抗凝药物在预防内科危重症患者VTE临床治疗中的研究进展

杨智勇张 涛 董昭兴

静脉血栓栓塞症(VTE)是包括深静脉血栓形成(DVT)和肺血栓栓塞症(PE)在内的一组血栓栓塞性疾病，因它与多种危险因素密切相关(如慢性疾病史、恶性肿瘤病史、镇静药用药史、导致急性入院的诸多因素、卧床制动>3天、侵入性医疗操作等等)，使得内科危重症患者罹患VTE的风险明显增加，故为其严重并发症和重要死亡原因之一[1]。一项涉及261例ICU住院患者的回顾性研究结果显示(所有患者入院后预防性抗凝方案为：皮下注射普通肝素5000IU，每日2次)，约9.6%在住院期间确诊DVT，这部分患者的机械通气时间、ICU平均住院日及总住院时间较无DVT患者均有显著增加[2]。而在美国一项涉及294896名成年ICU急危重症患者的研究中显示，接受预防性抗凝治疗组较对照组的死亡风险明显降低[3]。绝大多数危重症患者具备发生发展VTE的高危因素，这些研究结果均提示针对VTE的预防性抗凝治疗对患者有益，但临床工作中，因危重症患者病情复杂，出血风险因人而异，故适合预防性抗凝治疗的患者、抗凝药物的选择、药物剂量、用药时间、监测出凝血指标及评估抗凝治疗风险-获益比等问题仍是目前研究的热点。

1.内科住院患者静脉血栓栓塞症形成机制和流行病学

静脉血栓形成的三大因素，即血液高凝状态、血流淤滞和血管内皮损伤。造成血液高凝状态的危险因素包括骨折特别是下肢骨折、易栓症、恶性肿瘤、年龄>40岁等；而慢性心衰、瘫痪、既往肺栓塞史、卧床≥3天、浅静脉曲张等均可造成血流缓慢、淤滞；中心静脉置管、化疗、呼吸衰竭、结缔组织病、败血症、肥胖(BMI>30kg/m2)则可直接或间接损伤血管内皮。危险因素的个数与肺栓塞的发生率呈正相关关系[4]。未被重视的DVT患者并发肺栓塞(PE)，若合并心肺功能不全，极有可能危及患者生命[5]。

国际大规模临床研究结果显示，在欧洲和北美地区患有内科危重症的住院患者中若不进行预防性抗凝治疗，VTE的患病率为14.90%，而约4.9%的患者证实患有近端DVT。而在亚洲的一项回顾性研究中发现未接受预防性抗凝治疗的这部分患者中，症状性VTE的患病率为1.1%[6]。在危重患者中VTE的患病率更高，重症监护病房(ICU)患者VTE患病率为28%～33%；急性心肌梗死患者为22%；慢性心力衰竭患者为26%；急性脑卒中偏瘫患者VTE的患病率达30%～50%。恶性肿瘤患者发生VTE的风险至少增加6倍，并导致其生存率下降[7]。无论从患者获益度或是成本效益来看，使用合理有效的预防性抗凝治疗能显著降低VTE的发病率和死亡率。

2.内科危重症患者预防性抗凝治疗方案：基于证据的有效性

2.1 低剂量普通肝素(LDUH)与低分子肝素(LMWH)、安慰剂 国外资料中有4个随机对照试验证实了低剂量普通肝素或低分子肝素预防性抗凝治疗的有效性。第1个试验入选对象为119名内科危重症患者，实验组采用LDUH(5000IU，2次/天)，VTE发病率实验组与对照组之比为13%：29%，实验组患VTE风险降低约50%[8]。第2个试验方法与前一试验相同，应用LDUH发生VTE的风险较对照组之比有显著降低(11:31%，P=0.001)[9]。第3个随机对照试验对象为接受机械通气治疗的慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者，实验抗凝药为LMWH(那屈肝素65U/kg)，接受抗凝治疗的患者VTE发病率较对照组降低约45%(15.5%:28.2%，P=0.045)，而大出血发生率并无较大变化[1]。第4个试验对象为一组接受drotrecoginα治疗的脓毒症亚组患者，并将其随机分为3组：LDUH(5000IU，2次/天)、LMWH(依诺肝素40mg，1次/天)、空白对照组。三组患者在0～6天内发生症状性及无症状性下肢深静脉血栓的风险并无太大差别[10]。一项包括上述四个试验的系统综述和Meta分析发现，LDUH或LMWH的预防性抗凝治疗方案较安慰剂组能显著降低DVT及PE的发病率，而主要出血风险或ICU死亡率并未在这项研究中发现较大差异[11]。尽管如此，这项分析并无足够证据发现更多预防性抗凝治疗的利弊，但这些研究结果与其他相关危重症预防性抗凝治疗结论相一致，且与美国胸科医师学院内科患者VTE预防指南第9版中所提及的建议对危重症患者应用低分子肝素或低剂量普通肝素进行预防性抗凝治疗(IA级证据)相一致[12]。

2.2 低剂量普通肝素(LDUH)与低分子肝素(LMWH) 相比于LMWH，LDUH的主要优点是它体内的药物清除率并不依赖肾功能。而大多数危重症患者肾功能有不同程度的受损，故限制了LMWH对此类患者的使用。然而，LMWH易致患者肾功能受损仍存在较大争议，起初一项Meta分析并未清晰阐释当LMWH作为预防性抗凝药使用时是否会损害危重症患者肾功能及增加出血风险[13]。国外另外两个前瞻性观察研究(第1个实验选取了19例肌酐清除率约为30ml/min的ICU住院患者，并给予达肝素钠5000UI/d；第2个则是一项选取了138例肌酐清除率<30ml/min的ICU住院患者并给予同样预防性抗凝方案)，结果并未见LMWH所带来的有毒物质在肾脏的生物积累，LMWH与危重患者出现严重的肾功能不全及出血并无明显联系[14]。但不可否认的是，它减少了肝素诱导性血小板减少症(HIT)的发生，因临床应用简便，也减少了医疗相关不良事件的发生。结合3项临床随机对照研究结果及以此为基础的1例Meta分析[15]得出，LMWH与LDUH的对比分析中并未发现两者作为预防性抗凝药物的VTE发病率有较大差异(RR=0.90；95%CI：0.74,1.08)，而在症状性DVT、明显出血风险或ICU死亡率方面亦无明显不同。在1762例急性缺血性脑卒中患者中，LMWH(依诺肝素，40mg/d)较LDUH(5000U，2次/天)预防DVT尤其是近端DVT的发生更有效，且不增加出血并发症[16]。研究[6]亦证实了对于出血风险较低及肾功能尚可的这部分患者，LMWH 2次/天使患者获益大于LMWH或UFH 1次/天，可减少出血事件及肝素诱导性血小板减少症的发生风险。LMWH的应用较UFH的优势是可减少症状性或无症状肺栓塞疾病的发生率，但目前尚未有相关临床研究数据从各个方面比较两者应用于危重症患者获益-风险比。总的来说，现今研究证据提示临床应用LMWH预防性抗凝治疗可能较UFH有益，因为LMWH能减少症状性和无症状PE的发生，并且其生物利用度更好，蛋白结合率更低，不良反应更少，加之不需要监测活化部分凝血活酶时间(APTT)、全血激活凝血时间(ACT)等凝血指标，临床应用简便易行[17]。鉴于此，对LMWH的益处还须更深入的循证医学研究来证实。

2.3 磺达肝癸钠 磺达肝癸钠2.5mg 1次/天并建议治疗6～14天，可有效预防内科住院患者VTE的发生[7]。一项涉及35间医疗机构、8个国家、849名危重症患者(年龄≥60岁、充血性心力衰竭如NYHA心功能分级Ⅲ、Ⅳ级、急性呼吸系统疾病、急性感染性疾病如炎症性肠病、关节炎等及入院时同时存在多个危险因素的患者)的双盲随机对照试验[18]中显示，5例因肺栓塞死亡(尸检证实)患者均来自于安慰剂组，提示磺达肝葵钠能有效预防症状性及无症状VTE的发生，出血事件并无明显增加。目前尚缺乏国内相关的临床应用资料。

2.4 维生素K拮抗剂(VKA) 维生素K拮抗剂作为传统抗凝药广泛应用于许多疾病(主要为华法林)，如深静脉血栓栓塞症、肺栓塞，预防VTE复发、心房纤颤、脑卒中、急性心肌梗死及各类心脏瓣膜术后患者[7]。研究发现口服VKA应与注射类抗凝药物在同一天应用，并至少持续应用5天，直到连续2天监测国际标准化比值(INR)为2.0以上，VKA治疗的目标INR为2.0～3.0，而低于治疗剂量的VKA与VTE高复发率及血栓后综合征(PTS)的出现紧密相关[6]。但国内外关于以维生素K拮抗剂作为危重患者VTE的预防性抗凝治疗药研究较少，主要原因可能为VKA的出血风险大，与抗血小板药或其他药物联用易致大出血[可被维生素K、新鲜冰冻血浆(FFP)及凝血酶原复合物(PCCs)或重组人凝血因子VIIa拮抗][17]，加之服用VKA期间须频繁监测INR等凝血指标，因患者个体差异药物剂量较难掌控，故多见于特殊临床情况下(如房颤、心瓣膜病等)的抗凝治疗。

2.5 其他新型口服抗凝药(NOACs) 新一代口服抗凝药如阿哌沙班、利伐沙班等较传统药物优势在于它直接作用于凝血级联反应中的凝血酶和Xa因子，由于血栓形成过程中存在大量被激活的凝血因子，来自于内源性凝血途径及外源性凝血途径的最终产物中的直接抑制剂(Xa因子和凝血酶)则更有效地参与了抗凝过程[17]。而NOACs较传统抗凝药的优势还在于它能更好地预防心房颤动(瓣膜性或非瓣膜性)引起的脑卒中，更低的出血率，并具有服药便捷(口服1～2次/天)，极少的药物食物交叉反应，可预测的药代动力学，更短的药物半衰期和不需要实验室监测等特点。尽管如此，它的缺点(如价格昂贵、药物服用过量时无特殊拮抗剂、临床药物使用经验欠缺)也不容忽视[19]。故NOACs不宜被用于严重肝肾功能不全、心瓣膜病变换瓣术后、患恶性疾病和抗磷脂综合征(易致血栓形成倾向状态及增加出血风险)及妊娠期、年龄<18岁或老年患者。而两项大型临床研究均未能充分证实NOACs较LMWH对于危重症患者在预防VTE方面的益处[1]，此类药物主要并发症如出血特别是消化道出血事件的发生率与传统抗凝药物比较是否有统计学意义仍需更多的临床研究进一步证实。

3.结语

尽管研究显示预防性抗凝治疗能显著预防内科危重症患者VTE(症状性或非症状性)的发生，改善患者预后，但针对危重症患者的预防性抗凝治疗方案在很多国家和地区并未达成共识。在临床工作中，需根据危重症患者的具体情况分析是否适合抗凝治疗，越来越多的研究正在专注于建立一个更加方便医师评估患者罹患VTE风险的评分系统。而对于选择适宜的药物预防策略，传统抗凝药与新型口服抗凝药(NOACs)相比各有千秋，而相对于传统抗凝药而言，NOACs不仅需要在危重症患者出血风险及药物拮抗剂方面做更多的基础研究，进一步评估抗凝治疗的有效性及安全性，而且需要更多高质量的临床研究资料，针对危重症患者评价抗凝治疗的疗效，使患者从中获益。

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