胰高血糖素样肽1抗动脉粥样硬化作用及其机制的研究进展

杨 光，李青松，成宪武*

·新进展·

胰高血糖素样肽1抗动脉粥样硬化作用及其机制的研究进展

杨 光1，李青松2，成宪武1*

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是一种肠促胰岛素，葡萄糖依赖性分泌胰岛素释放入血，抑制胰高血糖素分泌，显著降低2型糖尿病患者的血糖水平，而且起到维持血糖稳定的作用，减少低血糖发生风险。近年来，GLP-1的非降糖作用备受关注。动物及临床研究已经证实GLP-1除调节血糖和保护胰岛β细胞等生物学功能外，还可以保护血管内皮细胞、调节多种炎性因子及趋化因子，发挥抗炎作用，而且在降低多种心血管危险因素如血糖、血脂、血压、体质量等方面均有积极作用，表明GLP-1在抗动脉粥样硬化作用上具有潜在价值。本文结合基础和临床的最新研究结果，将关于GLP-1抗动脉粥样硬化作用及其机制的研究做一综述。

胰高血糖素样肽1；动脉粥样硬化；综述

杨光，李青松，成宪武.胰高血糖素样肽1抗动脉粥样硬化作用及其机制的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(8)：1009-1014.[www.chinagp.net]

YANG G，LI Q S，CHENG X W.Research progress of anti-atherosclerotic effects and mechanism of glucagon like peptide-1[J].Chinese General Practice，2017，20(8)：1009-1014.

胰高血糖素样肽1(GLP-1)是体内重要的肠促胰岛素，能够通过多种途径降低血糖水平，在调节血糖稳态中发挥着重要作用，用于预防和治疗糖尿病。胰高血糖素样肽1受体(GLP-1R)分布于全身组织和器官，发挥生理作用。近年来，研究证实GLP-1通过改善内皮细胞功能、减轻血管壁炎性细胞黏附和浸润、抑制血管内膜增厚、间接改善糖脂代谢，从而发挥抗动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)以及心血管保护作用[1]，并日益备受关注。故本文将GLP-1的受体途径和非受体途径依赖的血管多面效应及其分子机制的研究进展作为焦点，进行综述。

1 GLP-1及其生物学效应

肠促胰岛素是1929年BARRE等[2]首次研究小肠分泌过程中发现并分离的肠源性激素，由30个氨基酸残基组成，主要是肠L细胞对食物刺激分泌的多肽激素。肠道最初分泌的是无活性的GLP-1(1-37)和GLP-1(1-36)酰胺。经过两次酶切，去除N端6个氨基酸和形成C端酰胺化，生成具有高度生物活性的GLP-1(7-37)多肽和GLP-1(7-36)酰胺。GLP-1(7-36)酰胺是人类循环系统中主要的活性GLP-1。研究表明，C端酰胺化不但大幅度提高了GLP-1的生物活性，也提高了GLP-1的体内稳定性[3]。GLP-1是在肠道内葡萄糖、脂肪等营养物质的刺激下，刺激胰腺β细胞呈葡萄糖依赖性分泌胰岛素释放入血，调节血糖水平。因此，减少低血糖风险，安全性良好[4]。但是GLP-1的t1/2短，1.5～2.0 min进入循环后，很快被丝氨酸酶-二肽基肽酶4(DPP-4)降解而失去促胰岛素分泌活性[5]，因而限制了临床应用。目前，应用于临床的GLP-1R激动剂为其类似物，保留了生理功能，不被DPP-4降解，故t1/2较长[5]。研究发现，GLP-1R途径是GLP-1发挥生物学功能的主要途径[6]，但目前GLP-1非受体途径作用也受到瞩目，认为是非降糖作用依赖的多效性的分子基础。

AS是一种多因素参与的复杂病变过程，AS的各个时期均能检测到炎性细胞和炎性递质，提示炎性反应在AS斑块形成过程中起重要作用。因此，抑制血管炎性反应可以保护血管内皮细胞功能，防止AS提前出现。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)作为炎性反应的敏感标志物，参与了局部或全身性炎性反应。有研究表明，CRP与急性冠脉综合征关系密切[7-8]。引起血管内皮细胞受损，从而加快AS斑块的不稳定及破裂。有研究为了探讨GLP-1R激动剂是否也通过抑制炎症而改善心肌缺血性损伤，检测了艾塞那肽治疗前后超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平的变化，结果发现，治疗组hs-CRP水平显著低于对照组[9]。

GLP-1也抑制炎性递质与炎性细胞的表达。动物实验显示，艾塞那肽可抑制C57BL/6小鼠主动脉单核细胞的黏附，同时GLP-1能够抑制ApoE基因敲除小鼠主动脉壁粥样硬化损伤形成及巨噬细胞的浸润和泡沫细胞的形成[10]。而这种效应有助于防止AS的发生。细胞间黏附分子1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)和E选择素(E-selectin)、单核细胞趋化因子(MCF)在血管壁的炎症过程中发挥重要作用。有研究发现，人脐静脉内皮细胞(HUVECs)被GLP-1预处理后抵抗氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的细胞损伤，抑制单核细胞对HUVECs的黏附，并显著减少ox-LDL诱导的黏附分子ICAM-1、VCAM-1和E-selectin的表达和分泌，阻断下游的免疫反应，进而抑制AS的发生与发展[11]。

炎性因子可损害正常的微血管屏障功能，使血管内皮细胞呈高渗透性，促进白细胞浸润，诱导细胞凋亡。动物实验发现，GLP-1通过降低微血管的液体通透性，可保护肠系膜微血管内皮细胞免受炎症损伤[12]。体外研究显示，GLP-1抑制胰岛炎性相关因子和凋亡基因、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)的激活，从而改善胰岛功能[13]；还可降低高糖诱导下肾小球系膜细胞(rGMC)中肿瘤坏死因子α(TNF-α)的表达，减轻炎性反应。由此可见，这种效应有助于防止AS的发生，保护心血管系统，从而延缓2型糖尿病并发症的发生、发展。

2 GLP-1对血管内皮细胞功能的影响

AS的发生、发展与血管内皮细胞功能障碍(ED)密切相关。血管内皮细胞可以合成和分泌多种生物活性物质，在保持血管张力、调节血流、维持凝血与纤溶系统平衡、控制炎性反应等方面发挥着重要作用。因此，保护血管内皮细胞功能可以防治AS[13]。

人及小鼠的血管内皮细胞和平滑肌细胞均有GLP-1R的表达，血管内皮细胞是GLP-1作用的直接靶点[14]，GLP-1保护微血管内皮细胞功能的机制有如下几个方面:(1)GLP-1阻断血管损伤后内膜的增厚和平滑肌的增殖，表现出抗AS作用。NYSTROM等[15]研究显示，艾塞那肽可减轻血小板源性生长因子(PDGF)诱导的平滑肌细胞增殖，抑制血管新生内膜的形成，减轻血管损伤后内膜增厚。提示艾塞那肽对预防血管成形术后再狭窄发挥一定作用。GLP-1及其类似物具有GLP-1R依赖性改善血管内皮细胞功能作用，可通过一氧化氮(NO)和非NO依赖途径，但主要作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞，上调一氧化氮合酶(NOS)，增加NO产生，从而减轻颈动脉内膜增生，改善血管内皮细胞活性。(2)GLP-1在ox-LDL诱导的细胞凋亡过程中发挥抗凋亡的重要作用。抗氧化是GLP-1有效保护血管内皮细胞的重要机制之一。活性氧氧化低密度脂蛋白(LDL)后生成ox-LDL，ox-LDL和血管内皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞的外源凝集素样氧化低密度脂蛋白受体-1(LOX-1)结合，诱发血管内皮细胞凋亡，使内皮型一氧化氮合酶(eNOS)水平降低。GLP-1呈剂量依赖性降低糖基化终末产物(AGE)诱导下血管内皮细胞的活性氧水平。SCIOLI等[16]的研究证实，NADPH氧化酶-4(NOX-4)是诱导血管内皮细胞氧化应激及功能失调的关键因素，因此，阻断NOX-4可以有效抑制血管内皮细胞氧化损伤。推测GLP-1通过抑制NOX-4表达，降低活性氧的生成，从而起到保护血管内皮细胞的作用。但其具体保护机制尚不清楚。

GLP-1抑制心肌细胞的凋亡、减轻缺血再灌注造成的心肌细胞损伤。BROWN等[17]研究发现，心肌缺血小鼠模型给予艾塞那肽皮下注射后可以减少心肌缺血引起的心肌细胞损伤，并且能够减少细胞内氧化磷酸化的发生，抑制心肌细胞的凋亡。另外，在非糖尿病动物模型的实验中，GLP-1R激动剂表现出改善血管内皮细胞功能、抑制炎性反应、减少心肌梗死面积及心肌缺血/再灌注损伤，抑制心肌细胞凋亡并改善能量代谢的作用[18]。GLP-1对心肌细胞的保护作用可能与磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B和有丝分裂原蛋白激酶(MAPA)介导的抗细胞凋亡作用有关。

对血管内皮细胞产生直接的保护作用。HATTORI等[19]研究显示，高糖状态下培养的HUVECs，给予利拉鲁肽(Liraglutide)处理后发现，HUVECs呈浓度依赖性地上调NO水平及eNOS的磷酸化，并抑制核因子κB(NF-κB)的启动及TNF-α诱导的单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、VCAM-1、ICAM-1及E-selectin的表达。提示GLP-1R激动剂对血管内皮细胞舒张、收缩功能具有一定的保护作用。上述作用是通过激活5′AMP活化蛋白激酶(5′AMPK)而增加eNOS磷酸化和NO合成，保护血管内皮细胞。MURTHY等[20]对非糖尿病的Zucker大鼠，采用气囊导管使颈动脉损伤后，皮下注射艾塞那肽1个月，发现艾塞那肽减少球囊导管损伤刺激引起的血管内膜增厚。这些作用不依赖于降糖作用，提示艾塞那肽可能直接对血管内皮细胞损伤起保护作用。

3 GLP-1对AS危险因素的间接作用

越来越多的基础及临床研究显示GLP-1具有多面效应[21-23]，远超过单纯刺激胰岛素而降低血糖的生物效应，GLP-1可以通过改善脂代谢、降低血压及体质量等作用控制AS的危险因素。

GLP-1对餐后脂代谢调节具有直接作用，是通过GLP-1R快速激活而降低餐后血脂水平。SCHWARTZ等[24]临床研究证实，GLP-1能降低健康受试者餐后血浆三酰甘油和游离脂肪酸水平，也可抑制2型糖尿病患者血浆极低密度脂蛋白(VLDL)和游离脂肪酸水平升高，以及抑制高脂饮食后的血浆三酰甘油、载脂蛋白B-48(ApoB-48)和脂蛋白残粒水平。研究显示，GLP-1抑制炎性反应及氧化应激[25-26]，改善NO依赖的血管内皮细胞功能和脑钠肽依赖的降压作用[27-28]。KIM等[28]动物研究证实，GLP-1通过促进环磷酸腺苷(cAMP)-Epac2依赖的脑钠肽分泌，发挥降压作用。临床研究中也观察到了治疗组患者中用药第2天出现血压下降现象，提示GLP-1类药物在临床上也有降压效应，长期服用此药时应注意监控血压的变化[9]。

目前，肥胖症人群不断增加，GLP-1R激动剂通过产生饱腹感，降低食欲，减少食物摄入及延缓胃排空对肥胖症患者达到持久降低体质量的效果[29]。一项研究对健康或伴糖耐量异常的肥胖症患者维持6个月艾塞那肽治疗，与安慰剂对照组比较，治疗组体质量明显减轻[30]。

4 GLP-1对AS的影响

糖尿病患者常存在高血糖、高血脂、肥胖、血管内皮细胞受损以及胰岛素抵抗等，这些均是AS的危险因子[31]。由于GLP-1可以降低血糖、改善血脂紊乱、减轻体质量、修复血管内皮细胞损伤及增加胰岛素敏感性，故可通过上述机制降低糖尿病患者发生AS的风险。此外，炎性因子、氧化应激也参与了AS的形成。近几年也发现，GLP-1具有减少炎性递质及氧化应激产物的作用[32]。有研究在观察GLP-1类似物利拉鲁肽对小鼠心血管疾病的影响时发现，利拉鲁肽可以抑制早发型、低负荷AS的进展，并可增加AS斑块的稳定性，减少并发症的发生，但对晚发型、高负荷AS无明显影响[33]。

5 GLP-1稳定血管壁

AS初期血管内皮细胞遭到破坏，其功能降低主要表现为正常的抗细胞黏附和抗氧化能力减弱，血管内皮细胞的进一步损伤导致内膜完整性破坏，加速AS进展[34-35]。实验证明，GLP-1能有效促进血管内皮细胞修复，保护血管内膜完整性[36]。其机制主要为：血管内皮细胞的炎性损伤和功能障碍导致的功能失调与血管平滑肌细胞(VSMC)增生关系密切。GLP-1激活eNOS，上调NO表达，通过环磷酸鸟苷依赖或者激活Na+H+交换途径使VSMC中Fas抗原高表达。Fas抗原属于肿瘤坏死因子受体家族，是一种细胞表面膜蛋白，是细胞凋亡基因之一，可对抗VSMC的异常增生[37]。另外GLP-1R激动剂强化DNA合成和细胞分裂，同样对稳定血管壁发挥了重要作用[38-39]。

6 GLP-1调节血脂

脂质代谢异常、血流动力学改变等可促进血浆中自由基产生、白细胞的黏附、平滑肌细胞的增生等启动AS，因此被认为是致AS的重要危险因素[40-41]。GLP-1以非依赖血糖控制和体质量减轻的方式，降低餐后三酰甘油水平，维持低水平游离脂肪酸等[42]。GLP-1通过作用于胃肠道受体，减缓胃排空、降低肠道物质吸收率；降低胃脂肪酶、减少小肠细胞ApoB-48的合成、减缓淋巴回流等过程，达到控制血脂的效果。艾塞那肽降低LDL、增加高密度脂蛋白(HDL)水平，改善载脂蛋白结构比[43]。艾塞那肽降低ApoC3，抑制其对脂蛋白脂酶活性的降低，从而加快富含三酰甘油的脂蛋白(TGRL)的清除，降低由TGRL介导的炎性反应过程。

7 GLP-1对血流动力学的影响

除对血液生化指标的作用外，GLP-1也可改善血流动力学指标。最新研究显示，1.8 mg艾塞那肽使收缩压降低4.0 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，降压作用发生在体质量减轻前，说明降压作用不依赖于体质量降低[44]。

GLP-1是一种跨膜G蛋白偶联受体，由小肠末端/结肠黏膜细胞分泌，广泛分布于胰腺、胃肠、肾脏、脑等多种器官[45]。GLP-1可以刺激胰岛素合成分泌，刺激胰岛β细胞的增殖，抑制胰高血糖素的分泌，延迟胃排空[46]，广泛应用于2型糖尿病的治疗。DOKKEN等[47]研究发现，GLP-1可以改善心肺复苏后的心肌微循环；LESVEN等[48]发现GLP-1可以有效改善急性心力衰竭的临床症状。临床研究发现，应用GLP-1及其衍生物治疗的糖尿病患者中，AS标志物脑钠肽、纤溶酶原激活剂抑制剂(PAI)-1和hs-CRP水平显著降低，血管舒张功能(FMD)、颈动脉内-中膜厚度(IMT)、白介素(IL)-6和TNF-α水平也有所下降，提示GLP-1可能具有抗AS作用[11]。

8 展望

总之，GLP-1是一类新型降糖药，GLP-1R激动剂具有GLP-1R依赖的心血管保护作用外，还发现其具有非受体依赖的心血管保护作用。GLP-1R激动剂调节多种炎性细胞、趋化因子、血管生长肽及神经肽，从而抑制炎症和过强的免疫反应，改善血管内皮细胞功能，发挥其对心血管的直接保护作用。GLP-1R激动剂还对血脂及血压等心血管事件发生的危险因素也有一定的影响。虽然既往研究规模不大，但明确证实GLP-1具有抗AS的作用，除参与糖尿病心血管并发症外还应用于非糖尿病人群心血管疾病的防治。虽然，目前对其机制尚不清楚，但是GLP-1R激动剂有望为今后的AS疾病治疗提供更多元化、更有效的方案。

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作者贡献：杨光、李青松进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，文献/资料收集；杨光负责论文的撰写、修订；成宪武负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：陈素芳)

Research Progress of Anti-atherosclerotic Effects and Mechanism of Glucagon Like Peptide-1

YANGGuang1，LIQing-song2，CHENGXian-wu1*

1.DepartmentofCardiology，YanbianUniversityHospital，Yanji133000，China2.DepartmentofOrthopaedics，YanbianUniversityHospital，Yanji133000，China

*Correspondingauthor:CHENGXian-wu，Chiefphysician，Professor，Doctoralsupervisor，Mainresearchdirections:clinicalandbasicresearchofcardiovasculardisease；E-mail:chengxw0908@163.com

Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a kind of incretin，which can promote secretion of insulin into blood (a releasing process of glucose dependent)，inhibit glucagon secretion，significantly lower blood sugar levels in patients with type 2 diabetes，and play a role in maintaining blood sugar stability and reducing the risk of hypoglycemia.The non-hypoglycemic effect of GLP-1 has received much attention in recent years.Animal and clinical studies have shown that besides the biological functions of regulating blood sugar and protecting pancreatic β cells of GLP-1，it can also protect the vascular endothelium，regulate a variety of inflammatory factors and chemokines，and show the anti-inflammatory effects，moreover，it plays a positive role in reducing multiple cardiovascular risk factors such as blood sugar，blood lipids，blood pressure and body weight.This suggests that GLP-1 has a potential value in the effect of anti-atherosclerosis.Based on the latest theoretical and clinical research results，the paper reviews the studies on the anti-atherosclerosis effects and its mechanism of GLP-1.

Glucagon-like peptide 1；Atherosclerosis；Review

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.08.025

2016-10-09；

2017-01-10)

1.133000吉林省延吉市，延边大学附属医院心内科

2.133000吉林省延吉市，延边大学附属医院骨科

*通信作者：成宪武，主任医师，教授，博士生导师，主要研究方向：心血管疾病的临床及基础研究；E-mail:chengxw0908@163.com