肥大细胞和脑神经炎症相关疾病①

周晓鹰 唐颖娟 储 奕

(常州大学制药与生命科学学院，常州213164)

肥大细胞和脑神经炎症相关疾病①

周晓鹰 唐颖娟 储 奕

(常州大学制药与生命科学学院，常州213164)

1890年，Neumann[1]首次在多发性脑硬化患者的脑硬化斑块边缘发现肥大细胞(Mast cells,MCs)[2]。大量实验表明脑部MCs分泌或活化释放的物质参与脑内炎症反应以及神经系统炎症的病理过程，如自闭症谱系障碍、多发性脑硬化和阿尔兹海默症[3,4]。自闭症谱系障碍(Autism spectrum disorder，ASD)是一种和神经炎症有关的神经发展性障碍，患者的交流和行为存在缺陷。根据2012 年美国疾病控制中心的调查统计，68名儿童中就有1名患有ASD[5]。多发性脑硬化(Multiple sclerosis，MS)是一种中枢神经系统的慢性炎症疾病，病症特点有脱髓鞘多灶斑块、免疫细胞浸润轴索损害等[6,7]，是导致年轻人致残率最高的神经疾病之一[8]。全球大约有200至250万患者。目前的研究表明MS的发病机制和并发症与遗传和环境因素相关[9]。阿尔兹海默症(Alzheimer′s disease，AD)是一种导致老年患者痴呆和功能障碍的慢性神经退行性疾病[10]。有研究显示，AD的发病与年龄关联不大，而与可能引起精神炎症的β淀粉样蛋白的沉积及其他调节因子有关[11]。全球有超过3 500万的AD患者，且1/3的老年人死于某种痴呆症[12]。为了对肥大细胞和神经炎症相关的这三种脑部疾病有进一步的认识，本文概述了它们之间的关系及其在治疗方面的应用前景。

1 脑部肥大细胞(Brain mast cells，B-MCs)

脑部肥大细胞(B-MCs)的来源存在争议。MCs由造血干细胞分化而来，在许多哺乳类动物的脑中增殖，包括人类。但一些学者认为，B-MCs来源于外周血管[13]。2000年，Silverman等[14]用实验首次证明，正常成年人成熟的MCs可以通过血管进入神经中枢系统。尤为重要的是，他们发现MCs可以快速穿越血-脑屏障(Brain-blood barrier，BBB)。而有的研究表示，B-MCs源于脑，并不具有外源性。支持这一观点的是1990年大鼠胚胎研究。在大鼠胚胎期15 d，胚胎血管尚未形成时，MCs前体首先出现在脑部脉络膜。这是脑部MCs源于脑组织的重要证据[15,16]。

根据观察，B-MCs存在于BBB脑内侧的脑膜和血管周围[17]，其数目增加先于神经元凋亡以及脑内星形胶质细胞和小胶质细胞的活化[18]。MCs对炎症反应敏感，在活化的状态下，会扩大并延长其他免疫和神经反应[19]。活化的MCs脱颗粒释放化学介质和炎症物质，并作用于基底膜，使BBB损伤、脑水肿、脑出血等症状加重[18]。同时，活化的MCs释放的化学介质与脑内星形胶质细胞、小胶质细胞等相互作用，刺激疼痛感受器，加重疼痛[19,20]。而对于认知功能等正常脑功能的损伤，B-MCs会发挥正常的免疫功能，也会使脑损伤恶化[18,21]。

2 MCs与自闭症谱系障碍(Autism spect-rum disorders，ASD)

自闭症谱系障碍(ASD)是幼儿时期的综合性精神发展障碍。ASD伴随不同程度的交流和交际功能障碍，患者行为重复刻板，注意力、认知、感觉和学习能力存在缺陷。大多数的ASD患者有食物不耐受和过敏症状[5]。MCs曾被看作是“脑部免疫的大门”，最近MCs活化综合征的诊断提出一种说法：MCs活化伴随神经炎症反应。这表明B-MCs参与ASD病情过程[22]。另有研究表明，患有ASD的孩子在放射变应原吸附实验中表现正常，但是个人或者其家人有过敏史，这说明MCs可能被非过敏原活化[23]。

ASD患者对氧化应激和心理应激反应敏感。产妇产前的应激反应会使胎儿患自闭症的风险增加[24]。应激反应会让促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin releasing hormone，CRH)的释放增多，激活MCs并使其释放介质，破坏BBB[5]，在脑中特殊的部位引起感染。MCs选择性释放的内容物包括IL-6。ASD患者脑中IL-6水平升高。与之比较，一般MCs增生患者也有较高IL-6水平。动物模型中，小鼠母体免疫激活的后代IL-6和IL-17水平增加，这会导致与ASD相关病症的发生[22]。

患有自闭症的少儿体内有高水平的神经降压素(Neurotensin，NT)。NT参与脑内炎症反应，可与CRH协同作用于MCs的激活[22,25]。那么，调控NT或它的受体，可能会对控制自闭病情产生一定的效果[25]。

MCs是唯一在颗粒中储存肿瘤坏死因子前体(preformed Tumor necrosis factor,preformed TNF)的颗粒细胞，经检测，ASD患者脑脊髓液中TNF的水平升高[22]。受到过敏原或非过敏原的刺激，MCs发生脱颗粒并释放TNF前体，同时MCs线粒体分裂、易位，线粒体中的DNA和ATP转移到细胞外，紧接着释放出的线粒体内容物进一步活化MCs和其他脑内细胞，使其释放细胞因子，加重炎症[22,26]。研究发现，自闭症少儿脑中线粒体分泌的DNA水平升高，而在模型鼠试验中，释放的线粒体DNA有神经毒性并直接影响小鼠行为[22]。

另外，小胶质细胞是脑内非特异性免疫细胞，参与许多神经精神疾病发展过程，事实证明ASD患者的脑内有非正常的小胶质细胞生长并发生活化[22]，并且活化的MCs会刺激小胶质细胞，导致神经炎症和认知障碍的发生[27]。

3 MCs与MS

MS是一种自身免疫性疾病[6]，分为四种类型：复发-缓解型(RR-MS)、继发-进展型(SP-MS)、原发-进行型(PP-MS)和进行-复发型(PR-MS)[28]。MS发展过程不断变化，其中复发-缓解型最为常见。患者的感观和认知能力下降且行动迟缓[29]。针对MS病毒病原学原理已经研究讨论多年，目前MS的具体病因尚不清楚[30]。研究显示，MS斑块边界区的MCs数量和面积明显增大，女性患者MS斑块区域的MCs数比男性的多[31]，这说明MCs极有可能参与MS发生过程。而在MS患者的脑脊液检查中发现，MCs所特有的组胺和类胰蛋白酶水平明显升高[32]，那么研究MCs的潜在作用或许能为MS治疗提供新的方向[6]。

应激反应会影响MS患者病情发展[30]。急性应激反应可活化MCs，破坏BBB[30]，介导炎症细胞和细胞因子进入脑部，同时紧邻BBB的MCs呈递髓鞘抗原，激活T细胞，产生免疫应答反应，这一过程可能损伤髓鞘，导致MS的发生[6]。MS病人脑脊髓液中类胰蛋白酶含量高于正常水平，易激活周边单核细胞，使其产生两种炎症因子TNF-α和IL-6[33]，加重MS炎症。此外，体外实验证明，MCs可以活化星形胶质细胞，使之释放大量毒害神经的NO，NO参与渐进型患者发病过程[25]。MCs对MS的影响仍然存在争议[30]，有学者认为MCs对MS有抑制作用，因为脊髓受伤后，MCs的生物酶能抑制炎症细胞因子，降低中枢神经系统(Central nervous system，CNS)的损伤[6]。

实验性过敏性脑脊髓炎(Experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)动物模型用于MS的研究，可以通过髓鞘特异性T细胞的过继转移来诱导产生；还可以通过CNS匀浆(加佐剂)或髓鞘特异性蛋白质/多肽(加佐剂)来诱导产生[34]。在EAE大鼠模型中，尽管其硬脑膜和丘脑的MCs数量低于正常水平，但是发生脱颗粒的MCs所占比例非常高。建立EAE动物模型，可以研究MCs对MS的潜在影响并探索新的治疗方法[7]。

4 MCs与AD

AD是一种神经退行性疾病，是导致老年患者痴呆和认知功能障碍的主要原因[10]。患者记忆力逐渐下降，甚至难以应对每天简单的生活[11]。这种疾病的特征是神经纤维元缠结，突触功能受损，细胞外斑块和细胞消亡[10]。其中细胞外斑块主要的成分是β淀粉样蛋白(Aβ)，这种蛋白导致许多神经元死亡[35]。新的治疗研究方向包括减少脑中Aβ的积聚和抑制神经炎症相关的细胞及信号转导等方面[36]。

研究发现，在AD患者脑中，MCs紧靠淀粉样蛋白斑块病灶区。在海马和皮质区，MCs数量在淀粉样蛋白斑块变得明显之前迅速增加。在实验小鼠体内，类胰凝乳蛋白生成β-淀粉样肽(Amyloid beta peptides，Aβ)，研究者提出，在淀粉样蛋白积聚早期，MCs从髓鞘转移至大脑薄壁，通过蛋白半通道参与斑块形成和炎症反应。MCs对淀粉样多肽高度敏感，它们的脱颗粒可造成不同炎症分子的释放，这会刺激早期AD病症产生，甚至推动病情发展[37]。

正常人脑脊液中Aβ含量较低，而在AD患者脑中，MCs改变了BBB通透性，使得血液中的Aβ和其他致病因子流入脑部，导致AD发生。那么保证BBB结构与功能的完整或许对AD的治疗有效果[36]。

5 脑神经炎症相关疾病治疗和前景

脑炎症在脑疾病的病理生理学中具有关键作用[38]。位于BBB脑内侧的MCs对神经炎症敏感，可以调控神经传递和局部免疫反应[39]。现在通过抑制MCs来缓解与脑神经炎症相关疾病症状的研究已经取得一定的成果。

木犀草素(Luteolin)具有较强的抗氧化、抗炎作用，能抑制MCs活化并阻断IL-6释放[39]。实验表明，Luteolin让有类似自闭行为的小鼠有所好转[23]，对ASD儿童康复也有积极作用[40]。同时，和Luteolin结构相关的黄酮醇槲皮素能抑制淀粉样蛋白β(Aβ)诱导的神经毒性并提高AD模型大鼠的认知能力[39]。

马赛替尼(Masitinib)是一种选择性口服酪氨酸酶抑制剂，可以有效抑制MCs的活化和转移。一定剂量的Masitinib可抑制BBB的MCs释放介质，保证BBB的通透性不受影响，有效阻止脑外的Aβ和外围血管中MCs及其释放的介质进入脑内，缓解AD神经炎症过程[36]。此外，Masitinib可以抑制树突状细胞活性，从而阻断辅助型T细胞的信号通路。通过Vermersch等[28]的实验研究，口服的Masitinib可以被较好吸收并且在PP-MS患者的治疗过程中体现出良好效果。

另外，BBB的通透性和神经炎症的发生过程密切相关，根据Xu等[41]的研究，神经生长因子(Nerve growth factor，NGF)可以改变Aβ所引起的病理学症状，改善AD病情，但是NGF不易穿过BBB。如何优化NGF的分子结构，使其能顺利穿过BBB，在AD患者体内发挥疗效，成为一个新的研究问题[41]。

6 总结与展望

B-MCs参与神经免疫调节，在神经炎症中发挥重要作用，甚至导致脑病的发生和恶化。进一步探索MCs在脑部疾病中的作用，为自闭症谱系障碍、多发性脑硬化、阿尔兹海默症等脑病病理研究和治疗提供一个新方向。

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[收稿2016-09-14 修回2016-11-04]

(编辑 倪 鹏)

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.05.35

①本文受常州大学人才引进基金(ZMF14020066)和常州科技局国际交流研究基金(KYJ1520305)资助。

周晓鹰(1957年-)，女，博士，教授，博士生导师，主要从事免疫药学和生物医学方面的研究，E-mail: xiaoyingzhou@cczu.edu.cn。

R745.1

A

1000-484X(2017)05-0793-04