糖尿病肾病与炎性反应的研究进展

刘 惠 马瑞欣* 王 娈

（青岛大学附属医院内分泌科，山东 青岛 266003）

· 文章综述 ·

糖尿病肾病与炎性反应的研究进展

刘 惠 马瑞欣* 王 娈

（青岛大学附属医院内分泌科，山东 青岛 266003）

糖尿病肾病是终末期肾功能衰竭的主要原因之一，DN的病理生理过程与多种因素有关，包括代谢紊乱、血流动力学紊乱、氧化应激和肾素-血管紧张素系统的激活。近年来，大量研究表明炎性反应参与了DN的发病机制，本文简述了参与DN发生发展过程的炎性细胞如巨噬细胞、淋巴细胞及细胞因子，最后阐述了JAK/STAT通路的激活及其发挥的作用。

糖尿病肾病；炎性细胞；细胞因子；通路

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）的发生与多种因素有关[1]，如年龄、性别、吸烟、高血压和高尿酸血症等。越来越多的研究表明，DN与慢性亚临床-低度炎症状态相关[2]。

1 巨噬细胞

巨噬细胞是单核吞噬细胞系中高度分化、成熟的细胞，由血液中单核细胞迁入组织后分化而成。参与DN进展的巨噬细胞主要有两个亚型：M1型和M2型。M1型由Th1细胞激活产生，能够通过增加白细胞介素、肿瘤坏死因子和干扰素γ等细胞因子表达及产生大量的活性氧化物来增强炎性反应；M2型由Th2细胞激活产生，能够通过抗炎因子的表达来促进组织的修复、重塑和新生血管的形成。巨噬细胞具有致炎和抗炎双重作用，而这种作用取决于巨噬细胞在不同组织微环境中的活化状态，并最终导致肾脏疾病的发展[3]。

2 细胞因子

2.1 白细胞介素

2.1.1 白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）：临床研究表明，DN患者体内IL-6的水平明显高于糖尿病非肾病患者，且IL-6的浓度与炎症和组织损伤呈正比，提示IL-6参与了DN的发生发展。其作用机制如下：IL-6可促进ICAM-1（Intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、前列腺素E2、血小板活化因子等炎性因子的合成和释放，使炎性细胞聚集和黏附，造成肾小球损伤；还可刺激系膜细胞产生氧自由基，使过氧化脂质代谢物增多，造成细胞内膜和基底膜损伤，并产生蛋白尿，促进DN的发生和发展。

2.1.2 白细胞介素18（interleukin-18，IL-18）：IL-18是一种强效的炎性细胞因子，可促进血管内皮细胞释放干扰素γ、合成IL-1和TNF-α等炎性因子、上调ICAM-1的表达及细胞凋亡。DN患者的血清和尿液中IL-18可促进炎性细胞增殖并产生和释放一系列细胞因子，加剧炎性细胞在肾小球内的积聚。

2.2 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）：TNF-α是由浸润细胞如单核细胞、巨噬细胞以及肾脏的多种细胞分泌的具有多种效应的细胞因子。TNF-α导致DN的可能机制有：①对肾细胞的直接细胞毒性作用，直接诱导肾损伤、细胞凋亡和坏死；②激活第二信使、转录因子、生长因子和细胞黏附分子等，这些因子在DN发病机制中均起着决定性作用；③促进炎性细胞浸润肾脏组织和细胞外基质在肾小球系膜细胞内堆积；④刺激系膜细胞产生氧自由基，造成细胞内膜损伤，导致肾小球血流动力学紊乱和血管内皮细胞通透性增加，促进白蛋白尿的产生。

2.3 ICAM-1：正常情况下，ICAM-1很少表达或不表达，当受到炎性因子和内毒素等刺激后，ICAM-1可在血管内皮细胞、成纤维细胞、胸腺上皮细胞等细胞表面表达，促进炎症的发生与发展。Sugimoto等研究发现糖尿病小鼠的肾小球内皮细胞和系膜细胞内ICAM-1的表达增加，其增加水平与糖尿病小鼠肾小球单核-巨噬细胞的浸润程度平行。此外，ICAM-1和血管细胞黏附分子-1均参与了白细胞黏附血管壁并渗透到内膜的过程，白细胞浸润至内膜后就产生蛋白水解酶，导致组织器官的损伤或分化成泡沫细胞并促进动脉粥样硬化的进程。

2.4 NFκB（nuclear factor，NFκB）：NFκB是一种转录因子，可调控多种靶基因，包括黏附分子、趋化因子、一氧化氮合酶和其他与炎症相关的分子，均参与了DN的发病机制。细胞因子、氧自由基、细菌或病毒的产物等均可激活NFκB。在DN患者中NFκB是各种因素之间相互作用的枢纽，多种路径如RAAS的激活、糖基化终产物的积累和NADPH依赖的氧化应激均可使肾组织结构改变和功能异常。趋化因子和黏附分子的上调是通过激活依赖NF-κB通路和非依赖NFκB通路，使近端肾小管细胞超滤过蛋白负荷。

3 JAK/STAT通路

通过动物模型和临床实验对DN的研究发现，在肾小球和肾小管间质细胞中存在JAK/STAT通路。JAK蛋白位于细胞内，是非受体酪氨酸激酶，负责转导细胞因子介导的信号。JAK蛋白自身的磷酸化可诱导构象发生改变，并且通过进一步磷酸化而激活STAT转录因子，转导细胞内的信号。激活的STAT分子与受体解离，形成二聚体并易位到细胞核内，并在细胞核内激活多种靶基因。JAK/STAT信号传导途径是位于细胞表面的受体和细胞内核转录之间的一个重要连接系统。研究表明，JAK/STAT通路参与了DN的发病过程，在DN的发病机制中起着重要作用。

4 总 结

糖尿病是一种严重的全球健康问题。最近的研究结果表明，炎性反应是公认导致DN发生发展的关键因素。未来的治疗将聚焦在炎性反应，包括炎性细胞因子、氧化应激指标、JAK/STAT通路或NFκB。此外，还需深入研究来进一步认识糖尿病的炎性反应是如何与其他致病因素相互作用，将有助于我们找到治疗人类DN的新策略。

[1] Gaballa M,Farag M.Predictors of Diabetic Nephropathy[J].Eur J Med,2013,8(8):287-296.

[2] 张巍,于为民,任小军.糖尿病肾病的炎性反应[J].中国现代医生,2014,52(9):157-160.

[3] 郭银凤,宋志霞,周敏,等.活性维生素D通过调节糖尿病肾病大鼠巨噬细胞M1及M2表型活化防治足细胞损伤[J].中华肾脏病杂志,2014,30(6):429-436.

R587.2

A

1671-8194（2017）26-0017-01

*通讯作者:E-mail: 13589281555@163.com