中药单体成分抗心肌纤维化的药效物质基础

孙佳欢 于 琨 刘 玉 李爱英

(河北中医学院医学检验教研室，河北 石家庄 050200)

·综述

中药单体成分抗心肌纤维化的药效物质基础

孙佳欢 于 琨1，2刘 玉1，2李爱英1，2

(河北中医学院医学检验教研室，河北 石家庄 050200)

中药；单体成分；药效物质基础；心血管疾病；心肌纤维化；黄酮类化合物；三萜类化合物

心肌纤维化(MF)〔1〕存在于多种心血管疾病中，可导致心脏正常收缩和舒张的功能受到影响，进而引发心律失常、心力衰竭及心脏猝死等。近年来研究〔2〕发现MF是高血压、心肌梗死、病毒性心肌炎、动脉粥样硬化、糖尿病、冠心病、心力衰竭等多种心血管疾病发展到一定阶段后共同的病理产物。其作用机制复杂多样，目前尚未明确，可能与肾素-血管紧张素-醛固酮系统、氧化应激、炎性因子、生长因子、冠状动脉内皮功能障碍和内皮衍生因子分泌失衡等密切相关。近年来研究中医药对MF的文献较多，并呈增加趋势，其中研究中药复方、单味药对MF作用的居多。研究类别较多的有补虚药、活血化瘀药、清热药、化痰止咳药〔3〕。中药成分的复杂性，是中药抵抗MF的物质基础，但却对研究具体成分增加了难度，所以研究中药有效成分的文章相比于单味药和复方制剂相对较少。本文对中药各成分抗MF进行综述。

1 黄酮类

1.1葛根素 具有抗脂质过氧化及清除氧自由基的作用，可以显著改善MF〔4,5〕，其潜在的作用机制可能与降低心肌组织中转化生长因子(TGF)-β1 mRNA表达，增加过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)α/γ mRNA的表达，同时减少心肌组织中TGF-β1、结缔组织生长因子(CTGF)、核因子(NF)-κB蛋白质的表达〔6,7〕，影响基质金属蛋白酶(MMP)-2、MMP-9 的表达〔8〕，诱导的磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号通路的活化有关〔9〕，从而减轻MF。

1.2槲皮素 具有抗氧化作用〔10〕。其作用机制可能是通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，降低TGF-β1 和 CTGF表达，抑制NF-κB p65和Akt的磷酸化活化，减少心肌成纤维细胞(CF)分泌肿瘤坏死因子(TNF)-α、白细胞介素(IL)-6及IL-1 炎症因子而起作用的〔11〕。

1.3淫羊藿苷 具有的增加心脑血管血流量的作用可能是其抑制MF的基础。其作用机制可能是降低了TGF-β1、Smad2 mRNA和蛋白的表达〔12〕和下调MMP-9的表达和上调MMP抑制剂(TIMP)-1的表达实现的〔13〕。

1.4银杏黄酮类甙 具有清除自由基和调节一氧化氮(NO)的作用〔14〕，被广泛用于心脑血管疾病，其作用机制与调低心肌TGF-β1的表达，减少心肌间质纤维化有关。

2 三萜类

2.1人参皂甙 是人参的有效成分，被证实其具有广泛的心血管活性。人参皂苷Rb1通过降低肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)表达，进而抑制非受体酪氨酸激酶/信号传导与转录激活因子(JAK/STAT3)信号通路的活化〔15〕，和通过下调MF因子TGF-β1、CTGF、内皮素(ET)-1 等蛋白和mRNA的表达〔16〕，从而改善MF。人参皂甙Rg1可通过〔17〕；下调磷酸化的细胞外调节蛋白激酶(ERK)和Smad2/3〔18〕；抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号、激活phospho-Akt信号起到抑制MF作用〔19〕。大量研究〔20～24 〕还表明人参皂苷Rg1具有抑制异丙肾上腺素(ISO)、高糖、腹主动脉狭窄等诱发的心肌肥厚，减轻心室重构的作用。

2.2熊果酸 有镇静、抗感染、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种功效。熊果酸可显著提高糖尿病小鼠心肌组织中超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)和羟脯氨酸(HYP)含量和TGF-β1 蛋白表达，通过抑制TGF-β1表达和抗氧化起到了防治MF的作用〔25〕。并能通过抑制p47phox通路，减少心肌CF增殖、胶原分泌及合成速率起作用〔26〕。

2.3黄芪甲苷 具有的保护心肺功能可能是其治疗MF的基础。杨娟等〔27,28〕发现黄芪甲苷的含量在30 μmol/L时可以有效对抗模型组大鼠心肌细胞体积总蛋白的量及心肌肥厚基因心钠肽(ANP)的表达上调，且对心肌肥厚有保护作用。并且发现黄芪甲苷可以抑制ISO引起的IκBa的降解，从而抑制toll样受体(TLR)4/NF-κB信号通路的激活，从而抑制心肌肥厚的发生。Chen等〔29〕研究发现，黄芪甲苷对抗病毒性扩张性心肌病的MF，其机制与TGF-β1-Smad信号相关。

2.4川续断皂苷 具有止血、促进骨损伤愈合、降低子宫收缩、补肝肾的作用。Li等〔30〕发现口服川续断皂苷可以减弱结扎左冠状动脉导致的MF，并升高过氧化氢酶、SOD、谷胱甘肽(GSH)的活性，降低MDA的水平。其机制可能与减弱氧化应激反应和调节炎症介质相关。

2.5雷公藤甲素 具有抗氧化，抗类风湿及潜在的治愈MF的作用。主要通过减少炎性因子的基因表达，改善心脏负荷时舒张的压力，抑制NF-κB的活性起到治愈MF的作用〔31〕。

3 醌 类

3.1丹参酮ⅡA 其对心血管的影响主要与其抗氧化和抗感染的作用相关〔32〕。丹参酮ⅡA可显著改善压力负荷增加所致的心肌纤维增粗，排列紊乱、部分心肌细胞水肿、浅染，横纹模糊及心肌断裂，肌束间隙呈不同程度增大，胞核固缩，部分出现局灶性、片状坏死等病理变化〔33,34〕。其作用机制可能与抑制TGF-β1诱导的Smad2/3磷酸化，阻断CF内TGF-β1/Smads信号通路实现的〔35〕。调节MMPs/TIMPs水平的平衡，影响胶原代谢有关〔36〕。通过平衡胶原蛋白沉积和弹性胶原蛋白分数，而达到抑制胶原蛋白合成作用〔37〕。用SiRNA敲出p47phox、Nox2和Nox4均可显著抑制过氧化氢(H2O2)诱导还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶活性及H2O2诱导的胶原蛋白合成和纤维表达，丹参酮ⅡA通过降低氧负离子活性和阻断NADPH氧化酶活性来抑制H2O2诱导的胶原合成〔38〕。

3.2金丝桃素 能改善病毒性心肌炎小鼠慢性期MF程度，并且明显降低小鼠血清中Ⅰ、Ⅲ型胶原表达水平，下调JAK1/STAT3表达。其机制可能与金丝桃素阻断JAK1/STAT3传导通路有关〔39〕。

4 生物碱类

4.1苦参碱 苦参碱可以通过多种途径，有效防治MF的发生〔40〕。

4.2小檗碱 抗菌作用显著。小檗碱减轻心肌间质与血管周围纤维化，机制可能与显著提高NO含量〔41〕，抑制TGF-β1诱导的心脏细胞纤维化和阻断AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)信号通路〔42〕。抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、ERK1/2、p38MAPK信号通路和增强的自噬相关〔43,44〕。

5 多酚类化合物

5.1原花青素 范红艳等〔45～48〕研究发现，越橘中原花青素抑制血管紧张素(Ang)Ⅱ诱导的心肌CF增殖，其机制与降低TGF-β1水平，抑制心肌间质Ⅰ、Ⅲ型胶原合成有关；原花青素还可通过促进p27蛋白表达而发挥对心肌CF周期的调控，使心肌CF停滞于G0/G1期，从而抑制心肌CF的增殖及胶原的合成，降低细胞外基质(ECM)的沉积，抑制MF；原花青素对心肌细胞诱导型NO合酶(iNOS)-NO系统的活性具有促进作用；该实验也证实通过抑制Iso诱导的Ang Ⅱ、Ⅰ及Ⅲ型胶原合成，增加血清中NO含量，减少心肌组织中的MDA含量，从而抑制Iso诱发大鼠MF。

5.2大麻二酚 其产生的抗感染作用显著，被应用到各种疾病模型中以减轻疼痛。Mohanraj等〔49〕研究发现，大麻二酚通过减弱氧化应激反应、炎症反应、细胞死亡和纤维化发挥其保护心血管的作用，存在潜在的治愈糖尿病及并发症作用。

5.3姜黄素 Wang等〔50〕研究发现，姜黄素可降低MDA水平，抑制MMPs活性，阻断ECM降解，减少胶原蛋白沉积和瘢痕形成，防治MF。同时姜黄素还可明显下调TGF-β1 的表达及phospho-Smad2/3水平，上调Smad7水平，有效防治心肌缺血再灌注损伤后修复导致的心肌不良性重塑。研究报道〔51,52〕，姜黄素通过降低氧化应激、炎症反应和细胞死亡，减轻MF，改善大鼠糖尿病性心肌病变，其作用机制与抑制Akt和GSK-3β磷酸化及抑制PKC-α和-β2-MAPK途径有关。另外，姜黄素还可选择性抑制TLR2，预防和治疗心肌梗死〔53〕。

6其他类

6.1开麻、羌活、白茅根、蛇床子 升麻、羌活、白茅根、蛇床子等中的香豆素类成分白茅苷无论在体内还是体外都明显地抑制心肌肥大的作用〔54〕。蛇床子素可以减弱ISO诱导心肌组织中TGF-β1的表达与纤维化〔55〕。

6.2西红花酸 又名藏红花酸，是从西红花提取出来的一种类胡萝卜素。可抑制心肌CF的增殖，胶原产生量的减少，并增强了对胶原的降解能力〔56〕。

综上，中医药领域对MF的病因病机研究相对不足,近年来对中药有效成分对MF的作用的研究相对较少，困难较大，这些问题都亟待解决，首先，对于MF造模没有统一标准，对模型最后的结果缺乏统一的检测指标。其次，中药成分复杂，起主要作用的成分较难找到，并且提取纯品有相当程度的困难，并且在研究过程中缺乏公认的阳性药物作为横向对比。今后应加强中医药对MF的作用及机制研究，从中药成分层次去研究，更准确地明确治疗疾病的成分。

1束长城,魏万林.中医药逆转心肌纤维化的研究进展〔J〕.中国循证心血管医学杂志,2011;3(1):74-8.

2高淑卿,朱鹏立.心肌纤维化的研究进展〔J〕.医学综述,2009;15(11):1627-9.

3殷子杰,程志清.中药抗心肌纤维化研究趋势的分析与探讨〔J〕.心脑血管病防治,2009;9(2):141-2.

4陈 蓉,谢梅林.葛根素对异丙肾上腺素诱导小鼠心肌纤维化的保护作用〔J〕.华西药学杂志,2012;27(2):138-40.

5Chen R,Xue J,Xie ML.Puerarin prevents isoprenaline-induced myocardial fibrosis in mice by reduction of myocardial TGF-β1 expression〔J〕.J Nutr Biochem，2012;23(9):1080-5.

6刘诗英,王梦洪,吴晓牧,等.葛根素对异丙肾上腺素诱导的心肌纤维化大鼠左室收缩功能的影响〔J〕.重庆医学,2011;40(4):315-8.

7刘诗英,王梦洪,左汉恒,等.葛根素对慢性心肌纤维化大鼠心脏功能和结缔组织生长因子的影响〔J〕.江西医药,2008;43(2):110-2.

8王国贤,王蕾蕾.葛根素对糖尿病大鼠心肌纤维化的影响〔J〕.江苏大学学报,2011;21(4):294-8.

9Yuan Y,Jing Z,Heng Z,etal.Puerarin attenuates pressure overload- induced cardiac hypertrophy〔J〕.J Cardiol,2014;63:73-81.

10Li M,Jiang Y,Jing W,etal.Quercetin provides greater cardioprotective effect than its glycoside derivative rutin on isoproterenol-induced cardiac fibrosis in the rat〔J〕.Canad J Physiol Pharmacol,2013;91(11):951-9.

11汤喜兰，刘建勋，董 伟,等.槲皮素对大鼠乳鼠心脏成纤维细胞炎症分泌的干预作用〔J〕.中国中药杂志,2014;39(12):2314-7.

12张丽梅,杨 竞,李意奇,等.淫羊藿苷抑制TGF-β1、Smad2信号通路改善压力超负荷所致的大鼠心肌纤维化〔J〕.中国药理学通报,2013;29(10):1422-5.

13王颖婉,李叶丽,李意奇,等.淫羊藿苷通过降低MMP-9抗自发性高血压大鼠心室重构〔J〕.遵义医学院学报,2014;37(2):170-2.

14刘根林,袁风菊,陆慈溧.银杏叶提取物对Ⅰ型糖尿病心肌病大鼠心肌TGF-β1和collagen表达及间质纤维化的影响〔J〕.中国病理生理杂志,2013;29(11):2017-23.

15赵海苹,张 伟,冯 娟,等.人参皂甙Rb1 抑制扩张型心肌病发生中的HB-EGF 表达和纤维化〔J〕.中国比较医学杂志,2009;19(5):11-5.

16张宏亮,宋丽杰,李占全,等.人参皂甙Rbl 对阿霉素心力衰竭大鼠致心脏纤维化因子表达的影响〔J〕.南京医科大学学报(自然科学版),2012;32(1):26-9.

17Yin HQ,Liu ZQ,Li FH,etal.Ginsenoside-Rgl enhances angiogenesis and ameliorates ventricular remodeling in a rat model of myocardial infarction 〔J〕.J Mol Med,2011;89(4):363-75.

18Cho JS,Moon YM,Um JY,etal.Inhibitory effect of ginsenoside Rglon extracellular matrix production via extracellular signal-regulated protein kinase/activatorprotein Ⅰ pathway in nasal polyp-derived fibroblasts 〔J〕.Exp Biol Med,2012;237(6):663-9.

19Zhang YJ,Zhang XL,Li MH,etal.The ginsenoside Rg1 prevents transverse aortic constriction-induced left ventricular hypertrophy and cardiac dysfunction by inhibiting fibrosis and enhancing angiogenesis〔J〕.J Cardiovascu Pharmacol,2013；62(1):50-7.

20李铁成,李德生,马宝丰,等.CaN通路在人参皂苷Rg1抑制异丙肾上腺素诱导心肌肥厚中的作用〔J〕.中药药理与临床,2014;30(1):25-8.

21李铁成,王洪新.人参皂苷Rg1对高糖诱导心肌肥大的保护作用〔J〕.中药药理与临床,2014;30(3):50-3.

22鲁美丽,王洪新,杨 娟,等.NF-κB通路在人参皂苷Rg1 抑制异丙肾上腺素诱导心肌肥厚中的作用〔J〕.中药药理与临床，2014;30(1):20-2.

23张新磊,李明慧,杨少华,等.人参皂苷Rg1对心肌肥厚模型大鼠的保护作用及机制研究 〔J〕.南京医科大学学报,2013;33(3):332-5.

24姜文大,梁灵君,顾洁莹,等.人参皂苷Rg1 对腹主动脉缩窄致大鼠心肌肥厚和TLR4的影响〔J〕.中药药理与临床,2013;29(1):35-8.

25杨钧杰,宫 燕,史 杰,等.熊果酸对实验性糖尿病小鼠心肌纤维化作用的研究〔J〕.中国应用生理学杂志,2013;29(4):353-6.

26刘 双,王 波.熊果酸对血管紧张肽Ⅱ诱导心肌成纤维细胞增殖及胶原合成的影响〔J〕.医学导报，2010;29(12):1556-9.

27杨 娟,王洪新,张英杰,等.黄芪甲苷对异丙肾上腺素致乳鼠心肌细胞肥大的影响及其机制〔J〕.中草药,2013;44(21):3018-23.

28Yang J,Wang HX,Zhang YJ,etal.Astragaloside Ⅳ attenuates inflammatory cytokines by inhibiting TLR4/NF-κB signaling pathway in isoproterenol-induced myocardial hypertrophy〔J〕.J Ethnopharmacol,2013;150:1062-70.

29Chen P,Xie YQ,Shen E,etal.Astragaloside Ⅳ attenuates myocardial fibrosis by inhibiting TGF-β1 signaling in coxsackievirus B3-induced cardiomyopathy 〔J〕.Eur J Pharmacol,2011;658:168-74.

30Li CM,Gao YL,Tian JW,etal.Long-term oral Asperosaponin Ⅳ attenuates cardiac dyfunction,myocardial fibrosis in a rat model of chronic myocardial infarction 〔J〕.Food Chemical Toxicol,2012;50:1432-8.

31Zhang ZG,Qu XK,Ni Y,etal.Triptolide protects rat heart against pressure overload-induced cardiac fibrosis 〔J〕.Int J Cardiol,2013;168:2498-505.

32Gao S,Liu ZP,Li H,etal.Cardiovascular actions and therapeutic potential of tanshinone ⅡA 〔J〕.Atherosclerosis,2012;220(1):3-10.

33常文静,赵智明,赵凌杰,等.丹参酮ⅡA对压力负荷增加大鼠心肌纤维化的改善作用〔J〕.微循环学,2013;23(2):34-6.

34蔡 辉,蔡佳玉,张 静,等.丹参酮ⅡA对压力负荷增加大鼠心肌纤维化的影响及机制〔J〕.山东医药,2013;53(10):14-6.

35邹昌群,占成业,白祥军.丹参酮ⅡA抗心肌纤维化作用机制实验研究〔J〕.内科急危重症杂志,2008;14(5):242-5.

36Fang J,Xu SW,Wang P,etal.Tanshinone Ⅱ-A attenuates cardiac fibrosis and modulates collagen metabolism in rats with renovascular hypertension〔J〕.Phytomedicine,2010;18(1):58-64.

37Mao S,Wang YT,Zhang MZ,etal.Phytoestrogen,tanshinone ⅡA diminishes collagen deposition and stimulates new elastogenesis in cultures of human cardiac fibroblasts〔J〕.Exp Cell Res,2014;323(1):189-97.

38Wang P,Zhou S J,Xu L P,etal.Hydrogen peroxide-mediated oxidative stress and collagen synthesis in cardiac fibroblasts:blockade by tanshinone ⅡA〔J〕.J Ethnopharmacol,2013;145(1):152-61.

39李 乐,张益玲,陶厚权,等.金丝桃素对病毒性心肌炎小鼠慢性期心肌纤维化的影响及其机制〔J〕.中草药,2013;44(17):2416-21.

40张曙光,戴友平.苦参碱防治心肌纤维化的研究进展〔J〕.中西医结合心脑血管病杂志,2013；11(5):593-5.

41赵海苹,洪 缨,谢俊大,等.小檗碱对肾性高血压心肌肥厚模型大鼠左心室重塑的影响〔J〕.药学学报,2007;42(3):336-41.

42Li GH,Geng FH,Qin XY,etal.GW25-e3180 Berberine attenuates cardiac dysfunction,fibrosis,inflammatory in diabetic cardiomyopathy〔J〕.J Am Coll Cardiol,2014;64(16):64-5.

43Li MH,Zhang YG,Yu YH,etal.Berberine improves pressure overload-induced cardiac hypertrophy and dysfunction through enhanced autophagy〔J〕.Eur J Pharmacol,2014;728:67-76.

44Zhang YG,Yang SH,Li MH,etal.Berberine attenuates adverse left ventricular remodeling and cardiac dysfunction after acute myocardial Infarction in rats:role of autophagy〔J〕.Clin Exp Pharmacol Physiol,2014;41(12):995-1002.

45范红艳,王艳青,任 旷,等.越桔花青素对异丙肾上腺素诱导的大鼠心肌纤维化的抑制作用及机制〔J〕.中国中药杂志,2012;37(3):344-7.

46范红艳,王艳青,任 旷,等.越桔花青素对大鼠心肌纤维化作用的影响〔J〕.中国药理学通报,2009;25(5):626-30.

47王艳青,任 旷,顾饶胜,等.越桔花青素抑制新生大鼠心肌成纤维细胞增殖及其作用机制〔J〕.中草药,2009;40(8):1280-4.

48钟 越,王艳青,范红艳,等.越桔花青素抑制大鼠心肌纤维化的作用研究〔J〕.吉林医药学报,2012;33(2):63-5.

49Mohanraj R,Partha M,Sándor B,etal.Cannabidiol attenuates cardiac dysfunction,oxidative stress,fibrosis,and inflammatory and cell death signaling pathways in diabetic cardiomyopathy〔J〕.J Am Coll Cardiol,2010;56(25:2115-25.

50Wang NP,Wang ZF,Tootle S,etal. Curcumin promotes cardiac repair and ameliorates cardiac dysfunction following myocardial infarction 〔J〕.Br J Pharmacol,2012;167:1550-62.

51Yu W,Wu J,Cai F,etal.Curcumin alleviates diabetic cardiomyopathy in experimental diabetic rats 〔J〕.PLoS One,2012;7(12):e52013.

52Soetikno V,Sari FR,Sukumaran V,etal.Curcumin prevents diabetic cardiomyopathy in streptozotocin-induced diabetic rats:possible involvement of PKC-MAPK signaling pathway〔J〕.Eur J Pharm Sci,2012;47(3):604-14.

53Kim YS,Kwon JS,Cho YK,etal.Curcumin reduces the cardiac ischemia-reperfusion injury:involvement of the toll-like receptor 2 in cardiomyocytes〔J〕.J Nutr Biochem,2012;23(11):1514-23.

54Zhang Y,Cao YG,Zhan YZ,etal.Furanoumarins-imperatorin inhibits myocardial hypertrophy both in vitro and in vivo〔J〕.Fitoterapia,2010;81(8):1188-95.

55Chen R,Xue J,Xie ML.Reduction of isoprenaline-induced myocardial TGF-β1 expression and fibrosis in osthole-treated mice〔J〕.Toxicol Appl Pharmacol,2011;256:168-73.

56胡 慧,钱之玉,成文媛,等.西红花酸对心肌成纤维细胞增殖和胶原合成的影响〔J〕.中国临床药理学与治疗学,2012;17(3):282-8.

〔2016-07-25修回〕

(编辑 杜 娟)

R285

A

1005-9202(2017)21-5459-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.108

国家自然科学基金(81573698)；河北中医学院校内青年教师基金(QNZ2017008)

1 河北中医学院基础医学院生物化学与生物学教研室

2 河北省心脑血管病中医药防治重点实验室

李爱英(1963-)，女，教授，博士，博士生导师，主要从事心血管疾病研究。

孙佳欢(1990-)，女，助教，硕士，主要从事心血管疾病研究。