刘欣,张倩倩,王圣霞,张旺信,张汉霆
(泰山医学院1.药理学研究所,2.基础医学院医学心理学教研室,3.脑科研究所,山东泰安271000;4.泰安市中心医院眼科,山东泰安271000;5.Departments of Behavioral Medicine&Psychiatry and Physiology&Pharmacology,Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute,West Virginia University Health Sciences Center,Morgantown,WV 26506,USA)
建立啮齿类酒精饮用动物模型的影响因素及研究进展
刘欣1,2,3*,张倩倩1,2*,王圣霞4,张旺信2,张汉霆1,5
(泰山医学院1.药理学研究所,2.基础医学院医学心理学教研室,3.脑科研究所,山东泰安271000;4.泰安市中心医院眼科,山东泰安271000;5.Departments of Behavioral Medicine&Psychiatry and Physiology&Pharmacology,Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute,West Virginia University Health Sciences Center,Morgantown,WV 26506,USA)
酒精使用障碍(AUD)是威胁人类健康乃至生命的重要因素之一。世界卫生组织数据显示,全球每年因AUD而死亡的人数约330万。AUD已成为一个全球性公共卫生和社会性问题,但其神经行为学机制并未完全阐明。因此,建立有效和可靠的酒精饮用动物模型对AUD机制的探讨非常重要。本文从动物品系和造模方法等方面进行综述,探讨可能对造模结果 造成偏差的相关影响因素,以期对AUD的动物行为学研究有所裨益。
酒精;动物品系;饮酒模型;啮齿类动物
酒精使用障碍(alcohol use disorder,AUD)包括酒精滥用和酒精依赖,酒精依赖又分为躯体依赖和心理依赖。患者由于反复饮酒,往往出现强烈渴求摄入酒精的心理状态,表现为酒精耐受性升高、饮酒行为的控制能力丧失及停止饮酒后出现酒精戒断症状等,从而给自身及社会带来一系列问题[1]。仅在美国,依据最新的DSM-5标准,AUD的12个月患病率达到13.9%,而终生患病率达到29.1%,造成每年约2490亿美元的医疗及相关开支[2-3]。时至今日,尽管AUD已成为国际研究的热点,但其神经生物学机制仍不明确。本文从酒精饮用动物模型的先天遗传背景与后天建模方式等影响因素进行综述,希望对其动物行为学研究有所启示,从而对AUD发生机制及药物干预研究提供有意义的参考。
啮齿类动物的品系是影响酒精摄入量及偏爱性的主要因素之一。由于嗜酒天性不同,即使在相同的实验条件下,不同品系的动物也会产生迥异的结果 。
1.1 C57BL/6J小鼠
C57BL/6J小鼠因其高度嗜酒的天性而常被用于酒精成瘾的研究。Carrara-Nascimento等[4]对该系小鼠进行连续3周双瓶自由选择实验。结果 显示,其对15%酒精消耗量每天可达20 g·kg-1,血液酒精浓度(blood ethanol concentration,BEC)可达250 mg·dL-1。Yoneyama等[5]对包含C57和C58小鼠在内的22个近交系鼠进行3%,6%和10%酒精的双瓶自由选择实验。结果 显示,各品系小鼠的酒精消耗量均随酒精浓度的增加而升高,其中C57BL/6J小鼠酒精摄入量最高,分别达每天4,11和15 g·kg-1。这充分体现了C57BL/6J小鼠高度嗜酒的特点,使得该品系小鼠成为AUD实验最常用的造模动物之一。
1.2 Wistar大鼠
Wistar大鼠具备繁殖快、易饲养等特点,也常用于酒精饮用动物造模研究。郑雪梅[6]将成年Wistar大鼠分为3组,以酒精浓度梯度递增法分别给予6%,8%和12%的酒精溶液3个月,3组大鼠的BEC依次为153.05±5.25,175.71±9.86和(187.81± 6.28)mg·dL-1。Momeni等[7]对不同来源的Wistar大鼠进行20%酒精间歇双瓶自由选择实验(间歇时间为24 h,总时间6周),结果 显示,其酒精摄入量最高达每天4.5 g·kg-1。Simms等[8]用同样的方法考察Wistar大鼠酒精摄入量。结果 显示,其每天酒精摄入量为(5.8±0.8)g·kg-1,而给予酒精30 min后的摄入量为(1.3±0.2)g·kg-1。因此,Wistar大鼠也是研究AUD常用的实验对象。
1.3 Long-Evans大鼠
Long-Evans大鼠亦可用于酒精饮用动物模型的建立。Simms等[8]采用Long-Evans大鼠进行20%酒精的间歇性双瓶自由选择实验(给予酒精间隔时间为24 h,酒精暴露时间为20 d),其酒精摄入量达每天(5.1±0.6)g·kg-1,酒精偏爱性为(47±5)%,给予酒精30 min后酒精摄入量为(0.87±0.14)g·kg-1。对上述Long-Evans大鼠再进行40 d酒精剥夺实验,其酒精摄入量和偏爱性进一步增高,分别为每天(6.3±0.8)g·kg-1和(57±5)%。Morales等[9]对Long-Evans大鼠进行20%酒精浓度的间歇性双瓶自由选择实验(间歇时间为24 h,总时间5周),大鼠的酒精偏爱性由25%上升至40%。可见该系大鼠也可达到较稳定的酒精摄入水平。
1.4 Sprague-Dawley(SD)大鼠
SD大鼠对低、中浓度酒精溶液的摄入量非常稳定[10]。Broadwater等[11]研究表明,成年SD大鼠未经任何训练时,对20%酒精的摄入量每30 min可达1.4 g·kg-1。Fu等[10]在20%酒精的间歇双瓶自由选择实验(间歇时间为24 h,酒精暴露25 d)中发现,SD大鼠每天酒精摄入基线水平可由2.6 g·kg-1升至(4.38±0.36)g·kg-1,酒精偏爱性由15%升至32%。因此,SD大鼠也是一种价值较高的酒精模型备选动物。
1.5 Fawn(FH)/Wjd大鼠
因具有酒精摄入量大、偏爱性高、酒精摄入有明显的昼夜节律性和酒精剥夺效应显著的特点,该系大鼠成为建立AUD模型的理想动物之一[12]。Rezvani等[13]对它们进行双瓶自由选择实验。结果 显示,该大鼠对10%酒精的摄入量>每天6 g·kg-1,经过24 h的酒精戒断其酒精摄入量还可提高25%~30%。景丽等[12]以先天嗜酒的该系大鼠为研究对象,对其进行了双瓶自由选择实验。结果 显示,它们对5%酒精的摄入水平为每天(4.3±0.2)g·kg-1,酒精偏爱性为(82.9±2.0)%;对10%酒精的摄入水平为每天(6.4±0.2)g·kg-1,酒精偏爱性为(69.2±2.0)%。因此,FH/Wjd大鼠对酒精敏感性高的特点使其非常适合于AUD的动物行为学研究。
1.6 豚鼠
豚鼠亦可被用于构建酒精疾病的动物模型的研究。尤其在构建产前酒精暴露模型中,豚鼠在妊娠期因大脑发育较大鼠和小鼠更为成熟,这使其能更好的模拟人类胎儿乙醇谱系障碍(fetal alcohol spectrum disorders,FASD)的情况[14]。豚鼠一般通过口腔给药方式给予酒精,饮酒量能达到每天3~6 g·kg-1。另外,豚鼠是唯一出生后即有毛发覆盖的啮齿类动物,而某些FASD生物靶标如脂肪酸乙酯可积聚于新生儿毛发,这也使其成为开展类似研究的理想动物模型[15]。但选用豚鼠制备饮酒动物模型需注意其探索天性较差的特点。所以,在很多行为学测试中豚鼠检测结果 的敏感性较大鼠和小鼠差,这一点是研究者在实验中需考虑的[16]。
除品系对建立酒精饮用动物模型有显著影响以外,不同造模方法也会引起实验结果 的明显差异。以下对目前常用的啮齿类酒精饮用动物模型及其优缺点进行简要分析。
2.1 酒精流质食物暴露模型
酒精流质食物暴露模型是最早被广泛应用的啮齿类酒精饮用动物模型。在该方法中,往往把包含一定酒精成分的流质饲料作为动物的唯一食物。最常用的此类饲料其酒精成分所提供的热量占整体食物热量的35%,即相当于6.61%(V/V)的酒精浓度[14]。该法可造成较好的酒精摄入水平,如Gil-Mohapel等[17]指出,在不同大鼠中采用酒精流质食物可使之平均每天酒精摄入量达到12 g·kg-1;在BEC方面,该模型可以使大鼠达到低至中度的BEC水平[16]。该模型优点是操作简单,流质饲料既可自主饮用又可灌胃,缺点是不能保证动物达到醉酒状态且BEC难以维持稳定[18]。
2.2 酒精灌胃模型
啮齿类饮酒动物模型亦可以通过灌胃或胃内插管的方式建立。研究者可用灌胃针或玻璃导管通过食管将酒精灌入模型动物胃中,同时给对照组动物灌胃同等热量的麦芽糖或蔗糖溶液来排除应激和营养等方面的干扰[13]。该模型中,每日灌胃次数、酒精浓度、灌胃剂量和实验时间是影响结果 的重要因素[18]。Fidler等[19]以C57BL/6J和DBA/2J小鼠为研究对象,探索建立2个品系小鼠酒精灌胃模型的最佳条件,认为给予酒精剂量以4 g·kg-1为起点,每日递增0.5 g·kg-1,每天3次,可明显提高2个品系的酒精摄入量,最终2个品系小鼠的酒精摄入量可达到每天22和12 g·kg-1。该模型优点是可以精确控制给予动物的酒精剂量和达到的BEC,缺点是构建方法属于侵入性,且打破了动物饮酒的自主时间规律。此外同时灌胃产生的并发症,如误吸、感染和死亡等会影响实验结果 的准确性[18-20]
2.3 单瓶强制饮酒实验模型
单瓶强制饮酒实验是仅允许动物饮用单一酒精溶液,旨在通过禁水而促进动物对酒精的摄入。Broadwater等[11]以间歇单瓶饮酒方法,强制未成年SD大鼠饮10%酒精+0.125%糖精+3%蔗糖溶液8 d,其酒精摄入量每30 min可达1.2 g·kg-1。郑雪梅[6]对Wistar大鼠进行连续单瓶饮酒实验。结果 显示,大鼠对6%,8%和12%酒精的摄入量分别为3.70± 0.64,4.69±0.83和(5.70±0.48)g·d-1。这些结果 说明,单瓶强制饮酒实验可使动物酒精消耗量达到较高的水平。该模型在酒精对外周组织(如肝和肾等)造成损伤的相关研究中被广泛采用,但因其不能模拟人类饮酒的自主选择性,制约了其在酒精成瘾及相关中枢机制研究中的应用[6]。
2.4 双瓶自由选择实验模型
双瓶自由选择实验是目前国际最常用的自主酒精饮用动物模型[21-22],实验中同时给予动物酒精溶液和水。与单瓶强制饮酒实验相比,双瓶自由选择实验能更好地模拟人类饮酒习惯[23]。基于给予酒精时间安排的不同,该实验又可分为持续性和间歇性双瓶自由选择实验,前者一般持续给予酒精24 h,而后者则一般隔日给予。两者结果 存在差异,持续实验可建立较稳定的动物酒精摄入量[24];间歇实验则由于限制动物获得酒精的时间而可能诱发酒精剥夺效应,从而促使其饮用更大量的酒精[25]。如Morales等[9]研究显示,间歇实验(间歇时间24 h,总时间5周)期间,Long-Evans大鼠对20%酒精摄入量达到每天5~6 g·kg-1。此外,间歇实验更适合考察动物饮酒量和BEC之间的相关性,这是研究者在选择不同酒精饮用模型时应注意的[26-27]。
与双瓶自由选择实验类似的还有3瓶自由选择实验和4瓶自由选择实验,其原理都是给动物提供了可同时选择饮用不同溶液的机会,区别之处是除水外,实验还同时为动物提供了不同浓度的酒精溶液,可更加细致而高效地考察动物对特定浓度酒精溶液的摄取和偏好[28]。
2.5 操作性饮酒实验模型
操作性饮酒实验能模拟人类的饮酒习惯,但需训练动物学会通过压杆获得酒精强化。Doherty等[29]用成年雄性Long-Evans大鼠进行10%酒精+ 10%蔗糖溶液的单瓶强制操作性饮酒实验。结果 显示,大鼠在前35 min的酒精消耗量可达1.3 g·kg-1。Wang等[30]以雄性Long-Evans大鼠为研究对象,进行压杆后强制性饮20%酒精实验发现,大鼠前30 min酒精消耗量可达0.8,甚至>1 g·kg-1。但亦有研究者采用该模型未取得理想的效果[31],认为主要由于一些动物因对酒精产生厌恶而不再压杆所致。操作性饮酒实验与间歇双瓶自由选择实验相比更能体现动物饮酒的自主性,并将动物对酒精的寻求与摄入2个过程分离[32]。其不足之处在于,实验中经常出现动物酒精摄入量低,甚至不能自主摄入酒精的情况;另外,压杆后给予酒精的剂量、浓度以及压杆次数与给予酒精次数的比例也不易控制[30-32]。
2.6 酒精剥夺模型
酒精成瘾动物的一个重要特征就是在经历短期(<24 h)或长期(>1周)酒精剥夺阶段后,会出现明显的戒断症状和之后饮酒量的反弹[33]。因此,研究者在给予选择饮酒动物一定阶段的酒精刺激后,予以酒精剥夺一段时间,之后再次给予酒精,可观察到动物饮酒量较之前有所提升。如Heyser等[34]给予Wistar大鼠每天30 min的操作性饮酒实验,之后酒精剥夺14~28 d,结果 其BEC从基线水平的31.45±4.56明显上升至(86.56±5.87)mg%。因此,长期酒精剥夺实验可被用作研究酒瘾复发及其药物干预的有效动物模型[35]。
2.7 黑暗环境饮酒模型
黑暗环境饮酒(drinking-in-dark,DID)模型是近年来研究豪饮(binge-drink)行为的典型动物模型。其原理是啮齿类动物饮酒量在黑暗环境下会显著升高。该模型模式主要由4 d实验组成,研究者往往将动物置于黑暗环境下3 h,然后用一个盛有20%酒精溶液的瓶子替换掉饮水瓶。在前3 d实验中让动物自主饮用20%酒精溶液2 h,检测其饮酒量;在第4天则让动物自主饮用20%酒精溶液4 h,并在2 h和4 h时间点分别检测其饮酒量[36]。利用该模型可显著促进动物的饮酒行为,并达到稳定的高BEC水平,如C57BL/6J小鼠BEC一般可>100 mg·dL-1,甚至表现出明显的酒精中毒行为[37]。因此,该模型可作为模拟酒精成瘾者短时间内大量饮酒的良好动物模型。有研究指出,经典的4 d实验模式往往会出现第1天酒精摄入结果 与之后几天的结果 不相关的情况,认为这是因为动物第1天不适应所致。因此,在正式实验前预先给予至少1~2 d的预实验过程,结果 可能会更加稳定[37]。
2.8 建立啮齿类嗜酒动物模型的标准
虽然啮齿类酒精饮用动物模型的构建方法不同,其效果表现出一定差异,但建立成功的动物模型仍有其统一标准。McBride等[35]提出啮齿类嗜酒动物模型必须满足以下条件:①动物应自主饮用酒精;②酒精摄入量应超过其代谢量,BEC应达到药理学升高水平;③动物摄取的主要目的为酒精的药理学作用,而非单纯因酒精所含的热量、味道或气味等因素;④酒精的摄取应是正强化的过程,动物对饮酒的渴求会不断增加,甚至愿意克服障碍以获取酒精;⑤动物在长期饮酒过程后应能产生酒精耐受性;⑥长期饮酒过程后给予酒精剥夺,会导致动物出现酒精戒断反应。
在AUD模型动物的行为学研究中,由于动物品系和遗传背景不同,以及实验方法的区别,有时会造成结果 差异较大,影响实验的可信度,并妨碍不同研究结果 间的比较和分析。为此,本文对常见的差异之处进行总结和讨论,以期对研究者更好地选择和建立酒精饮用动物模型有所裨益。
3.1 动物的遗传背景与筛选
如前所述,不同品系动物的饮酒特点明显不同。因此,研究者在建立酒精饮用动物模型时,需首先考虑这一点。如C57BL/6J小鼠是一种先天嗜酒程度较高的小鼠,而DBA/2J小鼠则嗜酒程度很低,所以两系小鼠可纳入同一实验中相互对照进行研究[5]。
此外,在研究中尤需注意的是,即使同一品系动物,因为其来源不同,也可能在饮酒量方面存在差异。Momeni等[7]对3家供应商提供的Wistar大鼠进行20%酒精间歇双瓶自由选择实验(间歇时间为24 h,实验时间6周)显示,不同供应商提供的大鼠的酒精消耗量及偏爱性均存在差异,这可能是基因型的不同所致。而在饮酒动物模型中广泛使用的C57BL/6J小鼠,亦是如此[38-39]。如Blednov等[39]对敲除基因的C57BL/6J小鼠进行双瓶自由选择实验发现,Gnat3基因编码的G蛋白参与味觉传递;Tas1r3基因与酒精依赖易感基因(1p13-35)毗邻的1p36有保守同线性;Trpm5基因编码的蛋白可以接收和传递味觉信号。所以Gnat3,Tas1r3和Trpm5 3个基因任何一个改变都会降低C57BL/6J小鼠的酒精摄入量和偏爱性。这就要求研究者在预实验中对动物酒精摄入偏好性进行初筛[27],以保证被试动物的一致性,避免基因突变带来行为学结果 的误差。
3.2 动物的性别和年龄
Ceylan-Isik等[40]发现,大量饮酒时,女性产生的相关症状较男性更为严重。但由于临床上女性AUD患病率低于男性[2-3,40],所以大多数研究仅采用雄性动物进行实验。然而,Broadwater等[11]研究表明,雌性SD大鼠酒精摄入量明显高于雄性。因此,不同性别因素对动物酒精摄入量所造成的影响也是AUD研究中一个需注意的方面。
在年龄方面,有研究表明,在连续双瓶自由选择实验中,未成年C57BL/6J小鼠对15%酒精摄入量与成年小鼠存在差异,实验3周时两者的酒精偏爱性分别为70%和78%[4]。Vendruscolo等[41]也指出,不同年龄Wistar大鼠酒精消耗量不同。因此,在实验过程中不同年龄动物也会对结果 带来差异。
3.3 操作细节对实验结果 的影响
操作过程中的液体丢失及动物的位置偏爱性等细节亦较易对结果 带来误差。有研究表明,双瓶自由选择实验与操作性饮酒实验的酒精摄入量和BEC结果 均应呈明显正相关,但水瓶取放过程中造成液体丢失可使该相关性不明显[42]。有鉴于此,可放置1只不包含动物的空笼盒,其水瓶的操作和其他笼子完全一致,这样计算其前后结果 的变化作为校正数据的标准,以减小实验误差[22,26]。此外,实验过程中动物可能会对瓶子或其位置产生偏好,即在整个实验中,动物仅使用某只瓶子或摄入某个位置的液体。位置偏爱性及瓶子偏爱性目前仍然主要依靠每24 h更换1次瓶子位置进行平衡。另有研究者采用单瓶强制饮用法,即在正式实验前,对嗜酒动物和嗜水动物分别进行7 d单瓶强制饮水、饮酒实验[43]。这种强制动物摄入非偏爱溶液的方法亦可减小偏爱性对实验结果 的影响。
3.4 酒精溶液中加甜味剂对实验结果 的影响
甜味对啮齿类动物饮酒量和偏好性有明显影响。因此,在酒精中添加甜味剂成为很多研究者建立稳定的动物饮酒基线的有效手段。Fidler等[44]用5%蔗糖溶液、5%酒精溶液、5%蔗糖+5%酒精溶液和水分别对幼年Wistar大鼠进行连续16 d(出生后30~46 d)双瓶自由选择实验。结果 显示,蔗糖能促进大鼠摄入酒精。另外,实验动物接触甜味剂时所处的年龄阶段也会影响实验结果 。Broadwater等[11]在研究酒精溶液中加糖对SD大鼠偏爱性和酒精摄入量的影响时发现,幼年大鼠暴露于10%酒精+0.125%糖精+3%蔗糖溶液,会使其成年后对该溶液的消耗量增加,这可能与激活幼年时已建立的奖赏回路有关。
3.5 实验设计中不同模型的联合应用
目前很多研究的实验设计都倾向于联合采用2种以上的实验方法进行综合的饮酒动物模型构建,以此弥补单一模型的不足和局限,从而对靶行为和AUD中枢神经生物学机制进行更全面的考察[45]。一个典型的例子就是慢性酒精给药和酒精剥夺实验模型的结合,如Rhodes等[46]联合采用酒精蒸气吸入模型和DID模型,取得较好的效果。另外,持续性和间歇性双瓶自由选择实验也常常在时间上先后应用,以建立动物较高而稳定的BEC,更利于考察药物对AUD的作用[47]。
近年来,随着国内外AUD患者的不断增多,对酒精成瘾机制的研究和新药开发的需求愈加迫切。在这样的形势之下,啮齿类酒精饮用动物模型的不断完善和发展,会对AUD机制的阐明及相关干预手段的发展产生巨大推动作用。但是,由于酒精饮用动物模型构建涉及到品系、操作方法、性别和年龄等诸多因素,如何去选择、改进,甚至进一步建立全新的、能更好模拟人类饮酒特点的动物模型是一个非常重要的问题。在未来酒精饮用动物模型的发展中,有几个方向值得关注。
首先,基因研究会对筛选和完善动物模型产生愈加明显的促进作用。目前,国内外对AUD相关的神经传导递质、神经免疫、离子通道和神经肽信号通路等上百种靶基因位点进行探索,利用基因编辑技术探索特定基因对啮齿类动物饮酒行为的影响,取得了丰硕成果[48]。在这一过程中,这些动物研究成果若能与人类酒精饮用相关基因靶点的研究进行结合,从而相互参照,相信会进一步促进啮齿类酒精饮用动物模型的发展,并给人类AUD遗传机制的探索带来启示[14,25,46,48]。
其次,在动物模型中如何更好地模拟人类酒精饮用的社会因素,亦是一个值得关注的方面。人类AUD的产生除有基因方面的原因外,与压力、家庭、教育和环境影响等社会因素息息相关[2-3,40]。现在已有诸多关于产前酒精暴露、孤养和其他应激因素等对AUD影响的动物行为学研究[4,14,49],这些成果都为进一步理解饮酒行为提供了启示。未来研究者若能参照动物品系特点,进行合理设计,从而更全面地模拟人类饮酒的种种社会性影响因素,必会进一步提升实验的现实意义。
最后,如何在技术层面改良甚至建立新的啮齿类酒精饮用动物模型也是促进AUD研究的必要途径。在改良现有的酒精饮用动物模型方面,可将不同实验设计的有效影响因素相结合,从而进一步挖掘潜力。如经典DID模型一般是让动物单瓶饮用酒精,而MacFadyen等[50]采用改良的方式,在黑暗环境下给动物提供了3瓶不同溶液供其自主饮用(分别为0.05%糖精溶液、0.05%糖精+10%酒精溶液和0.05%糖精+15%酒精溶液)取得较好的效果;另外,近年来也有研究者利用传感器和无线信号芯片等技术手段建立了新的动物模型,如Smutek等[51]建立的群居小鼠自主饮酒模型(model of voluntary alcohol drinking by group-housed mice),该模型采用IntelliCage系统,给C57BL6J小鼠植入信号发射芯片,研究者通过鼠笼上的传感器不仅可考察个体动物的饮酒行为,还可考察群体环境对饮酒的影响。因此,动物造模技术层面的改进无疑可开拓思路,深化对AUD的行为学研究。
综上所述,在建立啮齿类酒精饮用动物模型的发展过程中,从强制饮酒到自主饮酒,从单纯注重动物的酒精摄入量到注重酒精偏爱性,不同类型的酒精饮用动物模型不断得到完善和发展,从而进一步促进了对AUD的行为学及其神经药理学的研究。目前,对AUD的中枢神经作用机制亟待阐明,临床能治疗AUD的一线药物也极为有限,这都对完善和改进啮齿类酒精饮用动物模型提出新的要求。行为学研究取得的进展必将对AUD的基础、临床前和临床治疗研究发挥越来越大的作用。
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Factors affecting establishment of rodent alcohol drinking models and recent advances
LIU Xin1,2,3*,ZHANG Qian-qian1,2*,WANG Sheng-xia4,ZHANG Wang-xin2,ZHANG Han-ting1,5
(1.Institute of Pharmacology,2.Department of Medical Psychology,School of Basic Medical Sciences, 3.Key Lab of Cerebral Microcirculation in Universities of Shandong,Taishan Medical College, Tai′an 271000,China;4.Department of Ophthalmology,Tai′an Central Hospital,Tai′an 271000, China;5.Departments of Behavioral Medicine&Psychiatry and Physiology&Pharmacology, Blanchette Rockefeller Neurosciences Institute,West Virginia University Health Sciences Center,Morgantown,WV 26506,USA)
Alcohol use disorder(AUD)is one of the main factors that threaten human health and life.WHO data show that about 3.3 million people die each year worldwide due to AUD.AUD has become a global public health concern,but its neurobiological and behavioral mechanisms remain unclear.Therefore,it is particularly urgent to develop valid and reliable animal models to investigate the underlying mechanisms of AUD.This review summarizes the animal species and modeling methods of AUD in order to explore the potential influence on the deviation of modeling in alcohol intake and provide helpful inputs to behavioral research of AUD.
alcohol;animal strains;alcohol drinking models;rodent
The project supported by Foundation of Overseas Distinguished Taishan Scholars of Shandong Province; Natural Scientific Foundation of Shandong Province(ZR2014CL011);High-Level Project Cultivating Grants of Taishan Medical College(2013GCC08);High-School Scientific Research Development Program of Shandong Province(2016J16LL57); and Scientific Foundation of Students of Taishan Medical College
ZHANG Han-ting,E-mail:hzhang@hsc.wvu.edu,Tel:(0538)6231386
R965.1
A
1000-3002-(2017)06-0607-08
10.3867/j.issn.1000-3002.2017.06.016
2017-03-03接受日期:2017-06-15)
(本文编辑:赵楠)
山东省政府“泰山学者海外特聘专家”专项基金;山东省自然基金(ZR2014CL011);山东省高等学校科研计划(2016J16LL57);泰山医学院高层次课题孵育计划(2013GCC08);泰山医学院大学生科研基金
刘欣,男,硕士,讲师,主要从事动物成瘾行为和神经药理学研究;张倩倩,女,泰山医学院临床医学专业学生,主要从事动物成瘾行为和神经生物学研究。
张汉霆,E-mail:hzhang@hsc.wvu.edu,Tel:(0538)6231386
*共同第一作者。
*Co-first author.