微生物-肠-脑轴与帕金森病研究进展

关小雪，承欧梅，王雨婵



·新进展·

微生物-肠-脑轴与帕金森病研究进展

关小雪，承欧梅*，王雨婵

帕金森病是一种常见的神经退行性病变，研究表明，肠道微生物在肠道与大脑的双向调节过程中扮演了重要角色，因此提出了微生物-肠-脑轴。微生物-肠-脑轴的失调不仅与帕金森病患者的胃肠功能障碍密切相关，而且可能是帕金森病发生发展的重要机制。本文总结了有关微生物-肠-脑轴与帕金森病相互作用的相关文献，分析表明微生物-肠-脑轴的提出将有助于更好地理解帕金森病并为未来通过改变肠道微生物组成来治疗或降低帕金森病的患病风险提供了依据。

帕金森病；肠道微生物；微生物-肠-脑轴；胃肠功能失调

关小雪,承欧梅,王雨婵.微生物-肠-脑轴与帕金森病研究进展[J].中国全科医学，2017，20(24):3051-3055.[www.chinagp.net]

GUAN X X,CHENG O M,WANG Y C.Recent developments in microbiota-gut-brain axis and Parkinson′s disease[J].Chinese General Practice，2017，20(24):3051-3055.

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一种以中脑黑质多巴胺能神经元退行性病变为特征的神经变性性疾病。越来越多的证据表明，PD是一种涉及多系统的突触核蛋白病，不仅伴有源于黑质纹状体多巴胺能神经元减少而产生的运动症状，还包括一系列非运动症状，如嗅觉减退、胃肠功能障碍、心血管病变等[1-2]，其中胃肠功能障碍作为PD的一项重要的非运动症状，不仅发生率高，而且可先于运动症状许多年出现[3]。目前有关肠道微生物对肠-脑轴的影响逐渐受到人们的关注并由此提出了微生物-肠-脑轴[4]。微生物-肠-脑轴的调节异常不仅与PD患者胃肠功能障碍密切相关，而且可能是PD发病的重要机制[5-6]，这为更好地理解PD并探寻PD未来的治疗方向提供了很好的理论前提。本文对目前有关微生物-肠-脑轴与PD的有关研究做一综述，以期证实通过改变肠道微生物组成或可治疗甚至降低PD的患病风险。

1 微生物-肠-脑轴

肠道和大脑具有双相调节作用[7]。调节肠道功能的神经网络系统包括内在神经系统和外来神经系统两大部分，两者相互协调，共同调节肠道的功能[4]。其中内在神经系统又称肠神经系统，主要由位于环形肌和纵形肌之间的肌间神经丛和位于环形肌和黏膜层之间的黏膜下神经丛组成，这些神经丛广泛分布于消化道壁内，将壁内各种感受器、效应细胞、外来神经和壁内神经元紧密联系在一起；外来神经系统主要包括交感神经系统及副交感神经系统。近年来越来越多的研究开始关注肠道微生物对大脑的影响，如肠道微生物可以影响人们情绪、行为、认知功能等，认为肠道微生物、肠道以及大脑三者间有着密切的信息交流，由此提出了微生物-肠-脑轴[4,8]。迷走神经是该轴主要的神经解剖基础，是脑神经中行程最长、分布范围最广的神经，迷走神经的传出纤维末梢主要在肠肌神经丛与节后神经元形成突触联系，可将肠道的多种信息传递到大脑[9]；中枢神经系统通过自主神经系统(包括迷走神经)支配肠道，从而改变肠道局部环境，如肠道微生物组成[10]。研究认为，微生物-肠-脑轴之间还可通过免疫途径相互作用，如肠道微生物通过免疫反应影响循环中抗炎/促炎因子水平从而影响中枢神经系统功能[11]，肠道微生物失调、小肠细菌的过度生长等将会激活固有免疫，适应性免疫反应也会因细菌蛋白和人体蛋白的交叉免疫反应而被激活[12]，免疫反应的激活将会增加肠上皮通透性，导致局部及中枢神经系统的炎性反应[13-14]。此外，神经内分泌机制在微生物-肠-脑轴的相互作用中也发挥着重要作用，肠道细菌能合成各种各样的神经递质、神经调质等，如γ-氨基丁酸、5-羟色胺、多巴胺、短链脂肪酸等，这些神经化学物质在细菌细胞膜间起着信号传递作用，且具有相对特异性[4,15]，因此肠道微生物失调将导致信号传递受阻，进而对中枢神经系统产生一定的影响。微生物-肠-脑轴对肠道动力、分泌以及对内脏刺激的感知、情感反应等起着重要的调节作用，微生物-肠-脑轴的失调可以引起包括PD在内的多种中枢神经系统病变[4,16]。

2 胃肠道与PD

PD是一种涉及多系统的突触核蛋白病[2]，除了典型的运动症状外，还包括非运动症状，传统的诊断有赖于其核心的运动症状，然而非运动症状作为其重要的组成部分逐渐受到人们重视，其中胃肠功能障碍作为一种常见的非运动症状，不仅发生率高、对患者的生活影响大，而且可先于运动症状很多年出现[1]。EDWARDS等[17]研究了98例PD患者胃肠功能障碍的发生率，结果显示，便秘、食欲下降、体质量减轻、吞咽困难、流涎、胃排空障碍的发生率分别为64.9%、45.4%、35.7%、19.4%、15.0%和9.6%；胃肠功能障碍和PD病程及严重程度密切相关，而与患者的年龄、性别、抗PD药物以及膳食纤维的摄入量关系不大。

BRAAK等[18]提出，PD的发生、发展是按照一定的时间、空间顺序进行的，疾病的每一阶段均会出现相应的临床表现，并且认为嗅球和肠道是这种神经退行性病变发生的起源点，即Braak假说。动物实验中，通过灌胃的方式给予鱼藤酮制作PD模型发现，PD疾病进展与Braak假说一致[19]。随后的研究证实了鱼藤酮可诱发肠神经元释放α突触核蛋白，该蛋白可被其他细胞吞噬，类似于朊蛋白的传播方式，通过突触与突触间的联系，由“尾至头”逆行转运至中枢神经系统[20]。另一项动物实验通过向大鼠的肠壁中注入α突触核蛋白，观察到这种蛋白以5～10 mm/d的速度通过迷走神经逐渐迁移到脑干[21]。除了动物实验，临床病理学也证实了Braak假说，通过肠道神经元的活检及早期PD患者的死后尸检发现，作为PD病理核心的路易小体(由α突触核蛋白组成)不仅存在于中枢神经系统，也存在于肠道，且可先于运动症状出现，因此推测PD可能起源于肠道，由α突触核蛋白沿着肠-脑轴逆行性发展至大脑[22-23]。

3 肠道微生物在PD发病中的潜在作用

研究表明，肠道微生物的改变在PD的胃肠功能障碍中起着重要作用[6,24]。研究发现，PD患者中具有抗炎特性的细菌，如产丁酸盐的粪球菌属、罗氏菌素类等在肠道的丰度明显低于正常对照，而变形杆菌的丰度则高于正常对照，这使得肠道处于炎性易感状态，加速α突触核蛋白在肠道中的沉积，进而引起胃肠功能障碍[24]。已有研究证实，PD存在小肠细菌过度生长、幽门螺杆菌感染等，小肠细菌过度生长可以引起腹胀、消化不良等，幽门螺杆菌感染可以导致胃炎，引发恶心、呕吐等不适，胃肠功能障碍将影响抗PD药物的吸收、利用，引起运动症状的波动和恶化，在消除了小肠细菌过度生长及根除幽门螺杆菌感染后，相应的胃肠道症状及PD的运动症状均得到明显改善[25-26]。肠道微生物和肠道是一种互利共生关系，胃肠功能障碍反过来也会加重肠道微生物紊乱。上述研究提示PD可能起源于肠道，与胃肠功能障碍密切相关，而肠道微生物与胃肠功能障碍相互影响，因此PD与肠道微生物存在某种联系。

目前关于肠道微生物的改变与PD的因果关系尚未阐明。研究发现，异常的肠道微生物可加速α突触核蛋白在肠道中的沉积[27]。一项有关PD患者肠道微生物的临床研究显示，PD患者粪便中微生物组成明显不同于正常对照，主要表现在PD患者粪便中普雷沃斯杆菌丰度较正常对照明显下降，伴大肠埃希菌增多，普雷沃斯杆菌减少可以增加α突触核蛋白在肠道中的沉积，从而加速神经退变过程，而且PD患者普雷沃斯杆菌减少和大肠埃希菌增加将导致胃促生长素(ghrelin)的减少，而ghrelin可以调节黑质纹状体多巴胺神经元的功能，延缓PD的神经系统退行性病变过程[28]。研究发现，PD患者大脑中β-N-甲胺基(BMAA)水平升高，BMAA是一种由蓝藻菌产生的通过激活代谢型谷氨酸受体5来损耗具有氧化作用的谷胱甘肽的一种兴奋性毒素，这种蓝藻菌有一小部分存在于肠道中，而且BMAA的自我复制可以加速α突触核蛋白的错误折叠和沉积[29]。然而PD患者大脑中BMAA水平升高的同时是否会伴随肠道中的蓝藻菌水平的升高，有待进一步证实。

PD患者肠道存在低度炎性反应已得到证实[27]，微生物-肠-脑轴间的相互作用在抗炎反应和促炎反应中可能起着重要调节作用[5]。研究显示，PD患者肠道中表达促炎细胞因子的相应基因表达水平明显高于正常对照，肠道的这种长期慢性炎症可能会导致血脑屏障受损，激活细胞免疫，增加细胞膜通透性，最终引起中枢神经系统的炎症[5,27]。FORSYTH等[13]证实了肠道微生物紊乱可以引起肠上皮通透性增加，导致毒素、病原体等大量透过肠道上皮移位、播散，并且形成局部和系统的炎症环境，加剧α突触核蛋白沉积。幽门螺杆菌感染已被证实与PD密切相关[30]，而肠道微生物的改变或可对抗肠道幽门螺杆菌感染[31]。综上所述，肠道微生物组成的改变可能通过一种长期轻度的炎性反应来调节PD中微生物-肠-脑轴的相互作用，进而影响中枢神经系统。上述均说明了微生物-肠-脑轴在PD中的重要作用，肠道微生物紊乱很可能是PD的一个重要发病机制。

4 影响PD微生物-肠-脑轴的主要因素

4.1 环境毒物 PD的发病机制涉及基因因素和环境因素，之前大量流行病学和临床试验表明，环境因素〔如暴露于杀虫剂、暴露于农药(如百草枯、鱼藤酮等)、居住在农村、饮用井水、从事农耕、暴露于含铁/汞/猛的环境等〕可能是PD的一个重要危险因素，上述环境毒物可以在中脑沉积，进而引起氧化应激反应和细胞凋亡[5,32]。微生物-肠-脑轴的调节异常可引起肠上皮屏障功能受损，导致更多环境毒物的入侵，加重肠道的炎性反应，进而增加α突触核蛋白在肠道中的沉积[33]。通过灌胃方式给予大鼠MnCl2(15 mg·kg-1·d-1，共30 d)的实验观察到，与对照组相比，暴露组出现肠转运的时间延长，大便代谢产物发生变化，说明金属毒物可能会影响肠道动力、肠道微生物[5]。然而目前关于环境毒物对于宿主肠道微生物的影响还不完全为人所知。

4.2 吸烟和饮用咖啡 流行病学研究发现，吸烟和饮用咖啡的人患PD的风险低于正常对照[31]。一项纳入了61项病例对照研究和队列研究的meta分析发现，目前正在吸烟人群比从来不吸烟人群患PD的风险低60%，而喝咖啡人群比不喝咖啡人群患PD的风险低30%[34]。DERKINDEREN等[31]提出，烟和咖啡可能是通过调节肠道微生物的组成间接降低PD的患病风险。吸烟和饮用咖啡可以改变肠道微生物的组成进而减轻肠道的炎性反应，使得α突触核蛋白在肠道中的沉积减少，α突触核蛋白从肠道到中枢的传播也降低[31]。在大鼠和人体身上发现，饮用咖啡的受试对象肠道中具有抗炎作用的双歧杆菌数目明显增加[35]。

4.3 饮食 肠道微生物组成是极其复杂的，其会随饮食的改变而变化。当从低脂、高植物多糖的饮食转变为高脂、高糖饮食后，通过影响细菌的代谢途径及菌群的基因表达，肠道微生物的组成在1 d内即发生了变化[36]。以植物蛋白为主的饮食人群和以动物蛋白为主的饮食人群肠道微生物的组成也明显不同[37]。以碳水化合物为主的饮食，如全谷物食物、发酵蔬菜、富含益生菌的食物等可以增加肠道中有益菌群，减少有害菌群[38]。基质金属蛋白酶9(MMP-9)与肠道微生物菌群多样性及抑郁的严重程度密切相关，而地中海饮食可降低MMP-9水平，因此地中海饮食可用于PD的治疗[39-40]。高脂饮食通过改变肠道微生物组成、增加肠上皮通透性导致肠道局部炎性反应及系统性炎性反应；一种被称为Akkermansia muciniphila的肠道细菌可以改善高脂饮食导致的肠上皮通透性降低，而且通过摄入益生菌或益生元同样可以降低肠上皮通透性[41]。也有研究表明，寄居在肠黏膜层的肠杆菌科同样可以逆转高脂饮食的这种作用[42]。

5 小结及展望

综上所述，PD是一种可能起源于肠道，以胃肠功能紊乱为始发表现，并沿着迷走神经向中枢神经系统发展的慢性退行性病变，且PD与肠道微生物密切相关。深入理解微生物-肠-脑轴的相互作用以及肠道微生物与PD的时间、因果关系将有助于探究PD的发病机制，并且可通过改变肠道微生物组成进而调节微生物-肠-脑轴的相互作用，达到预防、治疗PD的目的。同时PD患者存在肠上皮通透性增加，这说明改善肠上皮屏障功能也是防治PD的一项重要措施。

微生物-肠-脑轴的提出为更好地理解PD并寻求其早期的生物学标志物及治疗途径提供了一个新的视角，通过调整PD高危患者的膳食结构或其他干预手段如摄入益生菌、益生元、粪便微生物群移植等可改变肠道微生物组成，提高肠上皮屏障作用，最终延缓甚至阻止这种神经系统退行性病变的过程。然而目前关于肠道微生物与PD的发病机制之间的因果关系还有待进一步研究。

作者贡献：关小雪进行文章的构思与设计，文献/资料收集、整理，撰写论文，英文的修订；关小雪、承欧梅、王雨婵进行文章的可行性分析；关小雪、承欧梅进行论文的修订；承欧梅负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：崔丽红)

Recent Developments in Microbiota-gut-brain Axis and Parkinson′s Disease

GUANXiao-xue,CHENGOu-mei*,WANGYu-chan

DepartmentofNeurology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400010,China*Correspondingauthor:CHENGOu-mei,Professor;E-mail:870766974@qq.com

Parkinson′s disease(PD) is a common neurodegenerative disorder.There have been studies suggesting that the gut microbiota may have a prominent role in modulating the bidirectional interaction between brain and gut,therefore proposing the microbiota-gut-brain axis,which also exists in PD.Disregulation of the microbiota-gut-brain axis is closely associated with the gastrointestinal dysfunction in PD.Moreover,it may also contribute to the pathogenesis of PD.Based on summarizing the recent research process in microbiota-gut-brain axis and PD,it may be concluded that the suggestion of microbiota-gut-brain axis helps us better understand PD,and it provides a basis for using gut microbiota modification as a promising option to treat PD or reduce the risk of PD.

Parkinson disease;Gut microbiota;Microbiota-gut-brain axis;Gastrointestinal dysfunction

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.04.y11

2016-12-25；

2017-03-27)

400010 重庆市，重庆医科大学附属第一医院神经内科

*通信作者：承欧梅，教授；E-mail：870766974@qq.com