中医药防治放射性肺纤维化的临床及实验研究进展

董广通，祁 鑫，李 铮，周 舟，伍晓慧，侯 炜

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

【综述】

中医药防治放射性肺纤维化的临床及实验研究进展

董广通，祁 鑫，李 铮，周 舟，伍晓慧，侯 炜△

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

在中医病因病机分析的基础上分别从临床和实验两个方面综述了中医药对放射性肺纤维化的防治研究，发现在中医理论指导下的中药干预能够有效地提高临床疗效，抑制IL-1、TGF-β、FGF等相关因子的表达，防止放射性肺纤维化的发生，减轻胸部肿瘤患者放疗后引起的炎症反应，极大改善生存质量。同时分析当前中医药研究存在的问题与不足，提出未来中医药研究的发展及工作方向应加强预防，今后的临床和实验研究应以多中心、大数据、动态跟踪患者长期症状改善和生存质量情况，采用科学合理的临床研究方法,科学地评价放射性肺纤维化的临床疗效和预后。

放射性肺纤维化；中医药；临床；实验

放射性肺纤维化(radiation pulmonary fibrosis，RPF)是胸部恶性肿瘤经放射治疗后肺部所产生的非特异性炎症反应[1]，主要临床表现为刺激性干咳、气急和胸痛，甚至出现发热和呼吸困难。目前，西医临床对于放射性肺纤维化除应用泼尼松等糖皮质激素外尚无有效的治疗手段，且采用抗菌治疗无改善外[2]。RPF是放射性肺损伤的一个正反馈进行性加重过程,往往不可逆转[3]。近年来，中医药在防治放射性肺纤维化方面取得了不错的疗效，且安全性较高，彰显了中医学的优势，现综述报道如下。

1 病因病机

放射性肺纤维化在传统论著中虽无此病名，但其症状表现属于中医学“肺痿”“肺痹”范畴。《金匮要略心典·肺痿肺痈咳嗽上气病》曰：“痿者萎也,如草木之枯萎而不荣,为津灼而肺焦也。”《素问·痹论》曰：“肺痹者,烦满, 喘而呕。”《症因脉治·肺痹》中云：“肺痹之症……烦满喘呕,逆气上冲,右胁刺痛,牵引缺盆,右臂不举,痛引腋下。”古籍中这些症状的记载，与肺纤维化所导致的肺通气功能下降，临床表现为气促、进行性呼吸困难以及由于肺纤维化所致的频频剧咳引起胸胁痛的临床表现极为相似。“肺痿”即肺叶失于濡润、萎废不用，“肺痹”即肺络被火、热、痰、瘀之邪闭阻。《灵枢·百病始生》曰：“凝血蕴里而不散，津液涩渗，着而不去而积皆成矣”，解释了放射性肺损伤后期肺纤维增生等主要病理变化和病机。射线是热毒之邪，可损伤人体正气和阴血，放疗时热毒袭肺，肺失宣降，痰热内蕴，日久血弱津枯，久病入络，瘀血内生，气阴耗伤，最终发展成纤维化病变。郭长升认为[4]气阴两虚是其基本的病机，正气亏虚是该病久治难愈的原因，其病机要点为热毒、气虚、阴虚、血瘀。

2 中医辨证分型及治疗

有学者研究表明[5]，放射性肺纤维化的病理分期可分为炎症反应期-细胞增生期-纤维化期-胶原化期4期。近年来研究发现了多种具有活性氧清除作用的有效药物，它们可作为细胞保护剂，在一定程度上保护正常组织，清除由辐射或者其他细胞毒性药物产生的自由基，但价格昂贵，可能存在较大的毒副作用[6-8],放射性肺纤维化分子网络的复杂程度决定了治疗和预后的个体差异。中医学治疗放射性肺损伤在辨证的基础上多采用清热解毒、祛痰除湿、养阴润肺、益气活血等治法，在一定程度上能有效地预防和治疗放射性肺纤维化，且副作用小。RPF依据证候特点的不同可大致分为以下几种类型。

2.1 热邪犯肺，灼伤肺络：清热解毒，活血散结

放射线属于外来热毒之邪，络脉多分布于体表，六淫之邪从外而入：络脉首当其冲。“肺合皮毛”，皮毛之络邪内传于其所内则肺必受邪，肺卫失和，宣降失司。热邪客于肺络是本病常见的病理变化，治以清热解毒、活血散结。田同德[9]以清热活血散结复方用于经放射治疗的胸部恶性肿瘤患者，放射性纤维化的发生率明显低于对照组，提示清热活血散结复方能够降低放射性肺纤维化的发生率，并可减轻患者症状，改善患者生存质量。曾洁[10]等用丹参川芎嗪注射液治疗乳腺癌和食管癌患者29例，放射性肺纤维化发生率仅为6%，大大低于单纯放疗组。有临床报道应用复方苦参注射液治疗肺癌患者，肺纤维化发生比率较对照组明显减低，TGF-β1及TNF-α也明显降低，提示复方苦参注射液能够明显预防放射治疗带来的肺损伤[11-12]。由此可见，针对放射性肺纤维化外邪犯肺、热壅肺络者，以苦参、连翘等清热解毒，再辅以赤芍、夏枯草等活血通络药，不仅具有良好的清热抗炎效果，还具有一定的通络理肺功效。

2.2 痰湿凝聚，郁阻肺络：燥湿化痰，行气通络

肺为储痰之器，射线为火热之邪，肺为娇脏，不耐火邪攻伐，肺气亏虚，津液受损，炼液为痰，日久痰凝气滞壅阻肺络，痰湿内生为主要的病理因素，治以化痰祛湿活络。程和瑞[13]应用化纤汤(半夏、栝楼、浙贝、前胡、陈皮等)治疗放射性肺纤维化患者50例，中药组患者生活质量评分及肺功能指标明显优于对照组。亦有学者[14]以此方治疗经放射治疗的胸部恶性肿瘤患者34例，放射性纤维化的发生率远低于对照组，发生RPF的症状也明显减轻，总有效率85.3%。杨旭初[15]发现，痰热清注射液可有效降低肺癌患者放射性肺炎和放射性肺纤维化的发生率，降低患者血清IL-6水平。可见，以健脾祛湿、益气活血治“本”，宣肺止咳、除湿化痰来治“标”，对于肺气亏损痰瘀阻络者可减少纤维化的产生，改善患者的生活质量，取得很好的疗效。

2.3 肺阴受损，阴虚毒热：养阴清肺，润燥生津

肺为娇脏，放射线又为火毒之邪，肺经反复照射易蕴毒而化热，肺阴耗伤，灼伤血络，津亏血少，肺及肠道失于濡养。阴虚内热为主要病理特点，宜养阴润肺清热。杨莹等[16]应用玉屏风散加减治疗经放射治疗后胸部肿瘤患者62例，研究发现患者的总体疗效、KPS评分、肺功能情况改善明显优于对照组,显示西医治疗配合加用中药汤剂玉屏风散加减对放射性肺纤维化有更好的治疗作用，改善肺功能，提高肿瘤患者的生活质量，防止病情的进一步恶化和进展，而且无明显毒副作用，耐受性良好。宋爱英[17]应用由沙参、浙贝、玄参、桑白皮、白花蛇舌草等组成养阴滋肺汤联合激素治疗放射性肺纤维化亦取得良好疗效。湖北省孝感市中心医院设立随机对照试验发现，中药润肺汤用于肺癌患者放疗时，能显著降低放射性肺炎、放射性肺纤维化的发生率[18]。对于放射性肺损伤中晚期的治疗，始终应以养阴清热、润肺生津为主，“不离乎肺，然不止于肺”，整体把握保证疗效。

2.4 气滞血瘀，虚实夹杂：益气活血祛瘀

放射日久，耗伤气阴则肺热叶焦，阻遏气机，导致肺络瘀阻。治疗应在扶正的基础上辨证选择祛瘀方法，或理气、活血或破血除癥。张晓敏等[19]采用益气活血中药治疗放射性肺损伤44例，总有效率88.6%，肺纤维化发生率31. 8%，提示对放射性肺纤维化有较好的预防作用。张曦[20]运用益气活血化瘀解毒法治疗老年非小细胞肺癌放射性肺纤维化发现，养血化瘀解毒法调控老年放射性肺纤维化，可有效提高临床及胸片疗效，提高患者生活质量。运用活血化瘀中药防治放射性肺纤维化，其机制可能为改善肺部微循环状态，促进炎症消除，缓解支气管痉挛状态。同时可减少巨噬细胞释放纤维连接蛋白，保证肺泡与组织间的气血交换水平，从而改善缺氧状态，延缓或阻断肺组织纤维化进程。

3 中医药实验研究

实验研究可以揭示RPF的病理特征，为临床应用中医药防治放射性肺纤维化提供理论及实验依据。中医药防治放射性肺纤维化的作用机制主要有以下3个方面。

3.1 控制生物高分子的表达

生物高分子及其衍生物是一类重要的生命物质，协助生命体实现许多重要的生理功能，其种类丰富，特性多样。中医药领域对放射性肺纤维化生物分子主要集中在胶原蛋白、纤维素、有机聚氧酯的表达等方面。有研究者曾采用扶正减毒颗粒(黄芩、生地、天花粉、黄芪、生地榆、当归)对RPF小鼠肺病理学改变、肺组织层黏连蛋白(LN)、基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-9分别进行了药效学实验。结果表明，组方对模型小鼠的放射性肺炎(RP)炎症反应及急性肺损伤有不同程度的减轻作用,能阻止或延缓肺纤维化的形成[21-22]。林冰等[23]发现，化纤汤可以明显减轻放射性肺纤维化模型小鼠肺组织胶原蛋白沉积，提示其减轻早期放射性肺炎的炎症反应和后期放射性肺纤维化的程度。施乐[24]经30只大鼠研究发现，蓝玉簪颗粒可有效降低大鼠肺部组织羟基脯氨酸的含量，表明对照射引起的肺纤维化有潜在的治疗作用。

3.2 抗氧化与清除自由基

放射电离产生自由基损伤细胞膜和DNA，进而影响细胞功能完整和造成死亡是放射性肺损伤的主要病理变化，而机体的氧化/抗氧化系统参与了上述过程。王小博[25]研究证明，当归可提高SOD活性，减轻氧自由基损伤，抑制胶原沉积，保护肺组织，从而达到对放射性肺损伤的治疗作用。衷敬华[26]通过141只SD大鼠证实，百令胶囊能够通过降低MDA含量，增强SOD活性，进而增强肺组织抗氧化能力。

3.3 减少和控制细胞因子表达

研究表明，细胞因子是介导放射性肺损伤的重要因素[27]，多种细胞因子如 TGF-β、白介素(IL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血小板源性生长因子(PDGF)、纤维细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子(IGF)等参与放射性肺纤维化的发生发展。而已有国外学者研究证明，转化生长因子-β(TGF-β)在其发生发展过程中起关键作用[28-29]。此方面进行的单剂中药及复方实验研究有以下几例。

林冰等[30]观察化纤汤对C57BL小鼠急性放射性肺损伤的治疗效果，发现化纤汤能够有效降低放射性纤维化模型小鼠血清中TGF-β1和IL-6的表达水平，提示化纤汤可抑制致炎因子和致纤维化因子的表达，对放射性肺损伤有很大的防治作用。夏德鸿等[31-32]给需要放射治疗的中晚期胸部肿瘤患者处以清燥救肺汤加黄芪，发现可以明显抑制患者血清中引起肺损伤分子水平(TGF-β1、TNF-α、ET、IL-1)和放射性肺纤维化发病率的增长，提示清燥救肺汤能够降低放射治疗后弥散功能的恶化，可以用于放射性肺损伤的保护和预防。李鑫等[33]通过建立放射性肺损伤小鼠模型，证实白藜芦醇能够有效降低放射损伤动物体内炎性因子TGF-β1、IL-1β和NF-κB水平的表达，从而发挥防治放射性肺损伤的作用， 且对小鼠肺组织几乎无毒性，值得进一步研究开发。

4 中医药防治放射性肺纤维化的结语与展望

近年来，人们对RPF的研究认识不断深化，对其治疗进行了不断探索。从上述的临床及实验可以看出，中医药对RPF的防治突出了中医药可改善肺内微循环、保护造血系统、提高机体免疫功能、减轻放疗的毒副反应、降低肺损伤的发生率、提高生活质量等优势，然而存在的问题仍然值得思考。首先临床中仍然重治疗轻预防，对中医“治未病”的思想重视不够。《素问·四气调神大论》提出：“夫病已成而后药之，乱已成而后治之，譬犹渴而穿井，斗而铸锥，不亦晚乎。”对于肿瘤患者提高放射治疗的安全性，预防放射性肺纤维化的发生还是至关重要的；其次在实际临床中，放射性纤维化的病情会有证型、证候的传变，用于临床治疗的组方不易固定，临床制剂的生产有较大困难，中医药未来的研究方向需主要针对临床疗效确切的中药复方进行发掘，通过理论与实际的临床验证，在分子、细胞等水平高效筛选苗头药物(复方、有效部位等)确定复方的疗效，最终实现从临床组方到临床制剂的发展；再次临床研究疗效的评定多以近期观察评定为主，所有观察以本单位为中心的小样本和静态研究，证型和疗效判定也不统一，缺乏强有力的循证医学证据。由于放射性肺纤维化中西医综合治疗方法的不断发展,今后中医药的临床研究应以多中心、大数据、动态跟踪患者长期症状改善和生存质量情况，采用科学合理的临床研究方法,科学评价放射肺损伤保护的临床疗效，为中药的进一步开发奠定坚实的临床基础[34]。

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国家自然科学基金资助项目(29934)；国家中医临床研究基地业务建设第二批科研专项课题(JDZX2015246)；北京市科委重大项目资助课题(D161100005116001)

R563.1+3

A

1006-3250(2017)05-0733-03

2016-10-27

△通讯作者：侯 炜(1946-)，男，主任医师，博士研究生导师，从事中西医结合肿瘤的防治与研究。