治疗斑块状银屑病和银屑病关节炎的新药——阿普斯特

孙洁 龚春燕

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所药剂科

治疗斑块状银屑病和银屑病关节炎的新药
——阿普斯特

孙洁 龚春燕

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所药剂科

银屑病是一种慢性炎症性皮肤疾病，斑块状银屑病是最常见的类型，约占80%［1］。7%～40%的银屑病患者会发展成关节病性银屑病［2］。传统治疗银屑病的药物包括甲氨蝶呤、环孢素、阿维A等，治疗银屑病关节炎的药物包括甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、来氟米特等，它们各有不同程度的疗效，但不良反应也多。同时，患有严重银屑病和关节病性银屑病的患者多数有各种合并症［3］，如代谢综合征、缺血性心脏病和非酒精性脂肪肝等，这也限制了治疗药物的选择范围。近10年，生物制剂不断发展，肿瘤坏死因子α（TNF⁃α）抑制剂、白细胞介素17（IL⁃17）抑制剂等的有效性和安全性均高于传统药物，但持续静脉给药的方式和昂贵的价格降低患者的依从性。另外，生物制剂的疗效会由于中和抗体的产生而下降［4］。阿普斯特是一种口服的小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，2014年已被美国食品药品监督管理局（FDA）和EMA（European Medicines Agency）批准治疗银屑病和关节病性银屑病。

一、药理机制

cAMP和cGMP是细胞内信号转导的第二信使，可以参与控制基因表达和调节关键生物过程，包括细胞增殖、细胞凋亡和炎症反应［5］。PDE家族包括11个成员，PDE1、2、3、10和11参与cAMP和cGMP的水解，PDE4、7、8参与cAMP的水解，PDE5、6、9参与cGMP的水解［6］。PDE4存在于与银屑病发病机制有关的所有炎症细胞中，如T细胞、中性粒细胞、树突细胞和单核细胞［7］。阿普斯特是一种PDE4抑制剂，阻断了cAMP的降解，产生抗炎作用。Schafer等［8］研究显示，在体外试验中，阿普斯特可以减少外周血单核细胞中促炎性因子如TNF⁃α、IL⁃2、IL⁃23、IL⁃12和炎症趋化因子如CXCL9和CXCL10合成，另外可以减少自然杀伤细胞和角质形成细胞中TNF⁃α的合成。Schafer等［9］研究显示，阿普斯特组治疗2～24周，患者血浆IL⁃8、TNF⁃α和IL⁃6水平显著低于安慰剂组；24～40周，阿普斯特组IL⁃17、IL⁃23、IL⁃6显著减少而IL⁃1和IL⁃10受体拮抗剂显著升高，表明阿普斯特可以抑制Th1和Th17介导的炎症反应。阿普斯特通过升高细胞内cAMP的水平，激活cAMP依赖的蛋白激酶A，使cAMP应答元件结合蛋白（cAMP⁃response element⁃binding protein，CREB）磷酸化，激活转录因子⁃1（ATF⁃1），从而抑制NF⁃kB的转录活性，减少促炎性因子产生［10］。

二、药物代谢动力学［11］

阿普斯特口服吸收率较高，占73%，不受食物影响，血浆蛋白结合率为68%，达峰浓度时间为2.5 h。阿普斯特通过细胞色素P450蛋白酶（cytochrome P450 proteins，CYP）氧化代谢，并被非CYP酶水解，在体外，主要通过CYP3A4代谢，其次为CYP1A2和CYP2A6代谢，联用利福平会降低其疗效。尿液和粪便中代谢物分别为58%和39%。阿普斯特代谢率高，尿液和粪便中原型药物仅占3%和7%，半衰期6～9 h。

阿普斯特推荐剂量为30 mg每日2次。轻中度肾损伤患者剂量无需调节，严重肾损伤患者服用单剂量30 mg阿普斯特，药时曲线下面积会增加88%，Cmax升高42%，阿普斯特的剂量建议减量至30 mg日1次。对于中至重度肝损患者阿普斯特代谢不受影响。

服用单剂量30 mg阿普斯特，65～85岁老年受试者与年轻受试者（18～55岁）比较，AUC增加13%，而Cmax升高6%。对于0～17岁的患者暂无研究数据。健康受试者药代动力学研究中，女性AUC比男性高31%，Cmax高8%。对于妊娠期和哺乳期妇女，阿普斯特的研究尚不明确。

三、临床疗效评价

1.斑块状银屑病：已发布评价阿普斯特治疗斑块状银屑病疗效和安全性的随机对照临床试验有4项，有2项Ⅱ期临床试验和2项Ⅲ期临床试验。

Ⅱ期临床试验：2012年一项Ⅱ期随机对照试验［12］中，352例患者分为安慰剂组和阿普斯特10 mg日2次、20 mg日2次、30 mg日2次组，治疗第16周，10 mg组银屑病面积和严重指数较基线降低至少75%（PASI75）的患者比例为11.2%（P=0.19），20 mg组为28.7%，30 mg组为40.9%，而安慰剂组仅为5.7%（P＜0.000 1）。另一项数据来源相同的Ⅱb期试验［13］评价了患者阿普斯特治疗后的结果，治疗第16周，阿普斯特20 mg日2次组皮肤病生活质量指数（dermatology life quality index，DLQI）分值降低5.9，30 mg日2次组降低4.4，而安慰剂组上升1.9（P≤0.005）；3组该值达到最小临床意义变化值（MCID）的患者比例为49.4%、44.3%和25.0%（P≤0.005）。瘙痒视觉模拟量表（VAS）评分中，阿普斯特20 mg组降低比例为35.5%，30 mg组为43.7%，而安慰剂组仅为6.1%。SF⁃36健康调查简表评分显示所有阿普斯特治疗组精神健康评分（P≤0.008）、躯体疼痛（P＜0.05）改善显著高于安慰剂组。

2013年一项12周的Ⅱ期临床试验［14］中，259例患者分为3组，阿普斯特20 mg日2次组、20 mg日1次组和安慰剂组。结果显示，阿普斯特20 mg日2次组患者达到PASI75的患者比例为24.4%，20 mg日1次组和安慰剂组均为10.3%（P= 0.023）；20 mg日1次组患者体表受累面积（BSA）下降15.2%，20 mg日2次组下降30.8%，而安慰剂组仅为3.2%（P= 0.104，P＜0.001）。

Ⅲ期临床试验：2015年，在一项Ⅲ期随机对照临床试验ESTEEN（efficacy and safety trial evaluating the effects of apremilast in psoriasis）1［15］中，844例患者按2∶1分为阿普斯特30 mg日2次组和安慰剂组，结果显示，在16周阿普斯特组达到PASI75的患者占33.1%，而安慰剂组仅5.3%（P＜0.000 1）。阿普斯特组静态医师整体评估（sPGA）达到0∕1的为21.7%，安慰剂组为3.9%（P＜0.000 1）。32～52周，将阿普斯特组中达到PASI75的154例患者分成阿普斯特组和安慰剂组，结果显示，52周时，77例阿普斯特组患者中61%仍可达到PASI75，而安慰剂组83.1%的患者达不到PASI75。ESTEEN 2［16］研究中，411例患者按照2∶1分为阿普斯特30 mg日2次组和安慰剂组，结果显示，阿普斯特组16周达到PASI75的患者比例为28.8%，而安慰剂组仅为5.8%（P＜0.001）；32～52周，将阿普斯特组中达到PASI50的123例患者分成阿普斯特组和安慰剂组，结果显示，52周时，61例阿普斯特组患者中80%仍可达到PASI50，而安慰剂组48%（30例）的患者保持PASI50，其余32例患者重新予以阿普斯特治疗后，21例获得PASI50。对于指甲银屑病和头皮银屑病患者，上述两项试验均显示其有效［17］。在ESTEEN 1第16周，363例患者中指甲银屑病严重程度指数（nail psoriasis severity index，NAPSI）平均降低22.5%，安慰剂组上升6.5%（P＜0.0001）；46.5%的患者头皮银屑病医师整体评估（scalp physician′s global assessment，ScPGA）为0∕1，显著高于安慰剂组（17.5%，P＜0.0001）。在ESTEEN 2第16周，阿普斯特组达到NAPSI50评分比例（44.6%）显著高于安慰剂组（18.7%，P＜0.001）；同时达到ScPGA 0∕1评分的比例（40.9%）也高于安慰剂组（17.2%，P＜0.001）。

2.关节病性银屑病：现已发布的评价阿普斯特治疗关节病性银屑病疗效和安全性的随机对照临床试验有5项，包括1项Ⅱ期临床试验和4项Ⅲ期临床试验。

Ⅱ期临床试验：2012年一项Ⅱ期临床试验［18］中，204例患者分为安慰剂组（68例）、阿普斯特20 mg日2次组（69例）和阿普斯特40 mg日1次组（67例），20 mg日2次组在12周达到美国风湿病协会20%改善标准（ACR20）的患者比例为43.5%，40 mg组35.8%，而安慰剂组仅为11.8%（P＜0.001，P=0.002）；ACR50的患者20 mg日2次组为17.4%，40 mg日1次组为13.4%，安慰剂组仅为2.9%（P=0.012，P=0.056）；ACR70各组间无明显区别。阿普斯特20 mg组在SF⁃36调查表评分方面较安慰剂组获得显著改善，20 mg日2次和40 mg日1次组在VAS评分方面较安慰剂组也获得显著改善［19］。

Ⅲ期临床试验：关节病性银屑病长程临床疗效评估（psoriatic arthritis long⁃term assessment of clinical efficacy，PALACE）试验研究长达5年，包含4个设计相同的试验。PALACE 1研究［20］中，504例患者分为阿普斯特20 mg日2次组、30 mg日2次组和安慰剂组，16周达到ACR20的患者比例分别为30.4%、38.1%和19%（P=0.0166，P=0.0001）。健康评估问卷残疾指数（health assessment questionnaire disability index，HAQ⁃DI）20 mg组降低0.2，30 mg组降低0.24，而安慰剂组仅降低0.09（P=0.0252，P=0.0017）。24周后将安慰剂组中未达到ACR20的患者重新分配至阿普斯特20 mg日2次组和30 mg日2次组［21］。52周后，原有的20 mg日2次组患者中63%达到ACR20，30 mg日2次组中54.6%达到ACR20；安慰剂组重新分配后20 mg日2次组达到ACR20的患者比例为53.1%，30 mg日2次组为50.0%。104周后［22］，所有20 mg组达到ACR20的患者仍有61.3%，30 mg组有66.3%，两组达到PASI75的比例分别为36.6%和30.2%。30 mg组（139例）和20 mg组（129例）在156周达到ACR20的患者仍有65%和68%，达到PASI75的比例分别为35.8和31.9%［23］，可见长期使用阿普斯特治疗仍有较好的疗效。PALACE 2［24］、PALACE 3［25］、PALACE 4［26］分别入组484例、505例和527例患者，试验设计相同，结果支持PALACE 1的研究结果。

四、安全性和耐受性

根据已发布的临床试验，阿普斯特最常见的不良反应是头痛、恶心、腹泻。胃肠道不良反应主要发生在治疗的前2周，通常在用药1个月内可减退，不再发生。为了减少胃肠道反应，阿普斯特可从10 mg日1次开始，在1周内每天上调10 mg至推荐剂量30 mg日2次，长期随访中腹泻和恶心的发生率较低。

ESTEEN 1试验显示［15］，在0～16周内，30 mg组69.3%的患者出现至少一种不良反应，安慰剂组为55.7%。最常见的不良反应为腹泻（18.8%∕7.1%，阿普斯特∕安慰剂）、恶心（15.7%∕6.7%）、上呼吸道感染（10.2%∕7.4%）、鼻咽炎（7.3%∕8.2%）和头痛（5.5%∕4.6%）。出现腹泻和恶心的患者72.4%和77.4%发生在治疗的前2周，两类不良反应中分别有61%和65.6%的患者在1个月内好转。阿普斯特不会诱发结核病和系统性血管病，实验室参数轻度改变，但无临床意义。PALACE 1试验显示，较低概率的患者因为胃肠道不良反应而中断治疗，安慰剂组为2.4%，20 mg组为1.8%，30 mg组为4.2%，20 mg和30 mg组腹泻和恶心发生的持续时间为29.5 d和17 d。52～104周，不良反应主要是鼻咽炎和上呼吸道感染（≥5%），腹泻和恶心发生的概率低于0～52周（1.7%、1.2%∕15.3%、12.4%）。

ESTEEM 1试验中，患者体重减轻的中位数为1.4 kg，52周后，19%的患者体重下降大于5%，1%的患者认为体重减轻是一项不良反应，但无其他不良影响。一项PALACE 1、2、3综合分析［27］显示，在0～16周，安慰剂组3.9%的患者体重下降＞5%，20 mg组为12.7%，30 mg组为11.0%；在52周试验中，20 mg组57.3%和30 mg组57.1%的患者体重减轻，但不会引起后遗症和其他药物反应，体重减轻与胃肠道反应无关。

汇总分析［28］显示，52周试验中，30 mg日2次组中1.9%的患者出现抑郁。大多数患者为轻中度，仅有1例（0.1%）为严重抑郁。对患者入组基线情况分析显示，13.6%的患者有抑郁史。104周试验［29］显示，0～52周抑郁发生率为2%，而52～104周发生率为0.5%，长期治疗并不会增加抑郁的发生率。银屑病患者本身焦虑、抑郁和自杀的风险会增加［30］，阿普斯特治疗后抑郁的发生率低于银屑病人群中抑郁的发生率（16.5%）［31］。

五、治疗前景

一项研究［32］综合比较阿普斯特和生物制剂的疗效和治疗费用，结果显示，16周阿普斯特组达到PASI75的患者为31.9%，依那西普为52.6%，阿达木单抗为65.9%，乌司奴单抗45 mg组为68.6%，乌司奴单抗90 mg组为74%，阿普斯特疗效不如生物制剂，但16周达到PASI75的患者接受阿普斯特治疗的平均消费最低为18 938美元，依那西普33 508美元，阿达木单抗20 294美元，乌司奴单抗45 mg 21 497美元和乌司奴单抗90 mg 39 857美元。与传统非生物系统治疗药物相比，阿普斯特较贵，因此可能不宜作为一线治疗方案。

阿普斯特治疗的优势在于：①对银屑病和关节病性银屑病均有效；②结核病的风险未增加；③无需经常监测实验室指标；④体重减轻对于肥胖的严重银屑病患者也可作为一项优势，但需进一步研究体重减轻的机制，保证不会发生严重不良反应；⑤半衰期短，治疗如需中断安全性高。因此，阿普斯特可应用于传统系统药物治疗无效或者有禁忌证的斑块状银屑病和关节病性银屑病患者以及对生物制剂疗效欠佳或依从性差的患者。阿普斯特与甲氨蝶呤联用不会影响两种药物的代谢［33］，但其疗效对比尚待进一步验证。另有1例报道显示，阿普斯特联合阿达木单抗治疗可提高顽固性斑块状银屑病的疗效［34］。

阿普斯特有应用前景，已发表的研究最长随访时间3年，5年的试验仍在进行中，长期的有效性和安全性、特殊人群中的安全性以及与其他银屑病治疗方案的联用或交替使用的疗效尚待进一步研究。

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龚春燕，Email：13057687408@163.com

10.3760∕cma.j.issn.0412⁃4030.2017.02.030

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（本文编辑：颜艳）