疾病进展生存期)。三组的20周irORR分别是：40%、0、71%；20周irPFS分别为：78%、11%、67%；而按传统RECIST评估的ORR和DCR(疾病控制率，包括CR、PR和SD)三组分别为：(1)dMMR肠癌组40%、90%；(2)pMMR肠癌组0、11%；(3)dMMR组其他肿瘤71%、71%。dMMR组的中位PFS和OS均尚未达到，而pMMR肠癌组的则分别为2.2月和5.0月，PFS的Hr=0.103，95%CI0.029～0.373，P<0.001;OS的Hr=0.216，95%CI0.047～1.0，P=0.02。该研究还进行了全基因组肿瘤体细胞突变分析，总体来说，dMMR肿瘤平均出现1 782个突变，远远高于pMMR肿瘤的73个突变(P=0.007)，而突变数也与PFS显著相关(P=0.02)。

最后，研究者进一步分析发现，对抗PD-1免疫治疗后CR的那个唯一的肠癌病例确实为微卫星高度不稳定性(Microsatellite instability-high,MSI-H)表型，且肿瘤周围浸润的淋巴细胞及巨噬细胞表面检测到PD-L1表达。该研究对于基因分型富集的免疫治疗，为那些传统化疗、靶向治疗乃至未加富集免疫治疗均无效的晚期癌症患者开辟了新的道路。

6 预测抗PD-1治疗疗效的标志物

临床研究显示，抗PD-1/PD-L1的单抗并不是对所有患者均有效。造成这种结果的原因可能与患者体内PD-L1表达水平有关。在抗PD-1单抗Nivolumab的Ⅰ期临床研究中，Topalian等[34]分析影响Nivolumab临床疗效的标志物时发现，治疗前肿瘤组织中PD-L1的表达情况与该药的临床疗效相关。对42份治疗前肿瘤标本进行的免疫组化分析结果提示：PD-L1阳性与阴性肿瘤患者缓解率分别为:9/25、0/17。

在一项晚期非小细胞肺癌的临床试验KEYNOTE-001[28]中，495例患者接受Pembrolizumab治疗，所有患者的ORR为18%，在肿瘤细胞PD-L1表达50%以上的患者中，ORR达41%。在另一项Ⅰ期研究中，MPDL3280A在非小细胞肺癌中的缓解率达22%，24周无进展生存率为46%，疗效在PD-L1阳性患者中尤为明显(阳性者为36%，阴性者为13%)[32]。虽然大多数临床研究的数据还没有成熟，但初步数据表明，肿瘤细胞PD-L1的表达可能与肿瘤患者具有较高的响应率和患者的PFS有关。然而进一步研究发现肿瘤表达PD-L1是一个动态过程，其表达根据肿瘤微环境的改变而改变[35]。所以，虽然在部分患者中PD-L1表达具有预测作用，但仍需进行前瞻性临床研究对其进一步探讨。

一些研究还发现，PD-L1在肿瘤细胞中的定位也与预后相关[36]。除肿瘤细胞中PD-L1的表达情况影响靶向PD-1治疗的疗效外，2014年美国临床肿瘤学会年会上，Dong等[37]还报道了致凋亡蛋白Bim表达与免疫治疗的作用，其用流式细胞技术分析了26例转移性黑色素瘤患者、11例转移性前列腺癌患者及健康人的外周血CD8+T细胞，并采用酶联免疫吸附测定法检测患者血中可溶性PD-L1。研究结果表明，PD-1阳性及CD11a高表达的CD8+T细胞是一组独立的效应细胞群，可用于肿瘤患者的靶向治疗；CD8+T细胞高表达Bim可作为抗PD-1治疗的标志物。另有研究报道，基线肿瘤负荷是预测lambrolizumab治疗转移性黑色素瘤疗效的强有力的指标[38]。

7 现状和展望

我们可以看出PD-1、PD-L1/2抑制性抗体在多种肿瘤中存在高活性、低毒性的优势。并且该治疗耐受性良好，响应性持久，不仅在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、尿路上皮癌等实体瘤中，而且在血液系统恶性肿瘤中亦显示出令人鼓舞的效果。

然而，将免疫疗法融入到目前的临床实践中，还有许多悬而未决的问题需要解决和进一步的研究证实。比如：①寻找实验室指标，筛选抗PD-1/PD-L1治疗的优势人群，使治疗个体化、最优化；②探索不同的治疗模式：是用于一线还是二、三线治疗？单药或者联合？是联合化疗、放疗还是靶向药物？[39]；③抗PD-1/PD-L1治疗疗效标志物的选择；④临床前模型中已证实抗PD-1抗体与抗PD-L1抗体的联合应用比单用有更好的疗效[40]。因此，两者的联合是否具有现实意义有待临床试验证实；⑤对出现不良反应(特别是致死性的不良反应)的解决方案；⑥寻找更好的免疫检验点抑制剂等。

目前已发现一些指标对抗PD-1/PD-L1治疗人群筛选、疗效评估及预后有提示意义；抗PD-1/PD-L1抗体联合化疗也正在向部分恶性肿瘤的一线治疗迈进。并且，新的免疫检验点抑制剂已经进入临床试验，比如：①淋巴细胞活化基因3(LAG-3)单抗(临床实验：NCT01968109)；②杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIRs)单抗(Lirilumab单抗治疗急性粒细胞白血病已进入Ⅰ期临床实验)等[41]；各种免疫检验点抑制剂的联合，能充分激活固有免疫和适应性免疫，并筛选出最佳组合从而达到最佳效果。

免疫检验点抑制剂这一领域的研究还有更长的路要走，之前的CTLA4封锁和现在的PD-1/PD-L1通路阻断，只是免疫治疗的一个开端，随着以上这些问题的解决，相信免疫检验点抑制剂将会给恶性肿瘤的临床实践带来革命性的改变。

[1] Riley JL.PD-1 signaling in primary T cells[J].Immunol Rev,2009,229(1):114-125.

[2] Keir ME,Butte MJ,Freeman GJ,etal.PD-1 and its ligands in tolerance and immunity[J].Annu Rev Immunol,2008,26:677-704.

[3] Ohaegbulam KC,Assal A,Lazar-Molnar E,etal.Human cancer immunotherapy with antibodies to the PD-1 and PD-L1 pathway[J].Trends Mol Med,2015，21(1):24-33.

[4] Latchman Y,Wood CR,Chernova T,etal.PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation[J].Nat Immunol,2001,2:261-268.

[5] Tseng SY,Otsuji M,Gorski K,etal.B7-DC,a new dendritic cell molecule with potent costimulatory properties for T cells[J].J Exp Med,2001,193:839-846.

[6] Wang S,Luo LL,Lv M,etal.PD-1/ PD-L1 signaling pathway and its application in tumor[J].J Int Pharm Res,2015,42(2):143-147.

[7] Hatam LJ,Devoti JA,Rosenthal DW,etal.Immune suppression in premalignant respiratory papillomas:enriched functional CD4+Foxp3+regulatory T cells and PD-1/PD-L1/L2 expression[J].Clin Cancer Res,2012,18(7):1925-1935.

[8] Liang SC,Latchman YE,Buhlmann JE,etal.Regulation of PD-1,PD-L1,and PD-L2 expression during normal and autoimmune responses[J].Eur J Immunol,2003,33(10):2706-2716.

[9] Dai S,Jia R,Zhang X,etal.The PD-1/PD-Ls pathway and autoimmune diseases[J].Cell Immunol,2014,290(1):72-79.

[10] Li B,VanRoey M,Wang C,etal.Anti-programmed death-1 synergizes with granulocyte macrophage colony-stimulating factor-secreting tumor cell immunotherapy providing therapeutic benefit to mice with established tumors[J].Clin Cancer Res,2009,15(5):1623-1634.

[11] Konishi J,Yamazaki K,Azuma M,etal.B7-H1 expression on non-small cell lung cancer cells and its relationship with tumor-infiltrating lymphocytes and their PD-1 expression [J].Clin Cancer Res,2004,10(15):5094-5100.

[12] Radziewicz H,Ibegbu CC,Fernandez ML,etal.Liver-infiltrating lymphocytes in chronic human hepatitis C virus infection display an exhausted phenotype with high levels of PD-1 and low levels of CD127 expression[J].J Virol,2007,81(6):2545-2553.

[13] Merelli B,Massi D,Cattaneo L,etal.Targeting the PD1/PD-L1 axis in melanoma:Biological rationale,clinical challenges and opportunities[J].Crit Rev Oncol Hematol,2014,89(1):140-165.

[14] Zang X,Allison JP.The B7 family and cancer therapy:costimulation and coinhibition[J].Clin Cancer Res,2007,13:5271-5279.

[15] John LB,Devaud C,Duong CP,etal.Anti-PD-1 antibody therapy potently enhances the eradication of established tumors by gene-modified T cells[J].Clin Cancer Res,2013,19:5636-5646.

[16] Curran MA,Montalvo W,Yagita H,etal.PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107:4275-4280.

[17] Ding ZC,Lu X,Yu M,etal.Immunosuppressive myeloid cells induced by chemotherapy attenuate antitumor CD4+T-Cell responses through the PD-1-PD-L1 Axis[J].Cancer Res,2014,74:3441-3453.

[18] Deng L,Liang H,Burnette B,etal.Irradiation and anti-PD-L1 treatment synergistically promote antitumor immunity in mice[J].J Clin Invest,2014,124:687-695.

[19] Ito A,Kondo S,Tada K,etal.Clinical development of immune checkpoint inhibitors[J].Biomed Res Int,2015,2015:605478.

[20] Weber JS,D′Angelo SP, minor D,etal.Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment(CheckMate 037):a randomised,controlled,openlabel,phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2015,16(4):375-384.

[21] Robert C,Long GV,Brady B,etal.Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation[J].N Engl J Med,2015,372(4):320-330.

[22] Brahmer J,Reckamp KL,Baas P,etal.Nivolumab versus docetaxel in advanced squamous-cell nonsmall-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2015,373(2):123-135.

[23] Borghaei H,Paz-Ares L,Horn L,etal.Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous nonsmall-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2015,373(17):1627-1639.

[24] Larkin J,Hodi FS,Wolchok JD.Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma[J].N Engl J Med,2015，373(13):1270-1271.

[25] Hamid O,Robert C,Daud A,etal.Safety and tumor responses with lambrolizumab(anti-PD-1)in melanoma[J].N Engl J Med,2013,369(2):134-144.

[26] Robert C,Schachter J,Long GV,etal.Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma[J].N Engl J Med,2015,372(26):2521-2532.

[27] Ribas A,Puzanov I,Dummer R,etal.Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory melanoma(KEYNOTE-002):a randomised,controlled,phase 2 trial [J].Lancet Oncol,2015,16(8):908-918.

[28] Garon EB,Rizvi NA,Hui R,etal.Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med,2015,372(21):2018-2028.

[29] Herbst RS,Gordon MS,Fine GF,etal.A study of MPDL3280A,an engineered PD-L1 antibody in patients with locally advanced or metastatictumors[J].J Clin Oncol,2013,31(suppl):3000.

[30] Brahmer JR,Tykodi SS,Chow LQ,etal.Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2455-2465.

[31] Thomas P,Vogelzang NJ,Gregg DF,etal.Inhibition of PD- L1 by MPDL3280A and clinical activity in pts with metastatic urothelial bladder cancer(UBC)[J].J Clin Oncol,2014,32(5 Suppl):Abstr 5011.

[32] Kyi C,Postow MA.Checkpoint blocking antibodies in cancer immunotherapy [J].FEBS Lett,2014,588(2):368-376.

[33] Le DT,Uram JN,Wang H,etal.PD-1 Blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J].N Engl J Med,2015，372(26):2509-2520.

[34] Topalian SL,Hodi FS,Brahmer JR,etal.Safety,activity,and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2443-2454.

[35] Taube JM,Anders RA,Young GD,etal.Colocalization of inflammatory response with B7-h1 expression in human melanocytic lesions supports an adaptive resistance mechanism of immune escape[J].Sci Transl Med,2012,4(127):127-137.

[36] Brahmer JR,Drake CG,Wollner I,etal.Phase Ⅰ study of single-agent anti-programmed death-1(MDX-1106)in refractory solid tumors:safety,clinical activity,pharmacodynamics, and immunologic correlates[J].J Clin Oncol,2010,28(19):3167-3175.

[37] Dong H,Strome SE,Salomao DR,etal.A novel method for identifying downstream signals in tumor-reactive T cells following PD-1 engagement and monitoring endogenous tumor immunity and immunotherapy[J].J Clin Oncol,2014,32(5 Suppl):Abstr 3049.

[38] Richard WJ,Jeroen ES,Wolchok JD,etal.Baseline tumor size as an independent prognostic factor for overall survival in patients with metastatic melanoma treated with the anti-PD-1 monoclonal antibody MK-3475[J].J Clin Oncol,2014,32(5 Suppl):Abstr 3015.

[39] Twyman-Saint Victor C,Rech AJ,Maity A,etal.Radiation and dual checkpoint blockade activate non-redundant immune mechanisms in cancer[J].Nature,2015,520(7547):373-377.

[40] Curran MA,Montalvo W,Yagita H,etal.PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(9):4275-4280.

[41] Romagné F,André P,Spee P,etal.Preclinical characterization of 1-7F9,a novel human anti-KIR receptor therapeutic antibody that augments natural killer-mediated killing of tumor cells[J].Blood,2009,114(13):2667-2677.

[收稿2016-07-18 修回2016-09-28]

(编辑 张晓舟)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.036

马宝镇(1993年-)，男，在读硕士，主要从事肿瘤生物免疫治疗研究，E-mail:765242253@qq.com。

及指导教师：高全立(1969年-)，男，博士，主任医师，硕士生导师，主要从事恶性肿瘤生物免疫治疗及化疗的基础及临床研究，E-mail:gaoquanli1@aliyun.com。

R730.54

A

1000-484X(2017)05-0796-06