肾素-血管紧张素系统与糖尿病认知障碍的关系及中药的影响

闫斌，田国庆

肾素-血管紧张素系统与糖尿病认知障碍的关系及中药的影响

闫斌，田国庆

肾素-血管紧张素系统(RAS)作为调节人体内环境稳态的重要途径，可能通过胰岛素抵抗、炎症反应、氧化应激等机制对糖尿病认知功能产生影响。中药能改善糖尿病患者认知功能，机制可能与影响RAS的表达有关。

糖尿病；认知障碍；肾素-血管紧张素系统；中药；综述

[本文著录格式]闫斌，田国庆.肾素-血管紧张素系统与糖尿病认知障碍的关系及中药的影响[J].中国康复理论与实践,2017, 23(3):270-273.

CITED AS:Yan B,Tian GQ.Renin-angiotensin system and diabetic cognitive dysfunction,and effects of Traditional Chinese Medicine on them(review)[J].Zhongguo Kangfu Lilun Yu Shijian,2017,23(3):270-273.

糖尿病是一组以慢性血糖水平增高为特征的代谢性疾病，患者在病程中会出现多种并发症。认知障碍是糖尿病慢性并发症之一，主要表现为学习、记忆、思维等功能异常。这些临床表现都归因于脑功能不同程度受损[1]，属于糖尿病中枢神经系统并发症的范畴。

肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS)在机体内广泛存在，分布于血管壁、心脏、肾脏和肾上腺等组织中，主要由肾素、血管紧张素原、血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)、血管紧张素Ⅰ(angiotensin,AngⅠ)、AngⅡ、AngⅢ等及其受体组成，具有调节血管收缩和维持内环境稳态的作用。有研究证实脑内多个区域也存在RAS系统，包括海马[2]。血管紧张素原是Ang的前体蛋白，在肾素的作用下形成无升压活性的十肽AngⅠ；AngⅠ在ACE的催化下，形成具有强烈收缩血管作用的八肽AngⅡ；AngⅡ在ACE2、氨基肽酶和中性内肽酶的作用下依次形成七肽的AngⅢ和六肽的AngⅣ。此外，AngⅠ经脯氨酰肽链内切酶和脯氨酰羧基肽酶作用可直接形成Ang(1-7)。

1 RAS与糖尿病认知障碍

1.1 AngⅡ

1.1.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指机体内组织细胞对正常浓度胰岛素的生物反应敏感性降低，机体代偿性分泌过多胰岛素，产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定状态。随着胰岛素抵抗加重，机体失代偿，从而出现高血糖。

RAS的慢性激活能引起啮齿类动物全身性的胰岛素抵抗[3]：持续低度注射AngⅡ可诱导骨骼肌和肝脏出现胰岛素抵抗，使用肾素拮抗剂或血管紧张素Ⅰ受体(angiotensinⅠreceptor,AT1)阻断剂可改善胰岛素敏感性。其可能的机制为AngⅡ与前脂肪细胞AT1结合并抑制其分化，导致细胞体积增大，降低脂肪细胞储存游离脂肪酸的能力，导致骨骼肌、肝脏等组织的异位脂肪沉积，降低胰岛素敏感性。

高血糖状态和高胰岛素血症也可使体内RAS激活，导致AngⅡ表达升高和AT1上调[4]。增多的AngⅡ可抑制胰岛素介导的代谢途径中胰岛素受体亚单位络氨酸磷酸化，以及转运载体-4向细胞表面的转位[5]，减弱磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)的活性等，从而减弱靶细胞，如肝细胞、骨骼肌细胞对葡萄糖的代谢。RAS激活和胰岛素抵抗可能形成一个恶性循环。

在人体中，胰岛素除了调节血糖平衡，还有促进胚胎神经发育、促进神经细胞突触形成、增大胞体面积及促进多种蛋白质合成的作用[6]。对糖尿病患者，胰岛素的上述作用减弱，导致认知功能减退。研究显示[7]，胰岛素抵抗与顶叶脑回和楔前叶、扣带皮层、前海马体、海马旁回、颞极、前额叶脑回灰质体积进行性减少呈正相关，胰岛素抵抗可能通过引起脑组织严重萎缩，导致认知障碍。

胰岛素抵抗致认知功能损害还包含多种机制，如β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉积、tau蛋白磷酸化等[8]。有学者提出[9]，胰岛素抵抗是认知障碍的独立危险因素。

1.1.2 炎症反应

RAS，尤其是AngⅡ，作为一种促炎症因子，可以促进白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、细胞黏附分子1和血管趋化分子1等多种炎症因子的表达和释放；也能促进中性粒细胞、单核/巨噬细胞和淋巴细胞的趋化和活化，进而诱导炎症反应。同时，炎症反应也是导致外周组织产生胰岛素抵抗的重要原因，还能通过损害β细胞影响胰岛功能。

蔡志友等[10]发现，糖尿病大鼠海马组织胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、IL-1β、TNF-α与Aβ表达呈正相关，认为炎症因子的增多使Aβ表达增加，从而引起认知障碍。李新玲等[11]发现，糖尿病认知障碍患者血清中IL-6和TNF-α水平高于糖尿病非认知障碍患者，提示炎症反应可能参与糖尿病认知障碍的发病。有学者推测[12]，可以通过抗炎来改善糖尿病认知障碍。

1.1.3 氧化应激

RAS通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide,NAD+)，促进大量活性氧自由基产生；AngⅡ与AT1结合后产生收缩血管作用，使脑血流量减少，促进活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成，增加了氧化应激反应。反过来，ROS又可使血管内皮功能障碍，导致血管张力改变，增加血管阻力，进一步减少脑血流量[13]。由氧化应激产生的晚期糖基化终末产物(advanced glycationend products, AGEs)等多种物质使神经元发生氧化应激，最终导致神经元细胞死亡，发生认知损害。

高血糖也是产生氧化应激的一个重要原因，将与RAS相互影响，进一步导致严重结果。

1.2 AngⅣ

近年来研究表明[14]，AngⅣ对认知功能有重要影响。张栋珉等[15]发现，糖尿病+AngⅣ组大鼠在学习、记忆方面的成绩显著优于糖尿病组，其海马B细胞淋巴瘤-xl基因(B-cell lymphoma-xl，Bcl-xl)表达也显著增高，海马神经元凋亡显著减少。提示AngⅣ可能通过上调Bcl-xl的表达，保护海马神经元，达到改善认知功能的作用。而另一个实验则认为[16]，AngⅣ可能通过上调乙酰胆碱转移酶(choline acetyltransferase,ChAT)的表达使认知功能得到改善。也有学者认为[17-18]，AngⅣ可能是通过作用其特异性受体AT4来改善认知功能。其具体的作用机制仍需要进一步探索。

1.3 RAS的其他成员

Ang(1-7)对学习记忆等功能也有重要影响[19]。张冬玲等[20]发现，Ang(1-7)具有改善糖尿病大鼠认知功能的作用，其机制可能是上调大鼠海马GFAP和胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor,GDNF)的表达，提高海马神经元存活。唐燕霞等[21]发现，Ang(1-7)可以上调海马胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)的表达，提高对Aβ的降解，通过降低海马神经元凋亡达到保护认知功能的作用。

此外，Ang(3-8)[22]、AngⅣ类似物[23]、AT1受体阻滞剂[24-27]也被发现有利于学习和记忆功能。

2 中药对RAS与糖尿病认知障碍的影响

目前没有直接的研究证实中药可以通过改变RAS而达到改善糖尿病认知功能的效果，但有大量的间接证据，提示这两者之间存在密切关系。

石咏军等[28]发现，葛根素在明显降低大鼠收缩压和舒张压的同时，也可降低血清AngⅡ；玉从容等[29]也发现葛根素有降低血浆AngⅡ的作用。而高晓斐等[30]发现，葛根素能够有效提高2型糖尿病认知障碍小鼠的学习、记忆功能。

Mackraj等[31]对盐敏感型大鼠连续给药槲皮素，发现其AT1 mRNA水平下降；王景[32]则发现，槲皮素能提高高糖环境下海马神经元的活性，抑制海马神经元凋亡。

阚秀莲等[33]发现，黄芪能明显降低血浆AngⅡ含量；金莉等[34]则发现黄芪对糖尿病大鼠海马神经元退变有一定防治作用；丁曦等[35]发现，黄芪多糖能够保护高糖环境的海马组织。

王岩等[36]发现，姜黄素能够降低大鼠体内AngⅡ的表达；胡义平等[37]发现，姜黄素有保护脑的作用，能够显著改善糖尿病大鼠认知功能。

高唱等[38]发现，老智灵口服液(由麻黄、党参、肉桂、独活、石膏、黄芩、干姜等组成)能够显著改善血管性痴呆患者的认知功能，并显著降低患者脑脊液中AngⅡ的含量。王昌铭等[39]的研究表明，步长脑心通胶囊(由黄芪、乳香、没药、全蝎、地龙等组成)在改善血管性痴呆模型大鼠的同时，也能降低海马等脑组织AngⅡ含量。秦大莲等[40]发现，川芎嗪可能通过抑制RAS系统的激活，达到保护大鼠海马神经元，防止其严重损伤的作用。

目前此方面的研究十分缺少。但我们有理由相信这两者之间可能有着因果联系。进一步研究将为中药治疗糖尿病认知障碍提供一条可行的思路。

3 结语

糖尿病认知障碍的病因和发病机制复杂，是多种发病因素相互作用的结果；大脑海马神经元凋亡是导致认知功能减退最直接的因素。RAS作为调节人体内环境稳态的重要途径，对认知功能同样起着举足轻重的影响。既往研究显示，RAS不同成员可能对认知功能起不同作用：AngⅡ的过度表达会引起与胰岛素抵抗的恶性循环，并导致认知障碍；而AngⅣ与Ang(1-7)则可以改善认知功能。这些成员对海马神经元影响的作用机制需要我们进一步研究阐释。

中医药在改善糖尿病认知功能方面取得一定疗效。因其具有多靶点、多途径作用的特点，具体的作用机制尚不明确。目前中药影响RAS，从而改善糖尿病认知功能的研究尚少，个别中药提取物单体的研究提示两者之间可能有联系。深入研究两者的关系以及中药对两者的影响，将为今后临床上糖尿病患者认知障碍的早期防治、寻找新的治疗靶点提供依据。

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我们将提前十天寄发报到通知，告知具体培训地点、乘车路线、食宿及日程安排等具体事项。

Renin-angiotensin System and Diabetic Cognitive Dysfunction,and Effects of Traditional Chinese Medicine on Them(review)

YAN Bin,TIAN Guo-qing
Department of Traditional Chinese Medicine,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences,Beijing 100730,China

TIAN Guo-qing.E-mail:gq-tian@163.com

As an important way to maintain the internal environment of the human body,the renin-angiotensin system(RAS)plays an important role in the diabetic cognitive dysfunction,which may associate with insulin resistance,inflammatory reaction,oxidative stress and other mechanisms.Traditional Chinese Medicine can improve cognitive function of diabetes,in which RAS may play a role.

diabetes mellitus;cognitive dysfunction;renin-angiotensin system;Traditional Chinese Medicine;review

R749.2

A

1006-9771(2017)03-0270-04

2016-10-09

2017-01-16)

首都卫生发展科研专项(No.2016-2-4019)。

中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院中医科，北京市100730。作者简介：闫斌(1991-)，男，汉族，山西新绛县人，硕士研究生，主要研究方向：糖尿病及其慢性并发症的中西医结合防治。通讯作者：田国庆，男，博士，博士生导师，主要研究方向：糖尿病及其慢性并发症的中西医结合防治。E-mail:gq-tian@163.com。

10.3969/j.issn.1006-9771.2017.03.006