自噬在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用及其研究进展

蒋 明，王鹏雁

·专题研究·

自噬在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用及其研究进展

蒋 明*，王鹏雁

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是由于气流受限导致的进行性发展且不能逆转的肺部疾病，在全球范围内也是一种高致残率、高发病率的疾病。自噬是依赖溶酶体途径对胞质蛋白和细胞器进行降解的一种过程，主要是清除、降解细胞内受损伤的细胞结构、衰老的细胞器以及不再需要的生物大分子等。最近有研究发现自噬与COPD发病密切相关，在COPD患者中发现自噬活性增强。本文就自噬在气道、肺血管病变及肺实质中的作用及其研究进展做一综述。

肺疾病，慢性阻塞性；自噬

蒋明，王鹏雁.自噬在慢性阻塞性肺疾病发病机制中的作用及其研究进展[J].中国全科医学，2017，20(18)：2183-2187.[www.chinagp.net]

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慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病率、病死率较高，严重影响患者生活质量，并给患者带来沉重的经济负担[1-2]，肺动脉高压与COPD预后密切相关[3]。早期无缺氧的 COPD 患者肺组织已存在明显的病理性重建，其病理改变主要表现为气道、肺实质及肺血管病变[4]。本文总结了自噬在COPD中的最新研究进展，以帮助临床医生进一步了解COPD的发病机制，为防治COPD提供新思路。

1 自噬的发现、分类及分子机制

自噬是一种高度保守的代谢过程，通过清除受损的细胞器和寿命长的蛋白保持动态平衡。其形态特征是1950年首次在哺乳动物中发现的，目前已发现32个与自噬相关的基因(Atg)，这些Atg相关蛋白共同促进自噬体的生成[5-9]。自噬主要有三种形式：巨自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。通常所说的自噬是指巨自噬，其最主要的特点是自噬小体的形成。自噬是一个多步骤的过程，其溶酶体的缺失对机体是有害的，同时，过度的自噬对机体同样也是有害的[10]。因此，自我吞噬的过程在机体整个过程中非常重要，而参与自噬的信号通路复杂多样，多个大分子信号复合物涉及其中：如雷帕霉素靶蛋白(mTOR)作为自噬抑制物，在细胞营养充足的情况下可以防止Atg复合物的形成，关闭自噬。Ⅰ型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)主要通过调节活化TOR激酶来抑制自噬。而Ⅲ型PI3K和定位于内质网上的重要的自噬诱导因子Beclin-1，通过Beclinl-Ⅲ型PI3K-UVRAG复合物催化多肽磷酯酰肌醇(PtdIns)生成Ptdlns(3)P进而促进自噬体的核化过程,诱导自噬[11-13]。此外，环腺苷酸(AMP)依赖的腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)可以通过磷酸化阻断TOR信号，也可以通过激活TSC从而抑制TOR信号，诱导自噬的产生[14-15]。目前对于氨基酸信号介导的自噬抑制机制尚不十分清楚，有待进一步研究。

2 自噬与气道重塑

气道重塑是COPD发展的一个重要特征，病理表现为支气管黏膜假复层纤毛柱状上皮鳞状细胞化生，纤毛减少、缺失和运动功能障碍，杯状细胞增多，平滑肌和纤维结缔组织增生并伴炎性细胞浸润；随着病情的进展，后期可出现细小支气管管壁胶原化，终末细支气管远端异常扩张而形成肺气肿。气道重塑是一种动态的气管结构和形态变化，细胞的增殖、适应、迁移、凋亡及细胞外基质的合成和降解均参与其中。气道重塑涉及气道各层细胞的病理改变，而气道各层细胞的变化均与自噬相关。

2.1 支气管上皮细胞与自噬 支气管上皮细胞是覆盖在支气管黏膜的一层假复层纤毛柱状上皮，借助其纤毛规律摆动可将与杯状细胞分泌的黏液相结合的细菌、灰尘等异物排至喉部，借助咳嗽排出体外。以吸烟和环境因素(PM 2.5为例)为主的长期慢性刺激使得支气管上皮细胞发生适应性变化和凋亡，而自噬参与其中。吸烟是导致COPD的主要病因，烟草中的某些成分一方面可以使支气管上皮细胞产生内源性或外源性活性氧而受损伤[16-17]；另一方面可以影响酶体和抗蛋白酶体的失衡而促进COPD的进展[18]。在小鼠体内肺组织和体外培养的支气管上皮细胞实验中，活性氧可以通过时间依赖方式增加肺组织和上皮细胞自噬标志物自噬微管相关蛋白轻链β3抗体(LC3B)水平、LC3BⅠ向LC3BⅡ的转换及自噬小体的形成，LC3B水平的增加受c-jun 氨基端激酶(JNK)信号通路的调控，活性氧通过使JNK磷酸化而激活LC3B，而活性氧抑制剂MitoTEMPO可抑制LC3B的表达[17]。抑制JNK磷酸化，减少LC3B的产生和LC3BⅠ向LC3BⅡ的转换，为防治COPD提供了一个新的思路。中心粒细胞弹性蛋白酶(NE)是一种丝氨酸蛋白水解酶，可以消化连接组织和蛋白聚糖；在烟雾暴露下NE分泌增加，过多的NE会损伤支气管上皮细胞，减少纤毛摆动，刺激黏液分泌进而促进COPD的进展[18]。研究发现NE通过转录因子Egr-1增加胎盘生长因子(PGF)水平，用PGF刺激人支气管上皮细胞，细胞内自噬小体形成增加，应用fms样酪氨酸激酶1(FLT-1)受体抑制剂CBO-P11或FLT-1的抗体阻断PGF信号通路，自噬小体形成减少[18-20]。以上研究表明NE通过增加PGF水平而诱导自噬的发生。COPD患者的血清PGF水平高且易于检测，使得阻断PGF诱导的自噬可能成为治疗COPD的新靶点。近年来随着工业的发展，环境因素成为制约人类身体健康的重要问题。研究表明COPD的发生与大气中的微粒、粉尘等关系密切[21-23]。PM 2.5是指存在于空气中直径≤2.5 μm、可随气流运行进入人呼吸道的颗粒物[21]。新近研究表明将人支气管上皮细胞(Beas-2B)暴露在PM 2.5下培养，一方面发现血管内皮生长因子A(VEGFA)明显上调；另一方面在一定范围内，自噬相关蛋白LC3B和BECN1的水平、LC3BⅡ/LC3BⅠ及自噬小体的形成与PM 2.5的浓度呈时间剂量关系[21]。3-MA是一种自噬抑制剂，可以阻断自噬小体的形成。用3-MA预处理Beas-2B，与单纯使用PM 2.5刺激相比，自噬相关标志物LC3B、BECN1、VEGFA水平明显降低；同时VEGFA水平的增加受Src激酶(SRC)-STAT3信号通路的调控[23]。以上研究表明自噬在PM 2.5诱导的VEGFA水平增加中扮演着重要角色，而VEGFA与气道慢性炎症和肺血管重塑密切相关，阻断SRC-STAT3信号通路可为控制气道炎症和延缓肺血管重塑提供较好的方向。支气管上皮中的杯状细胞是夹杂在上皮细胞间能分泌黏液蛋白的一类细胞，有研究表明杯状细胞的黏液分泌与自噬关系密切[24]；白介素13(IL-13)是一种Th2型细胞因子，用IL-13处理人气管-支气管上皮细胞，与空白对照组相比，上清液中的黏蛋白MUC5AC、LC3B水平升高，LC3BⅡ/LC3BⅠ增加；基因沉默ATG5的表达，可以削减IL-13对人气管-支气管上皮细胞黏蛋白MUC5AC的分泌作用[24]。以上研究表明Th2型细胞因子IL-13可以通过诱导自噬调节气道杯状细胞的合成和分泌。

2.2 支气管平滑肌与自噬 气道管壁增厚是COPD气道重塑的一个重要表现，气道平滑肌细胞(ASMC)的增生和肥大是管壁增厚的主要原因[25]；ASMC增殖在气道重塑中扮演着重要角色。STAMATIOU等[26]发现大环内酯类抗生素阿奇霉素除对慢性气道疾病具有抗感染和抗菌作用外，尚可呈剂量依赖方式诱导ASMC自噬、抑制细胞增殖，从而改善气道重塑。移除阿奇霉素或使用3-MA，细胞的增殖能力得到恢复。以上研究从侧面表明支气管平滑肌细胞自噬在COPD气道重塑中发挥了重要作用。

2.3 成纤维细胞与自噬 吸烟最先损害的是支气管上皮细胞，细胞外囊泡(EVs)如外泌体、微囊、microRNAs (miRNAs)等作为一种新的细胞间信号传递调节器在维持体内生理平衡和疾病发病机制中扮演着重要角色[27]。研究表明，烟草提取物(CSE)可以诱导人支气管上皮细胞产生EVs，将人成纤维细胞置于含或不含EVs中培养，与不含EVs组比较，EVs组人成纤维细胞Ⅰ型胶原纤维、α-SMA水平明显增加[27]。由此可见，EVs在促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化中发挥着重要作用；进一步研究发现，COPD患者成纤维细胞组织匀浆中自噬相关蛋白7(ATG7)、LC3BⅡ水平明显低于不吸烟人群或少量吸烟人群，且ATG7水平与EVs miR-210呈负相关；基因沉默ATG7的表达，成纤维细胞的Ⅰ型胶原纤维、α-SMA水平增加；转染pre-miR-210与pre-miR-NC相比，ATG7明显下调而Ⅰ型胶原纤维、α-SMA水平明显增加[27]。由此可见支气管上皮细胞EVs miR-210可通过直接靶向抑制ATG7表达而调控成纤维细胞的自噬和细胞分化。减少支气管上皮细胞EVs的形成或干预EVs对成纤维细胞的自噬及向肌纤维细胞转化，为COPD气道重塑提供了一个较好的研究方向。

3 自噬与血管重塑

COPD早期血管内皮细胞受损、管壁增厚，随着疾病进展血管平滑肌细胞增厚和胶原纤维增多伴炎性细胞浸润；近年来发现自噬与血管重塑亦关系密切[28-31]，以下将着重从血管内皮细胞和平滑肌细胞方面探讨其与自噬的相关性。

3.1 血管内皮细胞与自噬 血管内皮细胞是衬覆在血管腔面上的单层扁平上皮，完整的血管内皮细胞对维持血流正常运行发挥着重要作用。生理状态下血管内皮细胞合成分泌的一氧化氮(NO)具有抗血小板黏附、抑制血管平滑肌细胞增殖等作用，血管内皮细胞功能障碍时NO合成释放紊乱，而NO系统的异常与血管重塑关系密切。血流动力学的改变是造成血管内皮细胞损伤的一个常见原因，GUO等[28]模拟血流动力学改变使用体外细胞灌注系统给予血管内皮细胞一定的层流剪切力，发现血管内皮细胞自噬相关标志物LC3B、BECN1、内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)水平明显升高，使用3-MA处理血管内皮细胞后发现LC3B、BECN1、eNOS水平明显下调。以上研究表明一定程度的血管内皮细胞自噬对层流剪切力造成的血管内皮冲击具有保护作用，但过度的自噬是否会导致血管内皮细胞功能障碍尚需进一步研究证实。

3.2 血管平滑肌细胞与自噬 近年来研究发现骨形成蛋白受体Ⅱ(BMPRⅡ)在肺动脉高压(PAH)发生发展中发挥着重要作用，特发性PAH组肺动脉平滑肌细胞(PASMC)中BMPRⅡ水平明显低于正常对照组[29-30]。野百合碱常作为PAH动物模型的诱导剂，研究表明，与正常对照组相比，野百合碱处理组大鼠LC3BⅡ水平明显升高、PASMC明显增殖，而BMPRⅡ水平明显下降[31]。BMPRⅡ的降解与溶酶体密切相关，氯喹是溶酶体的抑制剂，研究发现氯喹作用于肺组织和PASMC后，LC3BⅡ、ATG5、自噬底物P62水平均升高；自噬底物P62的过量蓄积、溶酶体的功能抑制最终导致PASMC增殖能力下降以及BMPRⅡ水平升高；此外，基因沉默ATG5，PASMC的增殖能力亦下降[31]，可见阻断PASMC的自噬对防治PAH具有重要的临床意义，而氯喹具有良好的应用价值。

上述研究说明了血管重塑与自噬之间关系密切，但国内外尚未见COPD肺血管重塑与自噬的研究报道，需要进一步探索，也许自噬将为防治COPD肺血管重塑提供新的思路。

4 自噬与肺气肿

肺实质是指肺内各级支气管及其终端的肺泡结构，肺气肿是肺实质病理改变的一种表现形式。吸烟是导致肺气肿最常见的病因，MIZUMURA等[32]研究发现香烟暴露可以通过增加肺上皮细胞内线粒体活性氧(mt-ROS)的产生，诱导自噬调节蛋白PIN1K水平增加和促进相关蛋白-1(Drp-1)磷酸化，使线粒体膜电位降低，从而诱导自噬的发生。自噬加重线粒体的损伤和去极化，诱导受体相互作用蛋白3(RIP3)水平增加，导致肺上皮细胞凋亡。其次，蛋白酶-抗蛋白酶不平衡也是导致肺气肿发病的一个重要机制，在COPD患者中α1-抗胰蛋白酶缺乏，弹性蛋白酶水平升高[33]。有研究在α1-抗胰蛋白酶缺乏的肺气肿患者肺组织中发现自噬标志分子LC3BⅡ/LC3BⅠ升高，说明蛋白酶-抗蛋白酶失衡与自噬有关[10,34]。HOU等[19]研究发现COPD患者PGF水平高于正常人，又在体外细胞实验发现肺上皮细胞中胰蛋白酶(PPE)诱导PGF的表达与分泌，主要通过AMPK8/JNK1和AMPK14/p38alpha MAPK信号通路上调MAP1LC3B/LC3B和介导mTOR的失活(减少TSC2磷酸化，TSC2的去磷酸化又可以减少TSC1-TSC2对mTOR的抑制作用，从而PGF减弱mTOR磷酸化)，促进自噬体的形成。说明过量PPE诱导PGF的分泌，促进自噬的发生。上述研究说明蛋白酶-抗蛋白酶失衡通过诱导自噬的发生从而导致肺气肿的发展。此外，近年来发现在肺气肿的发生发展中TLR4、神经酰胺与自噬关系也甚为密切：在COPD标本中TLR4、LC3B、细胞凋亡因子半胱天冬酶(caspase-3)水平均高于正常人，分离培养TLR4基因缺陷小鼠和野生型小鼠的Ⅱ型肺泡上皮细胞，经香烟提取物处理后发现与野生型小鼠相比，TLR4基因缺陷组Ⅱ型肺泡上皮细胞的LC3B、caspase-3水平增高[35]。说明TLR4与自噬呈负相关，TLR4可以通过抑制过度的自噬及肺泡上皮细胞凋亡来阻止肺气肿的发展。BODAS等[36-38]发现肺气肿患者乳糖神经酰胺水平高于正常人，乳糖神经酰胺与自噬标志分子P62、LC3B有相关性，P62、LC3B水平随乳糖神经酰胺水平的增加而增加，予乳糖神经酰胺抑制剂处理后，P62、LC3b水平相对降低，因此乳糖神经酰胺主要通过诱导自噬的发生，从而激活还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶及NF-κB信号通路，促进炎性反应，导致肺气肿。故阻断乳糖神经酰胺诱导的自噬，为治疗肺气肿提供了有力的依据。

5 miRNAs对自噬的调控

自噬的调控机制非常复杂，参与的信号通路众多，miRNAs通过调控自噬相关Atg的表达，从而发挥对自噬的调节作用[39-40]。已有研究证实，miRNAs在调控自噬的发生过程中，大多为抑制自噬发生，也有少部分miRNAs能激活自噬[41-42]。研究表明，低浓度CSE(1%)在不影响支气管上皮细胞衰老或凋亡的情况下诱导其分泌EVs，其成分包括miRNAs、外泌体、微囊，经检测包括let-7a、let-7b、let-7c、let-7f、let-7g、let-7i、miR-100和miR-210在内的8个miRNAs水平升高，EVs成分以旁分泌形式进行细胞间信号传递，影响成纤维细胞分化[27]。针对性分析miR-210的作用发现，miR-210可通过直接靶向抑制ATG7的表达而下调成纤维细胞的自噬水平，同时诱导其表型转化[27]。

6 展望

综上所述，COPD是一种进展性的慢性疾病。气道重塑、肺血管重塑及肺实质病变是COPD主要的病理改变，但目前其病理改变机制仍不明确，临床上缺乏有效的防治手段。近年来研究发现自噬与COPD的气道重塑、肺实质改变等发病机制密切相关[28-31]，但COPD肺血管重塑与自噬的关系国内文献尚未见报道，故自噬存在潜在的研究价值，将为临床上治疗COPD提供新靶点。

作者贡献：蒋明、王鹏雁进行资料收集整理；蒋明撰写论文并对文章负责，负责文章的质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔莎)

Recent Developments in Autophagy in the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

JIANGMing*,WANGPeng-yan

DepartmentofRespiration,AffiliatedHospitalofGuilinMedicalUniversity,Guilin541004,China

*Correspondingauthor:JIANGMing,Associatechiefphysician;E-mail:57925124@qq.com

Chronic obstructive pulmonary disease(COPD) is a progressive and irreversible lung disease due to airflow limitation with high disability and morbidity rates.Autophagy is a degradation process of cytoplasmic proteins and organelles through lysosomal pathway,in which the damaged cell structure,aging organelles and no longer needed biomacromolecules are cleaned out.Recently,it has been found that autophagy is closely related to the pathogenesis of COPD,and the autophagy activity is enhanced in COPD patients.In this paper,the recent developments in the role of autophagy in airway,pulmonary vascular disease and lung parenchyma is reviewed.

Pulmonary disease,chronic obstructive;Autophagy

国家自然科学基金资助项目(81360010)；广西壮族自治区卫生厅重点科研基金资助项目(重2012004)

R 563.9

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.04.y08

2017-01-11；

2017-04-12)

541004广西桂林市，桂林医学院附属医院呼吸内科

*通信作者：蒋明，副主任医师；E-mail：57925124@qq.com