动脉粥样硬化与干燥综合征的关系：现有证据及可能机制

郭雨龙，刘 爽

·新进展·

动脉粥样硬化与干燥综合征的关系：现有证据及可能机制

郭雨龙1*，刘 爽2

动脉粥样硬化(AS)是一种炎性疾病，与自身免疫性疾病关系密切。干燥综合征(SS)是以外分泌腺受累为特征的自身免疫性疾病。有研究发现SS患者的AS风险显著升高，但其中具体机制尚未清楚。本综述总结现有研究证据，以明确SS与AS之间的相关性，并提出可能的机制。

动脉粥样硬化；干燥综合征；危险因素

郭雨龙，刘爽.动脉粥样硬化与干燥综合征的关系：现有证据及可能机制[J].中国全科医学，2017，20(12)：1523-1526.[www.chinagp.net]

GUO Y L,LIU S.Association between atherosclerosis and Sjogren′s syndrome:evidence and possible mechanisms[J].Chinese General Practice，2017，20(12)：1523-1526.

1.DepartmentofCardiovascularMedicine,FirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,China

2.DepartmentofRheumatologyandImmunology,FirstAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650032,china

*Correspondingauthor:GUOYu-long,Attendingphysician;E-mail:kktury8859@163.com

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)主要累及大、中动脉，常见的受累血管有冠状动脉、颅内动脉、颈动脉等，可引起血管腔狭窄，导致相应的组织器官缺血。自20世纪以来，AS发病率逐年升高，致死、致残率在全世界范围内均居首位[1]。AS的病因尚未完全明确，现在的观点认为，脂质代谢异常以及慢性炎性反应是其形成的主要机制[1]。多种因素可造成血管壁内皮细胞损伤，氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein,oxLDL)通过受损内皮细胞沉积于血管壁，其可作为抗原激活免疫系统。单核细胞聚集至内皮下，分化为巨噬细胞，吞噬沉积的oxLDL，转化为泡沫细胞，释放大量的炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、白介素(interleukin,IL)等，进一步激活淋巴细胞参与血管壁炎症的发生发展。同时，在多种细胞因子作用下，平滑肌细胞及成纤维细胞增殖并迁移至血管内皮下，与脂质、炎性细胞共同促成AS斑块形进[1-2]。

本文创新点：

本文纳入相关研究较为全面，除了阳性结果的研究之外，阴性结果的研究也有纳入，因此对于干燥综合征与动脉粥样硬化之间关系的总结比较可信、全面；在机制探索方面，首先提出了B细胞功能紊乱在其中的可能机制，并探讨了血脂代谢及血管内皮细胞功能紊乱在其中的可能机制，对进一步研究有很好的指导意义。

1 AS的危险因素

Framingham心脏研究显示，AS的传统危险因素主要包括高脂血症、高血压、高血糖、肥胖、吸烟、高龄等[1]，这些因素均可作为内皮细胞受损的始动因素参与AS的形成，但是在临床实践中，仅控制了这些传统危险因素，AS仍无法得到完全有效地控制[2]，这就说明仍有其他尚未发现的相关危险因素存在。越来越多的研究表明，血管壁的炎性反应也是AS极为关键的一环，多种免疫细胞及炎性细胞均参与了该病的发生发展，包括巨噬细胞、淋巴细胞及其分泌的TNF、IL等[3-5]。因此，除了上述传统危险因素之外，能引起或加重血管壁炎症的疾病，也是AS的危险因素。

自身免疫性疾病是机体对自身组织抗原产生免疫反应引起组织病理损伤的一类疾病，可以引起慢性炎症状态。其中类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)等，可累及多种器官和组织。流行病学研究显示，SLE及RA患者的心血管疾病发病率明显升高，心肌梗死是SLE及RA患者的主要死因之一，这可能与自身免疫反应促进血管壁炎症、加快AS的进程有关，其中多种炎性细胞、炎性细胞因子相互作用，但确切的机制尚不明确[6-8]。干燥综合征(SS)也是一种常见的自身免疫性疾病，以口干、眼干为主要临床表现，其常见受累器官有外分泌腺、肺、神经系统，SS患者同样有增加心血管疾病的风险[9]。

2 AS与SS的关系

2015年国外一项队列研究显示，与健康对照组相比，SS患者的脑血管事件(2.5%和1.4%,P=0.005)及心肌梗死(1.0% 和0.4%,P=0.002)发生率均明显升高[9]。一些针对亚临床AS的研究也显示SS是其独立危险因素[10-12]。SABIO等[10]研究纳入44例SS女性患者及78例健康者，发现SS女性患者的脉搏波速度(PWV)明显加快(P=0.030)。ATZENI等[11]研究得出类似结论，与健康对照组相比，pSS患者的左、右侧PWV均明显加快(左8.9 m/s和6.9 m/s；右8.8 m/s和6.9 m/s)，研究还发现pSS患者的冠状动脉血流储备(CFR)显著降低〔2.70(2.40，3.06)和3.20(2.90，3.33)，P<0.001〕。另有研究发现，SS患者的颈动脉、股动脉内膜中层增厚，其厚度与血液循环中的抗干燥综合征抗原A抗体(SSA)滴度呈正相关[12]，且随着SS病程进展，逐渐出现血管内皮细胞依赖性舒张功能受损[13-14]。还有研究指出，SS早期就存在动脉壁的功能性损伤，随疾病进展可进一步出现血管内皮、平滑肌细胞受损[15]。RACHAPALLI等[16]纳入25例pSS患者及25例匹配对照，测量所有入组者踝肱指数(ABI)，发现pSS组中ABI<1者更多(20%和4%)，且pSS病程越长ABI越低。

然而，也有研究得出相反的结论。CHIANG等[17]的大规模队列研究纳入4 276例pSS患者，按1∶10匹配对照，平均随访3.7年，得出pSS患者与对照组缺血性卒中发生率无显著差异(3.17/1 000和3.90/1 000)，多因素分析显示pSS并未增加缺血性脑卒中的风险〔校正HR=0.84,95%CI(0.63，1.12),P=0.244〕。ZARDI等[18]纳入18例pSS患者及18例对照，发现pSS患者与对照组的颈动脉内膜中层厚度并无显著差异，认为对于病程为6.5年的pSS患者，免疫反应的改变及慢性炎症状态并不影响血管损伤的进展。

与SLE及RA相比，目前关于SS与AS关系的研究数据尚少，且其关联仍有争议，但是，结合SS的自身免疫机制及上述部分研究结果，可以推测SS是AS的危险因素，并且，SS也是研究早期AS的一个很好的模型，下面将进一步探讨SS导致AS的可能作用机制。

3 可能机制

3.1 B细胞功能紊乱 SS患者的器官受累多以淋巴细胞浸润为主要病理表现，B细胞功能紊乱是SS的重要特征，以B细胞异常增殖及其所导致的高丙种球蛋白血症为突出表现[19]。已有研究表明，SS存在B细胞激活因子(BAFF)过度表达，BAFF可以促进B细胞异常活化、成熟、增殖，且可减少其凋亡，BAFF可能是导致SS患者发生B细胞功能紊乱、异常增殖的重要因子；另外，B细胞激活因子受体(BAFF-R)表达可介导BAFF发挥其调控B细胞的作用，BAFF-R在SS的疾病进展中也有重要作用[20]。另一方面，关于B细胞与AS关系的研究较少，目前的观点认为，在AS中不同类型B细胞的作用不同，固有免疫系统的B1细胞分泌抗oxLDL的抗体，阻断oxLDL摄取及泡沫细胞形成，有抗AS作用，而适应性免疫系统的B2细胞却有促AS作用[21]。动物实验发现，BAFF-R缺失可特异性地耗竭B2细胞而保留B1a细胞，减缓AS的发生发展[22]，此外，抗BAFF-R单克隆抗体的应用也可引起相似效应[23]。根据上述研究可以推测，在SS患者中上调的BAFF、BAFF-R可导致B1、B2细胞功能失调，从而促进AS发生发展。针对B细胞的药物，CD20单克隆抗体可使B1、B2细胞耗竭，对AS治疗效果不明，而BAFF-R抗体已在动物实验中被发现能特异性地使B2细胞耗竭、B1a细胞保留，从而预防AS[23]，但在临床应用上，其是否能预防患者AS的发生，也还需要进一步的临床试验来证明。

3.2 血脂代谢紊乱 RA与SLE已经被充分证实为AS的独立危险因素，在RA与SLE致AS的过程中，除了疾病自身的炎性机制之外，RA、SLE对血压、血脂的影响也间接加速了AS的进展[24]。研究发现，SS同样对心脑血管疾病的传统危险因素具有一定影响，尤其是血脂，这也是其促AS的可能途径[12,25]。VAUDO等[12]研究报道，与对照组相比，pSS患者的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)显著降低〔(1.3±0.3)和(1.5±0.5),P<0.02〕，且抗SSA/干燥综合征抗原B抗体(SSB)阳性者的总胆固醇及HDL-C更低。LODDE等[25]研究pSS患者的血脂代谢情况发现，pSS患者的总胆固醇(P<0.05)及HDL-C(P<0.05)均较对照组降低，抗SSA阳性与低总胆固醇相关(P=0.02)，抗SSB阳性与低HDL-C相关(P<0.05)。以上两个研究均发现，血清IgG水平在HDL-C降低的SS患者中显著升高，这些结果证实了pSS患者存在血脂异常与SS特异的自身抗体有关，且SS患者的高丙种球蛋白血症可能与HDL-C降低有关，这也从侧面提示了SS患者可能存在抗HDL-C自身抗体。然而，VAUDO等[12]研究显示，颈动脉内膜中层厚度增加与降低的HDL-C无关，而是与抗SSA滴度有关，因此在SS促AS的作用中，可能免疫介导的机制占主要作用，而其对血脂的负面影响仅为次要作用。2009年国内一项回顾性研究得出，pSS患者的HDL-C及载脂蛋白A1均显著降低，SS病程长、腮腺肿大、红细胞沉降率增快等与血脂异常有关，随访研究发现，单独或联合应用泼尼松、免疫抑制剂治疗，随着病情减轻血脂可恢复正常[26]。

综上所述，SS患者的血脂异常以HDL-C降低为主，HDL-C的主要作用是将外周胆固醇转运至肝脏代谢，其已被证实对心血管有保护作用。HDL-C降低是心血管事件的独立预测因素，因此这是SS促AS的可能途径之一，然而其中很多机制尚不明了。为明确SS出现血脂异常的机制以及其对AS发生发展的作用，还需要更多基础实验及临床研究来进一步证实。

3.3 血管内皮细胞功能紊乱 目前观点认为，AS的早期改变是血管内皮细胞功能受损，此后一系列进展才导致粥样硬化斑块形成、管腔狭窄、相应器官缺血[2]。已有研究证实，RA及SLE患者存在血管内皮细胞功能受损，血管内皮细胞功能下降最早影响血管舒张功能，内皮来源的舒血管因子一氧化氮减少，血管内皮细胞表面黏附分子高表达，在可溶性ICAM-1、VCAM-1等黏附分子介导下，炎性细胞黏附、穿过并沉积至内皮下，导致动脉内膜增厚[27-30]。PIRILDAR等[13]研究发现，与对照组相比，SS患者血管内皮依赖舒张功能显著降低〔(3.0±0.4)%和(4.2±0.3)%；P=0.012〕，但是并未发现内皮细胞损伤与SS特异的自身抗体有关。GERLI等[15]研究纳入了45例女性SS患者及59例对照，检测了内皮依赖的血流介导舒张功能(FMV)及内皮非依赖硝酸盐介导舒张功能(NMV)、黏附分子ICAM-1及VCAM-1，结果发现，SS患者FMV与对照组无显著差异〔(7.4±3.6)%和 (7.7±1.9)%,P=0.65〕，但NMV显著降低〔(8.1±3.5)%和(10.3±2.1)%,P<0.001〕，可溶性VACM-1显著升高〔(1 238±304)ng/ml和(1 023±121)ng/ml,P=0.04〕，且NMV与可溶性VACM-1呈负相关(r=-0.38,P=0.001)、与白细胞计数呈正相关(r=0.26,P=0.03)，抗SSA/SSB阳性者NMV更低，结果提示，SS患者早期即存在血管内皮细胞功能紊乱，这可能是SS促AS的机制之一，而SS引起的慢性炎症状态及免疫改变双重作用导致了这样的结果。BARTOLONI等[14]的一项研究揭示，SS患者血液循环中内皮微颗粒(EMP)〔(450±150)个/μl和(231±110)个/μl,P<0.001〕及内皮祖细胞(EPC)〔(226±181)个/ml和(69±53)个/ml,P<0.001〕均较健康对照显著升高，EMP与SS病程呈正相关(ρ=0.5,P<0.01)，而EPC却与病程呈负相关(ρ=-0.5,P<0.01)，说明在SS疾病早期内皮细胞修复功能是代偿性增强的，随SS进展内皮前体储备耗竭、从而出现血管内皮细胞损伤。血管内皮细胞损伤是较为公认的AS的始动因素，传统危险因素高脂血症、高血压、高血糖等均可以在疾病早期引起血管内皮细胞损伤，随疾病进展逐渐出现粥样硬化病变，根据现有研究，SS也同样可在早期引起血管内皮损伤，且与此后出现的AS有关[27-29]，这个方向需要进一步研究来明确其具体机制，在将来有可能成为新的临床治疗靶点。

4 小结

越来越多的研究表明，AS是一种炎性疾病，其与自身免疫性疾病关系密切。为预防心脑血管疾病，降低病死率，心血管医生不能仅关注传统危险因素，还必须重视其他导致慢性炎症的疾病，如自身免疫性疾病。SS作为一种常见的自身免疫性疾病，其与AS的关系越来越受到关注，虽然目前研究数据远少于SLE及RA，但已有比较充分的证据证实其与心血管疾病有关，并且，SS患者一般炎症活动较轻，是一个很好的研究早期AS的疾病模型，这个领域值得投入更多的基础及临床研究，以帮助临床医生更深入了解AS的发病机制。

作者贡献：郭雨龙负责提炼总结查阅的文献并成文，刘爽负责选题、查阅文献及文章修改。

本文无利益冲突。

本文不足：

关于动脉粥样硬化与干燥综合征关系的机制探讨，由于时间及精力关系，笔者未进一步查阅学位论文及会议论文，仅是总结已发表的期刊文献，这可能限制了探讨的深入性。

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(本文编辑：崔莎)

Association between Atherosclerosis and Sjogren′s Syndrome:Evidence and Possible Mechanisms

GUOYu-long1*,LIUShuang2

Atherosclerosis(AS) is an inflammatory disease,which is well associated with autoimmune diseases.Sjogren′s syndrome(SS) is a common systemic autoimmune disease characterized by exocrine gland involvement.Some researches indicated that SS is associated with increased risk of AS.However,the exact mechanisms are unknown.We summarized the available study evidence,in order to identify the association between SS and AS,and to propose the possible mechanisms.

Atherosclerosis;Sjogren′s syndrome;Risk factors

R 543.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.12.023

2016-10-09；

2017-02-24)

1.650032云南省昆明市，昆明医科大学第一附属医院心内科

2.650032云南省昆明市，昆明医科大学第一附属医院风湿免疫科

*通信作者：郭雨龙，主治医师；E-mail:kktury8859@163.com