慢性胰腺炎与3c型糖尿病相关性的研究进展

袁雪璐，祝祥云，李 玲

·新进展·

慢性胰腺炎与3c型糖尿病相关性的研究进展

袁雪璐，祝祥云，李 玲*

3c型糖尿病是一种与胰腺外分泌疾病相关的其他特殊类型糖尿病，慢性胰腺炎是其最常见的病因。同时，糖尿病也加重了慢性胰腺炎的病变程度。近年研究发现，3c型糖尿病由于胰岛素、胰多肽的分泌和功能受损，表现出明显的葡萄糖耐量降低和肝脏胰岛素抵抗。研究两者的相关性能更充分地了解继发于慢性胰腺炎的3c型糖尿病的发病机制，对其诊治具有重要意义。本文将对慢性胰腺炎与3c型糖尿病的相关性研究进展进行综述，以期阻断慢性胰腺炎进展，减少3c型糖尿病发生，提高患者生活质量，预防胰腺癌等严重并发症。

胰腺炎,慢性；糖尿病；相关性；综述

袁雪璐，祝祥云，李玲.慢性胰腺炎与3c型糖尿病相关性的研究进展[J].中国全科医学，2017，20(25)：3184-3186.[www.chinagp.net]

YUAN X L,ZHU X Y，LI L.Research progress of the correlation of chronic pancreatitis and type 3c diabetes mellitus[J].Chinese General Practice，2017，20(25)：3184-3186.

3c型糖尿病(type 3c diabetes mellitus,T3cDM)是指继发于胰腺外分泌疾病的糖尿病(diabetes mellitus,DM)[1]。随着发病率的上升，T3cDM已成为近年研究的热点。研究发现，T3cDM的发生与胰腺癌、慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)、急性胰腺炎和胰腺囊性纤维化等有关[2]。其中CP是最常见的病因，占T3cDM病因的75.0%～78.5%[2-3]。但是CP与T3cDM的相关机制仍未完全明确。因此，继发于CP的T3cDM(CP-DM)值得深入研究。本文将对CP与T3cDM的相关性研究进展进行综述，以期阻断CP进展，减少T3cDM发生，提高患者生活质量，预防胰腺癌等远期并发症。

1 T3cDM的流行病学和发病机制

ABU-BAKARE等[4]和 BARMAN等[5]分别于1986年和2003年报道，T3cDM在印度及东南亚的患病率为15%～20%，而在北美的患病率仅为0.5%～1.2%。2012年EWALD等[6]发现，欧洲T3cDM的患病率为5%～10%。可见，T3cDM的患病具有明显的地区性。但由于既往对T3cDM的认识不够，加上影像学技术及胰腺外分泌功能筛查方法不够成熟[2]，T3cDM易被误诊或漏诊。EWALD等[3]对172例T3cDM患者进行回顾性研究发现，仅有51.2%的患者被正确诊断为T3cDM，多数被误诊为2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)。由此推测，T3cDM患病率远不止于此。

CP、急性胰腺炎和胰腺癌等各种病变均会造成胰岛的炎性化和纤维化，进而影响内分泌功能。胰腺内分泌即胰岛主要由4类细胞组成，包括β细胞、α细胞、胰多肽(PP)细胞和δ细胞。β细胞占胰岛细胞的绝大多数，通过分泌胰岛素抑制肝糖分解，增加肝脏葡萄糖摄取和糖原合成[7]。T3cDM患者的β细胞数量锐减，胰岛素分泌受损，表现出明显的高血糖症。PP细胞主要位于胰头部，通过分泌PP负反馈调节血糖。PP抑制胃的兴奋、刺激胃分泌、延缓胃排空[8]。同时，PP也能通过减少肝糖生成，减少胰岛素抵抗。T3cDM患者的PP细胞受损，抑制胃肠蠕动的能力下降，肝脏对胰岛素敏感性也下降，表现出明显的肝脏胰岛素抵抗。而α细胞通过分泌胰高血糖素介导肝糖分解和糖异生[7]。T3cDM患者的α细胞受损后，胰高血糖素分泌受限，患者低血糖的发生率较高，症状较重，恢复较难。而δ细胞在T3cDM中扮演的角色目前还不明确[7]。T3cDM患者的胰岛细胞受损，导致体内胰岛素分泌受限、肝脏胰岛素抵抗以及对低血糖的调控能力下降，易形成高血糖与低血糖交替发生的现象。同时，由于外分泌损伤伴随的疼痛、呕吐等不适，使得患者3餐难以正常进食。加上碳水化合物的吸收不良，使T3cDM的血糖控制不佳，被称作“脆性DM”[2]。综上可知，T3cDM 血糖调控较1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)、T2DM难度加大，所以需要更加特殊的治疗方案。

2 T3cDM和CP-DM的诊断

2003年欧洲DM协会(ESAD)和2011年美国DM协会(ADA)制定了DM诊断和分类标准，其中明确指出继发于胰腺疾病的DM称为胰源性DM或T3cDM[1，9]。EWALD等[6]在2013年首次提出了CP-DM的诊断标准：主要标准(必须符合)：(1)胰腺外分泌功能不全(粪弹性蛋白酶测定或直接胰腺外分泌功能试验阳性)；(2)超声内镜(EUS)﹑ 磁共振成像(MRI)﹑CT提示胰腺病理性改变；(3)排除T1DM。次要标准：(1)PP分泌不足；(2)肠促胰岛素分泌受损；(3)胰岛素抵抗；(4)β细胞功能受损；(5)血清脂溶性维生素A、D、E、K降低。CP-DM诊断标准的提出为CP与T3cDM的后续研究提供了大量信息。

3 T3cDM的治疗

2012年Pancreas Fest会议提出，T3cDM需要个体化的治疗方案[10]。控制目标为使糖化血红蛋白水平低于7%，这能将DM的大血管及微血管并发症风险降到最低，还能有效减缓胰腺癌的发生发展[2]。各种降糖药在T3cDM患者中的使用存在差异。二甲双胍可作为治疗T3cDM的一线药物[2]，而胰岛素是T3cDM治疗的核心[7]。目前暂时不推荐其他口服降糖药用于T3cDM治疗[7]。胰岛细胞移植本是T1DM的重要治疗手段[11]，近年也用于T3cDM的治疗[12]。随着胰腺癌及胰腺炎等胰腺疾病手术治疗需求增加，胰岛细胞移植越来越多用于术后的辅助治疗，以保留外分泌功能[13]。特别是β细胞移植，可明显改善因β细胞缺失造成的血糖升高。BELLIN等[14]对27例接受胰腺全切除术的CP-DM患者移植胰岛细胞后发现，其中半数患者的C肽可维持在正常范围内，表明这些患者的新生胰岛细胞数量接近甚至超过正常水平。PP作为最新的治疗方法受到越来越多的关注。BRUNICARDI等[15]对5例酒精性CP患者持续输注PP 8 h后发现，患者口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)中的血糖水平明显降低。这是因为持续的PP输注可增加肝脏胰岛素受体的表达[7]，增强胰岛素敏感性，提高糖耐量水平[16]，减少胰岛素用量。

4 CP与T3cDM的相关性

越来越多的研究证实CP患者T3cDM发生率增加。动物实验显示，患有CP的犬较未患CP的犬更容易并发内分泌疾病，特别是DM[17]。王伟等[18]对354例腹痛性CP患者研究显示，16.1%的患者于CP发病后出现T3cDM，且随着CP病程延长，T3cDM的累积发生率逐年增加。MALKA等[19]进行的一项500人规模的前瞻性研究报道显示，CP患者的T3cDM 10年累积发生率为50%，25年累积发生率为83%。其中，T3cDM的发生率每年增加3.5%，胰岛素需求每年增加2.2%。

同时，DM也加重了CP的病变程度。DAVISON[17]报道患有DM的犬分泌更多炎性因子，而抗炎因子的生成并未改变[20]。ZINI等[21]对5只猫高糖灌注10 d后发现，胰腺组织中的白细胞明显增多，说明持续高糖状态在胰腺炎发病中起重要作用。SINGH等[22]通过随机对照试验发现，相对于不并发DM的患者，CP并发DM患者的抗氧化能力更低。以铁离子(Fe2+)作为衡量血清抗氧化能力的指标，试验对104例不并发和23例并发DM的CP患者进行血清Fe2+水平测量。结果显示，后者的平均血清Fe2+水平为92.4 μmol，远远低于前者的128.6 μmol。这表明并发DM的CP患者抗氧化能力较低，DM增加了CP患者氧化应激风险。研究发现，DM加重了CP维生素E不足，降低了机体的抗氧化能力[22]。而氧化应激与CP的病理生理过程相关，推测DM加重了CP的病变程度。

5 CP影响T3cDM发病的可能机制

目前的研究认为，胰岛细胞如β、α、PP细胞等大量被破坏是CP进展为T3cDM的主要原因[23]，其中又以β细胞被破坏为主[7]。MEIER等[24]通过观测胰腺形态发现，CP患者的胰岛β细胞约减少29%。β细胞受损后，胰岛素分泌减少，当残存的β细胞总数低于正常值40%时就出现糖代谢异常[24]。同时，CP患者的α细胞也会受到破坏。在胰腺病变初期，胰岛素分泌减少，对肠高血糖素的抑制作用减弱，肠高血糖素水平会反应性上升。但随着胰岛不断被破坏，日益减少的α细胞分泌的肠高血糖素持续降低，调节低血糖的能力严重受限[7]。一旦发生低血糖，由于体内没有足够的肠高血糖素产生升糖作用，低血糖往往严重且难以纠正。此外，近期的研究一致认为，PP分泌受损是T3cDM的重要标志[24]。CP患者血中PP水平降低，提示PP分泌障碍[25]。早在葡萄糖稳态被破坏前，CP患者PP细胞分泌功能紊乱就已经出现[7]。研究证实，PP通过调控肝脏胰岛素受体基因表达和效能来调节肝脏胰岛素敏感性，在葡萄糖的代谢过程中发挥重要作用[16]。RABIEE等[16]发现PP既不是促分泌素，也不是细胞葡萄糖代谢的介导者，而是影响肝糖生成过程中递质的翻译与转录。CP患者由于PP细胞受损，胰岛素受体数量减少、表达降低，葡萄糖耐量明显下降。PP受损同时还会导致肝脏胰岛素抵抗。CP患者PP分泌减少，肝脏胰岛素抵抗明显，肝糖生成增加、利用及储存减少，胰岛素需求量相应增加[7]。同时，由于机械梗阻导致胰腺的有效灌注血量减少，胰岛素敏感性降低[7]。另有实验显示，CP的δ细胞数量并未减少，其分泌的生长激素抑制素水平却有升高[7]。CP-DM中δ细胞的病理生理机制仍不清楚。

6 总结与展望

综上所述，CP和T3cDM两者紧密相关。CP加速T3cDM的发病，而DM会加重CP的病变程度。迄今为止，两者之间的联系仍不明确，其相互作用机制也有待进一步研究。随着CP和T3cDM的相关性受到越来越多的关注，深入探究CP及T3cDM的相互关系，可以明确CP加速T3cDM发病的作用靶点，以期为临床防治CP-DM寻求新突破。

作者贡献：李玲进行文章的构思与设计、文章的可行性分析，负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理；袁雪璐进行文章的构思与设计、文献/资料收集与整理、撰写论文、中英文修订；祝祥云撰写论文并进行论文的修订。

本文无利益冲突。

[1]Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus.Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J].Diabetes Care,2003,26(Suppl 1):S5-20.

[2]CUI Y,ANDERSEN D K.Pancreatogenic diabetes:special considerations for management[J].Pancreatology,2011,11(3):279-294.DOI:10.1159/000329188.

[3]EWALD N,KAUFMANN C,RASPE A,et al.Prevalence of diabetes mellitus secondary to pancreatic diseases(type 3c)[J].Diabetes/Metabolism Research & Reviews,2012,28(4):338.DOI:10.1002/dmrr.2260.

[4]ABU-BAKARE A,GILL G V,TAYLOR R,et al.Tropical or malnutrition-related diabetes:a real syndrome?[J].Lancet,1986,1(8490):1135-1138.

[5]BARMAN K K,PREMALATHA G,MOHAN V.Tropical chronic pancreatitis[J].Postgraduate Medical Journal,2003,36(4):337.DOI:10.1136/pmj.79.937.606.

[6]EWALD N,HARDT P D.Diagnosis and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis [J].World Journal of Gastroenterology,2013,19(42):7276-7281.DOI:10.3748/wjg.v19.i42.7276.

[7]LIN Y K,JOHNSTON P C,ARCE K,et al.Chronic pancreatitis and diabetes mellitus [J].Current Treatment Options in Gastroenterology,2015,13(3):319-331.DOI:10.1007/s11938-015-0055-x.

[8]SLIWINSKA-MOSSON M,MILNEROWICZ H.Distribution of pancreatic polypeptide-secreting endocrine cells in nondiabetic and diabetic cases[J].Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology Aimm,2016.DOI:10.1097/PAI.0000000000000310.

[9]American Diabetes Association.Diagnosis and classification of diabetes mellitus [J].Diabetes Care,2011,34(Suppl 1):S62-69.DOI:10.2337/dc11-S062.

[10]RICKELS M R,BELLIN M,TOLEDO F G,et al.Detection,evaluation and treatment of diabetes mellitus in chronic pancreatitis:recommendations from PancreasFest 2012[J].Pancreatology,2013,13(4):336-342.DOI:10.1016/j.pan.2013.05.002.

[11]SUO G J,ZHAO Z X.Xenogeneic islet transplantation of Ad5F35-SOCS1 infected islets for therapy of diabetes.[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,2013,121(9):521-525.DOI:10.1055/s-0033-1353165.

[12]白亦焘,刘斌,蔡晓蓓,等.自体胰岛细胞移植治疗慢性胰腺炎的研究[J].昆明医学院学报,2012,33(S1):S220-223. BAI Y T，LIU B，CAI X B，et al.The treatment of chenic pancreatitis with islet auto transplantation[J].Journal of Kunming Medical University,2012,33(S1):S220-223.

[13]THAKOR A S,SANGHA B S,HO S G,et al.Percutaneous autologous pancreatic islet cell transplantation for traumatic pancreatic injury [J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2015,100(4):1230-1233.DOI:10.1210/jc.2014-4165.

[14]BELLIN M D,BEILMAN G J,DUNN T B,et al.Islet autotransplantation to preserve beta cell mass in selected patients with chronic pancreatitis and diabetes mellitus undergoing total pancreatectomy[J].Pancreas,2013,42(2):317-321.DOI:10.1097/MPA.0b013e3182681182.

[15]BRUNICARDI F C,CHAIKEN R L,RYAN A S,et al.Pancreatic polypeptide administration improves abnormal glucose metabolism in patients with chronic pancreatitis [J].The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,1996,81(10):3566-3572.

[16]RABIEE A,GALIATSATOS P,SALAS-CARRILLO R,et al.Pancreatic polypeptide administration enhances insulin sensitivity and reduces the insulin requirement of patients on insulin pump therapy[J].Journal of Diabetes Science and Technology,2011,5(6):1521-1528.DOI:10.1177/193229681100500629.

[17]DAVISON L J.Diabetes mellitus and pancreatitis——cause or effect? [J].The Journal of Small Animal Practice,2015,56(1):50-59.DOI:10.1111/jsap.12295.

[18]王伟,廖专,李兆申,等.慢性胰腺炎糖尿病的发生率及其风险因素分析[J].中华消化杂志,2009,29(6):365-369.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2009.06.002. WANG W，LIAO Z，LI Z S,et al.Risk factors for diabetes mellitus in patients with chronic pancreatitis[J].Chinese Journal of Digestion,2009,29(6):365-369.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-1432.2009.06.002.

[19]MALKA D,HAMMEL P,SAUVANET A,et al.Risk factors for diabetes mellitus in chronic pancreatitis [J].Gastroenterology,2000,119(5):1324-1332.

[20]DECLUE A E,NICKELL J,CHANG C H,et al.Upregulation of proinflammatory cytokine production in response to bacterial pathogen-associated molecular patterns in dogs with diabetes mellitus undergoing insulin therapy[J].Journal of Diabetes Science and Technology,2012,6(3):496-502.DOI:10.1177/193229681200600303.

[21]ZINI E,OSTO M,MORETTI S,et al.Hyperglycaemia but not hyperlipidaemia decreases serum amylase and increases neutrophils in the exocrine pancreas of cats [J].Research in Veterinary Science,2010,89(1):20-26.DOI:10.1016/j.rvsc.2010.01.006.

[22]SINGH N,BHARDWAJ P,PANDEY R M,et al.Oxidative stress and antioxidant capacity in patients with chronic pancreatitis with and without diabetes mellitus[J].Indian Journal of Gastroenterology,2012,31(5):226-231.DOI:10.1007/s12664-012-0236-7.

[23]王瑞星，吴万春.继发于慢性胰腺炎的3c型糖尿病的诊断与治疗[J].国际消化病杂志,2015,53(1):39-41.DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.01.12. WANG R X,WU W C.Diagnosis and treatment of type 3c diabetes mellitus secondary to chronic pancreatitis[J].International Journal of Digestive Diseases,2015,53(1):39-41.DOI:10.3969/j.issn.1673-534X.2015.01.12.

[24]MEIER J J,GIESE A.Diabetes associated with pancreatic diseases[J].Current Opinion in Gastroenterology,2015,31(5):400-406.DOI:10.1097/MOG.0000000000000199.

[25]宋璐璐,杨文英.胰源性糖尿病的研究进展[J].中华糖尿病杂志,2013,5(4):238-241.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2013.04.012. SONG L L,YANG W Y.Advances in pancreatic diabetes research[J].Chinese Journal of Diabetes Mellitus,2013,5(4):238-241.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-5809.2013.04.012.

(本文编辑：崔沙沙)

ResearchProgressoftheCorrelationofChronicPancreatitisandType3cDiabetesMellitus

YUANXue-lu,ZHUXiang-yun，LILing*

DepartmentofEndocrinology,ZhongdaHospitalSoutheastUniversity,Nanjing210009,China

*Correspondingauthor:LILing,Associateprofessor,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail：li-ling76@hotmail.com

Type 3c diabetes mellitus(T3cDM) is a special diabetes mellitus(DM) associated with the diseases of exocrine pancreas,and chronic pancreatitis(CP) is the most common pathogenesis of T3cDM.At the same time,DM has also exacerbated the CP.Recent studies have shown that T3cDM is related to glucose intolerance and hepatic insulin resistance because of the insulin deficiency and pancreatic polypeptide deficiency.Studies on the relationship between T3cDM and CP will reveal the pathogenesis of CP-associated DM roundly and be helpful to the diagnosis and treatment of these diseases.In this paper the correlation of chronic pancreatitis and type 3c diabetes mellitus is reviewed in order to block the progress of chronic pancreatitis,lower the incidence of type 3c diabetes mellitus,improve the quality of patient′s life and prevent the serious complications like pancreatic cancer.

Pancreatitis,chronic;Diabetes mellitus;Correlation;Review

国家自然科学基金资助项目(81270010、81570739)

R 576.2

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.06.y19

2017-03-10；

2017-07-24)

210009江苏省南京市，东南大学附属中大医院内分泌科

*通信作者：李玲，副教授，主任医师，博士生导师；

E-mail：li-ling76@hotmail.com