抗体依赖增强效应发生机制研究进展

袁伟壮，杨逸成，刘旭玲，何晓恩，惠 媛，刘雨菁，李 盈，赵 卫



抗体依赖增强效应发生机制研究进展

袁伟壮1，2，杨逸成1，2，刘旭玲1，何晓恩1，惠 媛1，刘雨菁1，李 盈1，赵 卫1

在各类病原体特别是病毒的感染中，抗体依赖增强效应(Antibody-dependent enhancement，ADE)可使原有的感染加重，引起严重疾病。研究发现多种病原体的感染过程中均有抗体依赖增强效应ADE现象，且可能存在不同的发生机制。随着抗体依赖增强效应ADE现象产生机制研究的不断深入，有助于相应病原体疫苗的改造，从而使疫苗效用最大化，对控制包括寨卡病毒在内的病原体的感染将提供巨大帮助。本文就近年来抗体依赖增强效应ADE发生机制的研究进展进行综述，包括Fc段受体依赖、补体系统介导、非中和抗体介导、病毒表面蛋白介导及细胞活动介导的抗体依赖增强效应ADE机制，同时以登革病毒、人类免疫缺陷病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、寨卡病毒及其他病原体为例进行分类介绍。

抗体依赖性增强感染；机制；病原体

病原体感染产生的抗体依赖增强感染效应(antibody-dependent enhancement，ADE)是指机体中原存在的中和抗体不仅不能防止病毒侵入人体细胞，反而可与Fc受体或者补体相互作用侵入单核巨噬细胞、粒细胞等，增强病毒在体内的复制，引起严重疾病。许多病毒的感染存在此种效应，如登革病毒、人类免疫缺陷病毒、柯萨奇病毒、埃博拉病毒、丙肝病毒等[1]。ADE现象在1964年由Hawkes[2]首次提出，他指出将病毒置于高度稀释的同源抗体中可能有利于多种虫媒病毒在鸡胚中的繁殖，包括日本脑炎病毒、墨累山谷脑炎病毒、格塔病毒。直至1977年，Halstead[3]将ADE现象与严重的登革病毒引起的疾病联系起来。有证据表明细菌和寄生虫也能产生抗体依赖增强效应[4-5]。本文对抗体依赖增强效应产生的机制进行综述。

1 抗体依赖增强效应的主要机制

虽然ADE产生的机制至今仍未完全被阐明，但是普遍认为病毒对细胞感染率的增加大部分是通过 Fc受体介导途径促进靶细胞对病毒抗体复合物的摄取，其次也有研究表明存在其他机制。了解ADE产生的各项机制，确定病毒中与ADE相关的抗原决定簇，并进行修饰处理，有助于研制出更安全有效的疫苗。

1.1 Fc段受体依赖的抗体依赖增强效应机制 目前普遍接受的是Halstead等人[6]提出来的Fc段受体依赖的抗体依赖增强效应机制，此外也有报道补体受体、β2微球蛋白和一些CD分子与ADE有关。Halstead等人[6]通过实验首次发现病毒和IgG复合物与Fc段受体的相互作用是ADE的关键过程。Peiris等人[7]通过破坏Fc段的细胞与西尼罗病毒病毒抗体复合体混合，成功地阻碍了ADE的发生，从而说明Fc段受体与ADE的密切联系。最近Moi等人通过高表达Fc段受体的幼仓鼠肾细胞进行实验也证明了Fc段受体与ADE的密切联系[8]。此外，口蹄疫病毒和奥耶斯基病病毒也通过类似的实验证明了受体介导的抗体依赖增强效应过程。

人类有3种Fc段受体与IgG结合，包括FcγRⅠ、FcγRⅡ和FcγRⅢ。FcγRⅠ只存在于单核细胞和巨噬细胞，并且与IgG有较高的亲和力，相比之下FcγRⅡ和FcγRⅢ则与IgG亲和力较差。其中FcγRⅠ和FcγRⅡ均有报道证明和登革病毒的抗体依赖增强效应有关。当机体再次感染不同血清型的登革病毒时，由于体内抗体浓度低于中和浓度，且对异型病毒亲和力较低，体内抗体不但无法中和病毒，反而可以形成感染性的免疫复合物与细胞表面的Fc区受体结合，如巨噬细胞、单核细胞、B细胞、中性粒细胞和粒细胞，从而导致病毒与细胞上受体结合而增加了病毒和细胞的接触机会，有利于病毒的入侵[9-13]。通过以上可知，受体介导的抗体依赖增强效应的发生是由于病毒、Fc段和抗体的相互作用。

除了Fc段受体，细胞上的其他受体也与ADE的发生有关。Takeda等人[14]通过加入CD4分子的抗体发现HIV病毒的ADE现象消失，说明CD4分子在ADE的发生也有重要的作用。Mady等人[15]发现登革病毒ADE现象的发生与非Fc段受体如β2微球蛋白、CD15和CD33有关。

1.2 补体系统介导的抗体依赖增强效应机制 病毒表面蛋白可以结合不同血清型的抗体，激活补体系统的经典途径。补体C1q与附着在病毒表面的蛋白质结合，从而通过结合存在于细胞表面的C1q受体使病毒与细胞相互靠近，导致病毒开始感染[16-17]。Cardosa等人[18]发现在加入对病毒特异性的IgM和补体后，西尼罗病毒对P388D1细胞的感染加重。但是进一步的实验证明与IgG介导的抗体依赖增强效应相比，西尼罗病毒的感染增强并不明显。此外，Takeda等人[14]发现HIV病毒的ADE现象也为补体系统介导，而且与抗体介导的ADE相比更加明显。Robinson等人[19]在体外实验中加入CD4分子抗体后，发现HIV的补体介导的ADE现象消失，这说明补体系统介导的ADE机制依赖于细胞上的CD4分子。

1.3 非中和抗体介导的抗体依赖增强效应机制 当针对一种病毒亚型的抗体与另一种不同病毒亚型结合时，抗体无法中和病毒，此时吞噬细胞不依赖表面Fc段作用而直接将病毒作为亚中和体吞噬进入细胞内，并在细胞内进行繁殖[20-23]。

登革病毒抗体介导的入侵细胞可以增加感染细胞和病毒颗粒的数量，其具体的机制尚不明确。但最近的细胞实验研究发现，人的单克隆非中和抗体可以增强登革病毒对初级巨噬细胞的感染和病毒的转录、翻译过程，其次初级巨噬细胞膜上的蛋白可能增加病毒和细胞之间的融合并且减少对病毒的摄取[24]。除了在登革病毒中发现非中和抗体介导的抗体依赖增强效应机制外，HIV[25]、柯萨奇病毒[26]等也可通过此机制产生ADE现象。

1.4 病毒表面蛋白介导的抗体依赖增强效应机制 病毒外壳表面的抗原与ADE的产生也有关系。Scott等人[27-28]通过针对核衣壳蛋白、基质蛋白和S蛋白的抗体和猫感染性腹膜炎病毒混合感染证实只有抗S蛋白抗体才能诱导ADE现象的出现，另外一实验表明加入埃博拉病毒表面糖蛋白后能增强水泡性口炎病毒ADE的发生，说明表面糖蛋白参与了ADE的发生。类似的实验[29-33]表明登革病毒E蛋白、HIV病毒gp120和gp41、汉坦病毒G1和G2蛋白以及猪繁殖与呼吸综合征病毒F蛋白都参与了ADE的发生。

1.5 细胞活动介导的抗体依赖增强效应机制 病毒的感染过程除了依靠与细胞的结合外，还需要其他病毒和宿主细胞产生的蛋白质的共同作用，抗体不能阻止感染反而能促进感染[34]。通常在包膜病毒中，病毒并不是通过胞吞途径实现其内化过程，在西尼罗河病毒中，抗体的存在并不能影响内化过程[35]。

病毒感染过程中出现的ADE现象能增强病毒产物的产生和增加病毒进入细胞的数量，然而随着ADE现象的产生，在本来具有抗病毒内在微环境的细胞如巨噬细胞，却成为了病毒增强复制的场所。一些研究显示ADE产生时病毒入胞是通过调节被感染细胞的正常的免疫功能这一通路实现的，在登革病毒的研究中，当细胞注射含有预处理DV-2和DV-1的抗血清时，人们发现由外周血单核细胞产生的IL-4并没有急剧升高，而是产生大量的PGE2[36]。PGE2是由巨噬细胞产生的脂性细胞因子，在人体中具有抗炎和增加IgG2产生的效应[37]。在牛体内，PGE2是I、II型免疫反应调节的重要因子，而且能调节牛白血病病毒在体内的表达和疾病的进展[38]。

有学者研究罗斯河病毒时发现，病毒ADE现象的产生与细胞内活动有关[39]。当罗斯河病毒通过与鼠中Fc段受体的相互作用，而不是与细胞表面的病毒受体直接结合作用途径感染鼠巨噬细胞后，脂多糖的刺激并不能够激发机体抗病毒的反应，反而使TNF基因和诱导型一氧化氮合酶基因这些抗病毒基因的转录因子NF-kB和IRF-1受到抑制，因此罗斯河病毒在体内的复制不受影响。

2 存在抗体依赖增强效应现象的病原体

2.1 登革病毒 存在ADE现象的最重要的病毒是登革病毒。登革病毒属黄病毒科，是单股正链RNA病毒，能造成自限性疾病登革热和危及生命的重症登革。

登革病毒有4种不同的血清型(DENV-1-DENV-4)。登革病毒的感染会诱导IgG的产生，使得人体获得针对这一血清型的终身免疫[40]。感染登革病毒在一定程度也获得对其他3个血清型的交叉保护作用，可以持续数月到数年。4到20年后异型IgG滴度会下降，而再次感染后同型IgG滴度上升，这可能是因为生产同型IgG的记忆B细胞优先生存的作用[41-42]。

当一个人被一个血清型的登革病毒感染后数月或者数年后再次被不同血清型的登革病毒感染就可能会出现ADE现象。这种临床病例比起没有发生ADE的病人会有更严重的病毒血症和临床表现[23,43-44]。感染登革热不仅仅能够诱导产生中和抗体，还能产生非中和抗体，这意味着抗体只能部分结合病毒甚至不能中和，这可能是导致ADE的重要原因，当抗体和病毒结合后在白细胞大量复制，导致病毒滴度的增加[22,45-46]。

2.2 人类免疫缺陷病毒 人类免疫缺陷病毒(HIV)是一种嗜T4淋巴细胞和嗜神经细胞的逆转录病毒，病毒外膜是类脂包膜，来自宿主细胞，并嵌有病毒蛋白gp120与gp41；主要攻击人体的辅助T淋巴细胞系统，一旦侵入机体细胞，病毒将会和细胞整合在一起终生难以消除[47]。

HIV可以通过补体介导和Fc受体介导途径产生ADE现象[25]。研究表明补体介导途径中，补体成分CR2、CR3和CR4共同参与介导此种效应，并能增强HIV对MT-2型T细胞的感染能力[48]。HIV-1的感染能激活补体碎片，促进病毒与宿主细胞的相互作用，表达相应的补体受体从而帮助HIV感染， Gras、GS等人[48-49]提出补体沉积促使病毒膜蛋白gp120靠近细胞表面CD4分子来促进病毒的感染。

有研究发现病毒提前暴露于非中和补体系统能增强对iDCs细胞的感染[50]。受过补体成分C3和C9调理作用的HIV-1病毒感染HT-29细胞的能力比单纯HIV的感染能力增强近2倍[51]。Bouhlal等人[50]的实验表明72%的HIV阳性个体的血清中含有增强病毒感染的补体成分，同时Robinson等人[19]也提出补体介导途径促进HIV病毒蛋白合成和RNA的合成，同时能加速HIV逆转酶和子代病毒的释放，从而产生ADE现象。其中，抗艾滋病病毒抗体与非中和补体暴露的病毒之间的相互作用有助于HIV结合红细胞，这将会使病毒更有效的播散到免疫功能下降的器官[52]。

2.3 柯萨奇病毒 柯萨奇病毒属于肠道病毒，无包膜，基因组为单股正链RNA。柯萨奇病毒有A型和B型两类，是常见的经呼吸道和消化道感染人体的病毒。其中B型病毒有6个血清型(B1-B6)。

对于柯萨奇B组病毒的ADE产生机制，Goffard等人[26]和Jarasch-Althof等人[16]分别在小鼠实验中验证了与异型性抗体和同型抗体有关，而在人体细胞实验中发现与细胞受体CAR、FcgRII和FcgRIII有关，实验中使用变异的CVB3感染小鼠可导致小鼠CD19+B细胞蛋白表达增强，这意味着CVB3病毒开始复制过程。柯萨奇病毒B4与IgG抗体和FcγRII and FcγRIII相互作用后可以诱导外周血单核细胞产生IFN-a，通过这一途径产生ADE现象[53]，其次抗CV-4抗体IgG能增强外周血中单核细胞的体外感染，其与细胞上的受体结合后，增加了病毒与靶细胞的接触机会。

2.4 埃博拉病毒 埃博拉病毒(EBV)属丝状病毒科，呈长丝状体，基因组为单股负链RNA，根据基因组的差异可分为5个亚型。EBV是引起人类和灵长类动物发生埃博拉出血热的烈性病毒，埃博拉出血热(EBHF)是当今世界上最致命的病毒性出血热。

Takada和Ayato等人[17,54-55]的研究表明埃博拉病毒也能产生ADE现象。Takada等人发现埃博拉病毒ADE现象与补体介导的如C1q有关，在加入补体C1q的灭活剂和加热到56 ℃之后发现ADE现象消失，随后加入净化的 C1r 和 C1s 后发现ADE现象增强，这些都表明ADE的产生与C1q有关并且C1q分裂出的 C1r 和C1s能够促进C1q介导的ADE现象。具体的机制是由于C1q识别细胞表面的C1q表位后介导其与抗体IgG的结合，从而增强埃博拉病毒表面蛋白GP与宿主细胞的结合能力而引起[55]。此外，在另外一次实验中[54]证明Zaire型产生ADE的能力与其他亚型相比最强。

2.5 寨卡病毒 寨卡病毒首次发现于寨卡森林中的一只猴子。生活在亚洲和非洲部分地区的26亿人存在感染寨卡病毒的风险，受到寨卡病毒感染威胁的国家包括印度、中国、菲律宾、印度尼西亚、尼日利亚、越南、巴基斯坦和孟加拉国等多个国家。由于寨卡病毒和登革病毒在流行地区有重叠，所以同一区域同时有两种病毒流行的概率大大增加。有报道称体内有登革抗体的人，在感染了寨卡病毒之后出现了ADE现象，Castanha等人和Paul等人也通过实验证实了这种情况[56-57]。Dejnirattisai等人[58]在含有抗登革病毒抗体的体液中加入寨卡病毒后有ADE现象的产生，进一步的研究发现这些抗体能够结合寨卡病毒但是并不能中和病毒，进而产生ADE现象。Kawiecki等人[59]通过让小鼠暴露于寨卡病毒而产生抗寨卡病毒抗体，然后抽取含有抗寨卡病毒抗体的体液对登革病毒进行实验，发现登革病毒感染产生了ADE现象。但是目前还没有实验证明寨卡病毒不同亚型的感染能够引起ADE。ADE现象的存在可能是寨卡病毒的肆虐的一个重要原因。

2.6 其它病原体 还有多种病毒在体外实验中能产生ADE现象，包括不同的病毒种类和亚型，比如黄热病毒[60]、呼吸道合胞体病毒[30]、汉坦病毒[61]、格塔病毒、辛德比斯病毒[62]、流感病毒[63]、西尼罗病毒、乙型脑炎病毒、兔痘病毒[2,64]、猫传染性腹膜炎病毒[65]、呼吸道肠道病毒[66]、狂犬病病毒[67]、口蹄疫病毒[68]、猪繁殖与呼吸综合征病毒[69]、猴出血热病毒[70]、阿留特(氏)病病毒等[71]。其中一些病毒与人类健康关系密切，另一些能引起动物疾病。这些病毒都能在巨噬细胞内复制，诱发抗体降低中和病毒能力，造成持续性的感染并引起严重的病毒血症[72]。

细菌和寄生虫中也可能存在与ADE类似的现象[4-5]。Biryuko等人[4]发现抗疟疾抗体在体外可以阻止疟疾入侵红细胞，但是却无法在体内起作用。进一步的实验表明，在疟原虫、红细胞和IgG中加入细胞膜上的补体受体的拮抗剂之后发现可以阻止ADE的现象的出现，这表明疟原虫的侵入与补体介导的ADE现象有很大的关系。

Weiser等人[73]认为细菌感染也会诱导人体产生抗体，进而导致ADE，如肺炎双球菌。肺炎双球菌在体内能产生IgA1蛋白水解酶，阻止免疫球蛋白对人体的保护作用。因为蛋白水解酶对人体IgA1的特异性，有实验研制出针对肺炎双球菌表面抗原的人类单克隆抗体，采用细菌生物群落模型黏附于呼吸道上皮细胞的方式测试单克隆抗体的功能和效应。该实验发现，特异性的IgA1被IgA1蛋白水解酶水解后不能抑制细菌与宿主细胞的融合，反而能大大增强细菌对宿主细胞的黏附能力，而对蛋白水解酶不敏感的免疫球蛋白亚型如IgA2和IgG或者是针对不同细菌荚膜的药物均不能产生此种效应。细菌蛋白酶使能使细菌荚膜多糖的IgA1的结构发生改变，产生能与抗原结合的Fab片段，暴露的抗体可变区结构(VH, VL)的离子电荷与由肺炎双球菌和IgA(Fab)的复合物介导的细菌和宿主上皮细胞的黏附力增强效应有关。通过采用基因敲除技术破坏产生IgA1蛋白水解酶的基因后，该突变的肺炎双球菌并不能产生上述增强细菌对宿主细胞的黏附效应，从而证实IgA1水解酶在肺炎双球菌ADE的产生发挥重要作用，这也为细菌ADE的机制作出了解释：细菌能够诱导生成抗体，而抗体并非传统意义上的中和作用而是与某些酶发生相互作用使得细菌的粘附能力增强，从而导致ADE现象[5]。

3 展 望

登革病毒感染过程中存在的ADE现象对登革病毒防治提出了挑战。尽管登革病毒的感染严重威胁人类的健康，截至今天仍未有特异的抗病毒药物供临床使用[74]。在实验阶段，针对登革病毒的减毒活疫苗、亚单位疫苗有一定的发展，目前多型疫苗正处于临床前和临床研究阶段中，如四价减毒活疫苗YFV/DENV，随着ADE产生机制的深入了解，加强对相应的疫苗的改造和研究，使疫苗最大化的发挥效用，保护机体免受登革病毒的感染[75-77]。近期寨卡病毒的流行也给人类健康带来巨大威胁[78]，而随着寨卡病毒ADE现象产生机制的不断深入研究，对我们今后控制包括寨卡病毒在内的病原体的感染将提供巨大帮助，目前已有相关研究提出根据ADE产生的机制研制出寨卡病毒疫苗[79-80]。

越来越多的病原体被证实能产生ADE现象，不仅同种不同亚型的病原体之间能诱导ADE现象的产生，而且不同种病原体之间也能诱导产生ADE现象，比如在含有抗寨卡病毒抗体的体液实验中，发现加入登革病毒也能产生ADE现象[58]。同时有研究发现登革热病毒的感染也能引起寨卡病毒ADE现象的产生[56-57]。目前学者们对ADE现象的研究主要集中于其产生的分子机制上，通过对分子机制的研究以求研制出控制病原体的有效方法[81]。有最新研究表明，通过对能产生ADE现象的病毒如登革热病毒、流感病毒、HIV病毒等RNA病毒表面上的特异分子的研究[22,81-83]，有学者已经研制出能治疗这些病毒感染的免疫疗法，该疗法目前正处于临床试验阶段[81]。

4 小 结

抗体依赖增强效应是指机体中存在的中和抗体不仅不能防止病毒侵入人体细胞，反而可以通过各种机制增强病毒在体内的复制，引起一系列严重的疾病。现在普遍认为病毒通过感染易感细胞使其大量复制是产生抗体依赖增强效应的主要机制。细胞感染率的增加大部分是通过 Fc受体介导途径促进靶细胞对病毒抗体复合物的摄取，其次有其他研究也表明可通过其他机制造成病毒的大量复制。研究发现多种病毒及细菌和寄生虫均能产生抗体依赖增强效应现象。

[1] Takada A, Kawaoka Y. Antibody-dependent enhancement of viral infection: molecular mechanisms and in vivo implications[J]. Rev Med Virol, 2003, 13(6): 387-398. DOI: 10.1002/rmv.405

[2] Hawkes RA. Enhancement of the infectivity of arboviruses by specific antisera produced in domestic fowls[J]. Aust J Exp Biol Med Sci, 1964, 42: 465-482.

[3] Halstead SB, O Rourke EJ. Dengue viruses and mononuclear phagocytes. I. Infection enhancement by non-neutralizing antibody[J]. J Exper Med,1977, 146(1): 201-217.

[4] Biryukov S, Angov E, Landmesser ME, et al. Complement and antibody-mediated enhancement of red blood cell invasion and growth of malaria parasites[J]. EBioMedicine, 2016, 9: 207-216. DOI: 10.1016/j.ebiom.2016.05.015

[5] Mahalingam S, Lidbury BA. Antibody-dependent enhancement of infection: bacteria do it too[J]. Trends Immunol, 2003, 24(9): 465-467.

[6] Halstead SB, O Rourke EJ. Antibody-enhanced dengue virus infection in primate leukocytes[J]. Nature, 1977, 265(5596): 739-741.

[7] Peiris JS, Gordon S, Unkeless JC, et al. Monoclonal anti-Fc receptor IgG blocks antibody enhancement of viral replication in macrophages[J]. Nature, 1981, 289(5794): 189-191.

[8] Moi ML, Kobayashi D, Isawa H, et al. Dengue virus isolation in mosquitoAedesalbopictuscaptured during an outbreak in Tokyo, 2014, by a method relying on antibody-dependent enhancement mechanism using FcγR-expressing BHK cells[J]. Vector Borne Zoonotic Dis, 2016, 16(12): 810-812. DOI: 10.1089/vbz.2016.1982

[9] Dent M, Hurtado J, Paul AM, et al. Plant-produced anti-dengue virus monoclonal antibodies exhibit reduced antibody-dependent enhancement of infection activity[J]. J General Virol, 2016, 97(12): 3280-3290. DOI: 10.1099/jgv.0.000635

[10] Furuyama W, Marzi A, Carmody AB, et al. Fcγ-receptor IIa-mediated Src signaling pathway is essential for the antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection[J]. PLoS Pathog, 2016, 12(12): e1006139. DOI: 10.1371/journal.ppat.1006139

[11] Gan ES, Ting DHR, Chan KR. The mechanistic role of antibodies to dengue virus in protection and disease pathogenesis[J]. Expert Rev Anti-infe, 2017, 15(2): 111-119. DOI: 10.1080/14787210.2017.1254550

[12] van Mechelen L, Luytjes W, de Haan CAM, et al. RSV neutralization by palivizumab, but not by monoclonal antibodies targeting other epitopes, is augmented by Fc gamma receptors[J]. Antivir Res, 2016, 132: 1-5. DOI: 10.1016/j.antiviral.2016.05.003

[13] Taylor A, Foo S, Bruzzone R, et al. Fc receptors in antibody-dependent enhancement of viral infections[J]. Immunol Rev, 2015, 268(1): 340-364. DOI: 10.1111/imr.12367

[14] Takeda A, Sweet RW, Ennis FA. Two receptors are required for antibody-dependent enhancement of human immunodeficiency virus type 1 infection: CD4 and Fc gamma R[J]. J Virol, 1990, 64(11): 5605-5610.

[15] Mady BJ, Erbe DV, Kurane I, et al. Antibody-dependent enhancement of dengue virus infection mediated by bispecific antibodies against cell surface molecules other than Fc gamma receptors[J]. J Immunol, 1991, 147(9): 3139-3144.

[16] Jarasch-Althof N, Wiesener N, Schmidtke M, et al. Antibody-dependent enhancement of coxsackievirus B3 infection of primary CD19+B lymphocytes[J]. Viral Immunol, 2010, 23(4): 369-376. DOI: 10.1089/vim.2010.0018

[17] Takada A, Feldmann H, Ksiazek TG, et al. Antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection[J]. J Virol, 2003, 77(13): 7539-7544. DOI: 10.1128/JVI.77.13.7539-7544.2003

[18] Cardosa MJ, Porterfield JS, Gordon S. Complement receptor mediates enhanced flavivirus replication in macrophages[J]. J Exper Med, 1983, 158(1): 258-263.

[19] Robinson WE, Montefiori DC, Mitchell WM. Complement-mediated antibody-dependent enhancement of HIV-1 infection requires CD4 and complement receptors[J]. Virology, 1990, 175(2): 600-604.

[20] Dejnirattisai W, Jumnainsong A, Onsirisakul N, et al. Cross-reacting antibodies enhance dengue virus infection in humans[J]. Science, 2010, 328(5979): 745-748. DOI: 10.1126/science.1185181

[21] Flipse J, Diosa-Toro MA, Hoornweg TE, et al. Antibody-dependent enhancement of dengue virus infection in primary human macrophages; balancing higher fusion against antiviral responses[J]. Sci Rep-UK, 2016, 6: 29201. DOI: 10.1038/srep29201

[22] Wang TT, Sewatanon J, Memoli MJ, et al. IgG antibodies to dengue enhanced for FcγRIIIA binding determine disease severity[J]. Science, 2017, 355(6323): 395-398. DOI: 10.1126/science.aai8128

[23] Wang Y, Si L, Guo X, et al. Substitution of the precursor peptide prevents anti-prM antibody-mediated antibody-dependent enhancement of dengue virus infection[J]. Virus Res, 2017, 229: 57-64. DOI: 10.1016/j.virusres.2016.12.003

[24] Schmid MA, Diamond MS, Harris E. Dendritic cells in dengue virus infection: targets of virus replication and mediators of immunity[J]. Front Immunol, 2014, 5: 647. DOI: 10.3389/fimmu.2014.00647

[25] Beck Z, Prohászka Z, Füst G. Traitors of the immune system—Enhancing antibodies in HIV infection: Their possible implication in HIV vaccine development[J]. Vaccine, 2008, 26(24): 3078-3085. DOI: 10.1016/j.vaccine.2007.12.028

[26] Goffard A, Alidjinou EK, Sané F, et al. Antibodies enhance the infection of phorbol-ester-differentiated human monocyte-like cells with coxsackievirus B4[J]. Microbes Infect, 2013, 15(1): 18-27. DOI: 10.1016/j.micinf.2012.10.005

[27] Corapi WV, Olsen CW, Scott FW. Monoclonal antibody analysis of neutralization and antibody-dependent enhancement of feline infectious peritonitis virus[J]. J Virol, 1992, 66(11): 6695-6705.

[28] Olsen CW, Corapi WV, Ngichabe CK, et al. Monoclonal antibodies to the spike protein of feline infectious peritonitis virus mediate antibody-dependent enhancement of infection of feline macrophages[J]. J Virol, 1992, 66(2): 956-965.

[29] Debets JM, Van de Winkel JG, Ceuppens JL, et al. Cross-linking of both Fc gamma RI and Fc gamma RII induces secretion of tumor necrosis factor by human monocytes, requiring high affinity Fc-Fc gamma R interactions. Functional activation of Fc gamma RII by treatment with proteases or neuraminidase[J]. J Immunol, 1990, 144(4): 1304-1310.

[30] Gimenez HB, Keir HM, Cash P.Invitroenhancement of respiratory syncytial virus infection of U937 cells by human sera[J]. General Virol, 1989, 70(1): 89-96.

[31] Henchal EA, Mccown JM, Burke DS, et al. Epitopic analysis of antigenic determinants on the surface of dengue-2 virions using monoclonal antibodies[J]. Am J Trop Med Hyg,1985, 34(1): 162-169.

[32] Ochiai H, Kurokawa M, Matsui S, et al. Infection enhancement of influenza A NWS virus in primary murine macrophages by anti-hemagglutinin monoclonal antibody[J]. J Med Virol, 1992, 36(3): 217-221.

[33] Yao JS, Kariwa H, Takashima I, et al. Antibody-dependent enhancement of hantavirus infection in macrophage cell lines[J]. Arch Virol, 1992, 122(1-2): 107-118.

[34] Therrien D, St-Pierre Y, Dea S. Preliminary characterization of protein binding factor for porcine reproductive and respiratory syndrome virus on the surface of permissive and non-permissive cells[J]. Arch Virol, 2000, 145(6): 1099-1116.

[35] Gollins SW, Porterfield JS. Flavivirus infection enhancement in macrophages: an electron microscopic study of viral cellular entry[J]. J Gen Virol, 1985, 66(9): 1969-1982. DOI: 10.1099/0022-1317-66-9-1969

[36] Chen RF, Yeh WT, Yang MY, et al. A model of the real-time correlation of viral titers with immune reactions in antibody-dependent enhancement of dengue-2 infections[J]. FEMS, 2001, 30(1): 1-7.

[37] Fadok VA, Bratton DL, Konowal A, et al. Macrophages that have ingested apoptotic cellsinvitroinhibit proinflammatory cytokine production through autocrine/paracrine mechanisms involving TGF-beta, PGE2, and PAF[J]. Clin Investat, 1998, 101(4): 890-898. DOI: 10.1172/JCI1112

[38] Pyeon D, Diaz FJ, Splitter GA. Prostaglandin E(2) increases bovine leukemia virus tax and pol mRNA levels via cyclooxygenase 2: regulation by interleukin-2, interleukin-10, and bovine leukemia virus[J]. J Virol, 2000, 74(12): 5740-5745.

[39] Lidbury BA, Mahalingam S. Specific ablation of antiviral gene expression in macrophages by antibody-dependent enhancement of Ross River virus infection[J]. J Virol, 2000, 74(18): 8376-8381.

[40] King CA, Anderson R, Marshall JS. Dengue virus selectively induces human mast cell chemokine production[J]. J Virol, 2002, 76(16): 8408-8419.

[41] Alvarez G, Pieros J, Tobón A, et al. Efficacy of three chloroquine-primaquine regimens for treatment ofPlasmodiumvivaxmalaria in Colombia[J]. Am J Trop Med Hyg, 2006, 75(4): 605-609.

[42] Rodenhuis-Zybert IA, Wilschut J, Smit JM. Dengue virus life cycle: viral and host factors modulating infectivity[J]. Cellular Mol Life Sci, 2010, 67(16): 2773-2786. DOI: 10.1007/s00018-010-0357-z

[43] Boonnak K, Slike BM, Burgess TH, et al. Role of dendritic cells in antibody-dependent enhancement of dengue virus infection[J]. J Virol, 2008, 82(8): 3939-3951. DOI: 10.1128/JVI.02484-07

[44] Guzman MG, Vazquez S. The complexity of antibody-dependent enhancement of dengue virus infection[J]. Viruses, 2010, 2(12): 2649-2662. DOI: 10.3390/v2122649

[45] Goncalvez AP, Engle RE, St. Claire M, et al. Monoclonal antibody-mediated enhancement of dengue virus infectioninvitroandinvivoand strategies for prevention[J]. P Natl Acad Sci U S A, 2007, 104(22): 9422-9427. DOI: 10.1073/pnas.0703498104

[46] Peluso R, Haase A, Stowring L, et al. A Trojan Horse mechanism for the spread of visna virus in monocytes[J]. Virology, 1985, 147(1): 231-236.

[47] Choi SKY, Boyle E, Cairney J, et al. Prevalence, recurrence, and incidence of current depressive symptoms among people living with HIV in Ontario, Canada: results from the Ontario HIV treatment network cohort study[J]. PLoS One, 2016, 11(11): e165816. DOI: 10.1371/journal.pone.0165816

[48] Willey S, Aasa-Chapman MM, O Farrell S, et al. Extensive complement-dependent enhancement of HIV-1 by autologous non-neutralising antibodies at early stages of infection[J]. Retrovirology, 2011, 8(1): 16. DOI: 10.1186/1742-4690-8-16

[49] Gras GS, Dormont D. Antibody-dependent and antibody-independent complement-mediated enhancement of human immunodeficiency virus type 1 infection in a human, Epstein-Barr virus-transformed B-lymphocytic cell line[J]. J Virol, 1991, 65(1): 541-545.

[50] Bouhlal H, Chomont N, Réquena M, et al. Opsonization of HIV with complement enhances infection of dendritic cells and viral transfer to cd4 t cells in a cr3 and dc-sign-dependent manner[J]. J Immunol, 2007, 178(2): 1086-1095.

[51] Bouhlal H, Chomont N, Haeffner-Cavaillon N, et al. Opsonization of HIV-1 by semen complement enhances infection of human epithelial cells[J]. J Immunol, 2002, 169(6): 3301-3306. DOI: 10.4049/jimmunol.169.6.3301

[52] Yu Q, Yu R, Qin X. The good and evil of complement activation in HIV-1 infection[J]. Cell Mol Immunol, 2010, 7(5): 334-340. DOI: 10.1038/cmi.2010.8

[53] Hober D, Sane F, Jaïdane H, et al. Immunology in the clinic review series; focus on type 1 diabetes and viruses: role of antibodies enhancing the infection with Coxsackievirus-B in the pathogenesis of type 1 diabetes[J]. Clin Exp Immunol, 2012, 168(1): 47-51. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2011.04559.x

[54] Takada A, Ebihara H, Feldmann H, et al. Epitopes required for antibody-dependent enhancement of Ebola virus infection[J]. J Infect Dis, 2007, 196(Suppl 2):S347-S356. DOI: 10.1086/520581

[55] Takada A, Watanabe S, Okazaki K, et al. Infectivity-enhancing antibodies to Ebola virus glycoprotein[J]. J Virol, 2001, 75(5): 2324-2330. DOI: 10.1128/JVI.75.5.2324-2330.2001

[56] Castanha PM, Nascimento EJM, Cynthia B, et al. Dengue virus (DENV)-specific antibodies enhance Brazilian Zika virus (ZIKV) infection[J]. J Infect Dis, 2016. DOI: 10.1093/infdis/jiw638

[57] Paul LM, Carlin ER, Jenkins MM, et al. Dengue virus antibodies enhance Zika virus infection[J]. Clinic Translational Immunol, 2016, 5(12): e117. DOI: 10.1038/cti.2016.72

[58] Dejnirattisai W, Supasa P, Wongwiwat W, et al. Dengue virus sero-cross-reactivity drives antibody-dependent enhancement of infection with zika virus[J]. Nat Immunol, 2016, 17(9): 1102-1108. DOI: 10.1038/ni.3515

[59] Kawiecki AB, Christofferson RC. Zika-induced antibody response enhances dengue serotype 2 replicationinvitro[J]. J Infect Dis, 2016, 214(9): 1357-1360. DOI: 10.1093/infdis/jiw377

[60] Schlesinger JJ, Brandriss MW. Growth of 17D yellow fever virus in a macrophage-like cell line, U937: role of Fc and viral receptors in antibody-mediated infection[J]. J Immunol, 1981, 127(2): 659-665.

[61] Weiss RC, Scott FW. Pathogenesis of feline infectious peritonitis: nature and development of viremia[J]. Am J Vet Res, 1981, 42(3): 382-390.

[62] Chanas AC, Gould EA, Clegg JCS, et al. Monoclonal antibodies to sindbis virus glycoprotein e1 can neutralize, enhance infectivity, and independently inhibit haemagglutination or haemolysis[J]. J Gen Virol, 1982, 58(1): 37-46. DOI: 10.1099/0022-1317-58-1-37

[63] Ochiai H, Kurokawa M, Hayashi K, et al. Antibody-mediated growth of influenza A NWS virus in macrophage like cell line P388D1[J]. J Virol, 1988, 62(1): 20-26.

[64] Hawkes RA, Lafferty KJ. The enhancement of virus infectivity by antibody[J]. Virology, 1967, 33(2): 250-261.

[65] Weiss RC, Scott FW. Antibody-mediated enhancement of disease in feline infectious peritonitis: comparisons with dengue hemorrhagic fever[J]. Comparat Immunol Microbiol Infect Dis,1981, 4(2): 175-189.

[66] Burke DS, Nisalak A, Johnson DE, et al. A prospective study of dengue infections in Bangkok[J]. Am J Trop Med Hyg, 1988, 38(1): 172-180.

[67] King AA, Sands JJ, Porterfield JS. Antibody-mediated enhancement of rabies virus infection in a mouse macrophage cell line (P388D1)[J]. J General Virol, 1984, 65(6): 1091-1093. DOI: 10.1099/0022-1317-65-6-1091

[68] Baxt B, Mason PW. Foot-and-mouth mouth disease virus undergoes restricted replication in macrophage cell cultures following Fc receptor-mediated adsorption[J]. Virology, 1995, 207(2): 503-509. DOI: 10.1006/viro.1995.1110

[69] Yoon KJ, Wu LL, Zimmerman JJ, et al. Antibody-dependent enhancement (ADE) of porcine reproductive and respiratory syndrome virus (PRRSV) infection in pigs[J]. Viral Immunol, 1996, 9(1): 51-63. DOI: 10.1089/vim.1996.9.51

[70] Plagemann PG, Moennig V. Lactate dehydrogenase-elevating virus, equine arteritis virus, and simian hemorrhagic fever virus: a new group of positive-strand RNA viruses[J]. Adv Virus Res, 1992, 41: 99-192.

[71] Kanno H, Wolfinbarger JB, Bloom ME. Aleutian mink disease parvovirus infection of mink macrophages and human macrophage cell line U937: demonstration of antibody-dependent enhancement of infection[J]. J Virol, 1993, 67(12): 7017-7024.

[72] Stueckemann JA, Ritzi DM, Holth M, et al. Replication of lactate dehydrogenase-elevating virus in macrophages: 1. Evidence for cytocidal replication[J]. J General Virol, 1982, 59(2): 245-262. DOI: 10.1099/0022-1317-59-2-245

[73] Weiser JN, Bae D, Fasching C, et al. Antibody-enhanced pneumococcal adherence requires IgA1 protease[J]. Proc Natl Acad Sci 2003, 100(7): 4215-4220. DOI: 10.1073/pnas.0637469100

[74] Yi FH, Li SP, Zhang JA, et al. Expression and its serological preliminary evaluation on multi-epitope recombinant antigens of 4 serotypes of dengue virus[J]. Chin J Zoonoses, 2017, 33(1): 32-37.DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2017.01.006 (in Chinese)

易方浩, 黎四平, 张俊爱,等. 4种血清型登革病毒多表位重组抗原的表达及血清学初步评价[J]. 中国人兽共患病学报, 2017, 33(1): 32-37.

[75] Moi ML, Takasaki T, Kurane I. Human antibody response to dengue virus: implications for dengue vaccine design[J]. Tropic Med Health, 2016, 44: 1. DOI: 10.1186/s41182-016-0004-y

[76] Shi X, Deng Y, Wang H, et al. A bispecific antibody effectively neutralizes all four serotypes of dengue virus by simultaneous blocking virus attachment and fusion[J]. Mabs-austin, 2016, 8(3): 574-584. DOI: 10.1080/19420862.2016.1148850

[77] Tang CT, Li PC, Liu IJ, et al. An epitope-substituted DNA vaccine improves safety and immunogenicity against dengue virus type 2[J]. PLoS Negl Trop Dis, 2015, 9(7): e0003903. DOI: 10.1371/journal.pntd.0003903

[78] Lin D, Yan YS. Zika virus disease[J]. Chin J Zoonoses, 2016, 32(3): 209-218.DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2016.03.001 (in Chinese)

林丹, 严延生. 寨卡病毒病[J]. 中国人兽共患病学报, 2016, 32(3): 209-218.

[79] Quanquin N, Wang L, Cheng G. Potential for treatment and a Zika virus vaccine[J]. Curr Opin Pediatr, 2017, 29(1): 114-121. DOI: 10.1097/MOP.0000000000000441

[80] Singh MV, Weber EA, Singh VB, et al. Preventive and therapeutic challenges in combating Zika virus infection: are we getting any closer?[J]. J Neurovirol, 2017,23(3):347-357. DOI: 10.1007/s13365-017-0513-4

[81] Ramakrishnan B, Viswanathan K, Tharakaraman K, et al. A structural and mathematical modeling analysis of the likelihood of antibody-dependent enhancement in influenza[J]. Trends Microbiol, 2016, 24(12): 933-943. DOI: 10.1016/j.tim.2016.09.003

[82] Elsterova J, Palus M, Sirmarova J, et al. Tick-borne encephalitis virus neutralization by high dose intravenous immunoglobulin[J]. Ticks Tick-Borne Dis, 2017, 8(2): 253-258. DOI: 10.1016/j.ttbdis.2016.11.007

[83] Halstead SB. Critique of World Health Organization recommendation of a dengue vaccine[J]. J Infect Dis, 2016, 214(12): 1793-1795. DOI: 10.1093/infdis/jiw340

Research progress on mechanism of antibody-dependent enhancement

YUAN Wei-zhuang1,2, YANG Yi-cheng1,2, LIU Xu-ling1, HE Xiao-en1, HUI Yuan1, LIU Yu-jing1, LI Ying1, ZHAO Wei1

(1.BSL-3LaboratoryofSchoolofPublicHealth,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China;2.TheFirstClinicalMedicineCollege,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China)

In many pathogens infection, especially virus, antibody-dependent enhancement(ADE) can aggravate the infection and lead to severe diseases. In this immunopathological phenomenon, virus-specific antibodies enhance the entry of virus into monocytes, macrophages and granulocytic cells and even the replication of virus through different mechanism. This phenomenon has been reported in numerous pathogens including virus, bacteria and parasite and the mechanisms of ADE vary from different species. Further study of ADE can promote the vaccine research and development to make the most use of vaccine and prevent human body from pathogens, which will be helpful to control the spread of pathogens including Zika virus. In the present review, we review the research progress of ADE mechanism in recent years, including antibodies mediating, receptors mediating, complement mediating, viral proteins mediating and cellular mediating ADE. In addition, dengue virus, human immunodeficiency virus, Coxsackie virus, Ebola virus, Zika virus and other pathogens will be illustrated respectively. This review provides insights on the different mechanism of ADE in different pathogens.

antibody-dependent enhancement; mechanism; pathogen

Zhao Wei, Email: zhaowei@smu.edu.cn

国家自然科学基金(No.31270974，No.31470271)和广东省及广州市防控登革热应急科技攻关项目(No.2013A020229004，No.201508020263)联合资助

赵卫，Email：zhaowei@smu.edu.cn

1.南方医科大学公共卫生学院三级生物安全实验室，广州 510515； 2.南方医科大学第一临床医学院，广州 510515

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.07.015

R373.9

A

1002-2694(2017)05-0650-08

2016-12-07 编辑：刘岱伟

Funded by the Natural Science Foundation of China (Nos. 31270974 & 31470271), the Technologies R & D Program of Guangdong Province (No. 2013A020229004), and the Technologies R & D Program of Guangzhou (No. 201508020263)