单纯疱疹病毒母婴传播的研究进展

王雅洁 龚向东 蒋娟

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所性病流行病室（王雅洁、龚向东），性病科（蒋娟）

单纯疱疹病毒母婴传播的研究进展

王雅洁 龚向东 蒋娟

210042南京，中国医学科学院 北京协和医学院 皮肤病研究所性病流行病室（王雅洁、龚向东），性病科（蒋娟）

单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）是常见的性传播病原体之一，可引起生殖器疱疹；孕产妇若在孕期或分娩前后感染HSV，还可通过垂直传播或密切接触引起新生儿感染。新生儿HSV感染是指新生儿出生后28 d内发生的感染，感染途径包括宫内感染（也称先天感染）、产道感染、出生后接触感染等［1-2］。引起生殖器疱疹的HSV有HSV 1和HSV 2，均可通过母婴传播感染新生儿，产生严重不良后果。为了更好地预防和控制新生儿HSV感染，需要对HSV母婴传播的流行现状、传播机制及影响因素和防控措施等进行全面了解。

一、流行现状与疾病负担

无论是在发达国家还是发展中国家，孕产妇感染HSV的现象十分普遍。Delaney等［3］报道，1989—2010年，美国妊娠妇女HSV 1、HSV 2的血清阳性率分别为53%和9%，HSV 1和HSV 2抗体双阳性率为15%。在芬兰，2012年孕妇HSV 1血清阳性率为45%，HSV 2的血清阳性率为11%［4］。非洲HSV流行率最高，2013—2014年间血清学调查发现，撒哈拉以南区域60%～80%孕妇产前HSV 2血清学检测阳性［5-6］。我国孕产妇HSV血清流行率也较高，如李佳玟等［7］报道，2004—2006年汕头市孕妇HSV 2的血清IgG阳性率为23.6%。2008年刘文渊等［8］调查宁波孕妇弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒（TORCH）感染状况，发现妊娠妇女HSV 1、HSV 2的IgM阳性率分别为9.19%、2.54%，IgG阳性率分别为52.86%、13.3%。丁睿等［9］报道，2011—2013年合肥孕产妇HSV 1、HSV 2的IgG阳性率分别为63.32%、13.31%。

虽然多数妊娠妇女仅HSV血清学检测阳性，并不排毒，但仍有17%的孕妇可在宫颈阴道分泌物中检测到单纯疱疹病毒，且90%以上为隐性感染［5］。隐性感染由于缺乏显著的临床症状，故不易及时发现，进而引起新生儿HSV感染等不良后果。2017年1月，Looker等［10］的最新研究估计，全球新生儿疱疹的发病率为10.3/10万活产数，其中非洲新生儿疱疹病例数最多，占全球总发病例数的37%，美洲发病率最高，为19.9/10万活产数。2013年，Sudfeld等［6］报道，马拉维新生儿疱疹的估计发病率为71.8/10万活产数（95%CI：57.3/10万～86.3/10万活产数）。在美国，Flagg等［11］估计2006年全美新生儿疱疹的发病率为9.6/10万活产数。在澳大利亚，新生儿HSV感染的报告发病率为3.27/10万活产数，62.7%由HSV 1引起，37.2%由HSV 2引起［12］。而我国由于缺乏新生儿HSV感染的报告数据，其发病率尚不清楚。

虽然新生儿疱疹的发病率不高，但病死率较高，患儿治疗后即使存活，也会引起严重后遗症，给家庭和社会造成负担。新生儿疱疹是高花费的疾病，包括住院费用、重症监护、静脉药物治疗、实验室检查、严重神经系统后遗症所致残疾带来的长期费用等。据美国Ambroggio等［13］估计，每例新生儿疱疹患者治疗期间住院费用高达37 431美元（四分位间距：14 667～74 559美元）。

二、母婴传播途径及病例比例

HSV母婴传播可发于子宫内、分娩中和出生后，各阶段所致新生儿感染病例分别占5%、85%和10%［14］。可见，HSV母婴传播主要发生在分娩阶段。妊娠期间，少数生殖器HSV感染孕妇可出现血行播散和上行感染，从而发生胎盘或羊膜传播，使胎儿在子宫内受到感染，5%的新生儿感染病例来源于此种传播途径；无论母亲是原发性还是复发性HSV感染，均可发生宫内传播。母亲口唇部位感染HSV 1或HSV 2，出生后因亲吻或其他行为接触，可将HSV传播给新生儿，但风险不高。85%的新生儿感染病例发生在分娩阶段，其中大多数病例源于经产道分娩时分泌物污染新生儿所致。感染HSV的新生儿，母亲大多数没有明显的临床生殖器疱疹史，70%的新生儿疱疹，其母亲在分娩时无HSV感染的症状和体征［15］。由于妊娠期间复发性生殖器疱疹比初发性生殖器疱疹常见，所以新生儿受复发性生殖器疱疹母亲传染而感染HSV的病例比例不小，有近一半的新生儿HSV感染病例来自于母亲复发性生殖器疱疹［1］。

三、影响母婴传播的因素

1.母亲生殖器疱疹临床类型和感染时期：妊娠期间，初发性生殖器疱疹（原发感染和非原发感染）的传播风险高于复发性生殖器疱疹。孕妇在临近分娩时新感染HSV，新生儿感染的风险很高；当母亲在妊娠后期首次感染HSV（原发感染）时，30%～50%的新生儿可感染HSV；而当母亲在妊娠后期发生非原发性初发HSV感染时，20%的新生儿发生HSV感染；对于既往有HSV感染史或妊娠早期获得感染的孕妇，其传播效率并不高，即使生产时可在生殖器部位检测到病毒，新生儿感染的风险也不足1%［1］。

Brown等［16］研究发现，在177例HSV培养阳性且完成抗体检测的孕妇中，26例为初发性生殖器疱疹，所生婴儿中有8例感染HSV；151例为复发性生殖器疱疹，所生婴儿中有2例感染HSV；分析显示，OR值为33.1（95%CI：6.5 ～ 168），调整HSV型别因素后，OR值升至59.3（95%CI：6.7 ～ 525），表明孕妇感染初发性生殖器疱疹所生婴儿感染HSV的风险为复发性生殖器疱疹的59.3倍。进一步分析发现，44.4%患有原发感染初发性生殖器疱疹的母亲将HSV传染给新生儿，23.5%患有非原发感染初发性生殖器疱疹的母亲将病毒传播给新生儿，而复发性生殖器疱疹母亲的传播率只有1.3%。

2.母亲血清抗体状态：通过胎盘传递给胎儿的HSV抗体具有保护作用。HSV母婴传播的危险因素中，母亲血清HSV抗体阴性的危险性较高，所致新生儿HSV感染的发病率为54/10万活产数（95%CI：19.8/10万～118/10万活产数）；母亲体内既有HSV 1抗体也有HSV 2抗体的危险性较低，所致新生儿HSV感染的发病率为12/10万活产数（95%CI：0.3/10万～70/10万活产数）［16］。

3.HSV型别：HSV有HSV 1和HSV 2两个血清型。HSV 1常由唾液传染，是口唇疱疹的主要病原体；而HSV 2几乎都是通过性传播，是生殖器疱疹的主要病原体。但近20年来，HSV 1所致的生殖器疱疹病例数在增多。Brown等［17］报道，HSV 1的母婴传播风险高于HSV 2，OR值为19.2（95%CI：5.8～63.6）。

4.分娩方式：孕妇在产前有生殖器疱疹症状，产科大夫大多会建议采用剖宫产的分娩方式。关于剖宫产是否真正减少新生儿HSV感染风险的研究非常有限，且多数研究并未得到有效结论［16，18］。不过仍有研究指出［19］，剖宫产可降低HSV母婴传播的风险。但即使在破膜前进行剖宫产手术，也不能完全阻断HSV的传播，仍会有新生儿感染，这可能与宫内感染有关。

5.破膜时间：破膜时间也与HSV母婴传播风险密切相关。Finger-Jardim等发现［20］，若破膜时间超过6 h，HSV从宫颈逆行感染传播的机会将增加近3倍。对于分娩时宫颈或外阴有活动性疱疹的母亲，若能在破膜后4 h内予以剖宫，可明显降低新生儿HSV感染的风险；若破膜超过4 h，无论选择何种分娩方式，几乎所有新生儿均可感染HSV。

6.其他：除上述主要因素外，宫颈HSV阳性、胎儿皮肤完整性、胎儿器械检查等其他因素也可影响HSV母婴传播的效率。与宫颈HSV阴性相比，宫颈HSV阳性的传播风险显著增高；HSV经宫颈传播的效率大于经血传播的效率。同时，作为一类有创性的胎儿监测方式，胎儿器械检查也会增加潜在感染的风险［16］。

四、新生儿HSV感染的临床表现

宫内感染HSV可引起胎儿水肿、死亡，即使存活，出生后也可出现小头畸形、水脑畸形、脉络膜视网膜炎、皮疹等先天性感染症状。新生儿对HSV普遍易感，HSV可侵犯皮肤黏膜、内脏和神经系统，引起皮肤、眼部和口唇疱疹症状，甚至造成中枢神经系统损伤。新生儿疱疹症状重，病情凶险，若不及时抗病毒治疗，病死率高达60%，即使早期使用阿昔洛韦治疗，也可能造成严重的残疾［1］。

根据临床表现，可将新生儿HSV感染分为3类：疾病局限于皮肤、眼部和口唇（skin，eye，and/or mouth，SEM），中枢神经系统感染及播散性感染。

1.SEM病征：SEM患儿占新生儿HSV感染病例45%，病情较轻，一般在出生后10～12 d发病，水疱疹和角膜、结膜炎等是其特征性临床表现［21］。此类患儿若不治疗，易造成中枢神经系统感染或播散性感染。

2.中枢神经系统感染：此类病例占30%，一般在出生后16～19 d发作，临床表现包括癫痫（局灶或全身）、嗜睡、易怒、食欲不佳、体温不稳、前囟隆起等，且60%～70%的病例在疾病进展阶段会出现皮损［22］。脑脊液检查可发现白细胞轻度升高及蛋白质轻度增多。中枢神经系统感染患儿如不予抗病毒治疗，1岁内病死率达50%；即使存活，只有33%患儿神经系统发育正常［22］。

3.播散性感染：占新生儿HSV感染病例25%，一般在出生后10～12 d发病。这类患儿预后最差，可累及多种组织器官（如脑、肺、肝、肾上腺、皮肤、眼睛和口腔），引起病毒性败血症、呼吸衰竭、肝衰竭和弥散性血管内凝血（DIC）等，脑炎是其最常见的合并症，少数病例仅表现为发热［22］。播散性感染患儿如不及时进行抗病毒治疗，1岁内病死率高达85%；即使存活，也只有50%患儿神经系统发育正常［22］。

五、实验室检查

1.母亲感染实验室检查及意义：对母亲宫颈、阴道分泌物或皮损进行HSV-DNA检测已日益受到重视，可同时对HSV感染型别进行定性和定量分析，具有重要的临床诊断意义。HSV型-特异性血清学检测是临床常用的检测手段，尤其对于无皮损症状者，可作为评价孕妇是否感染HSV以及妊娠期间感染HSV风险大小的指标，对于预防HSV母婴传播有重要意义［23］。

2.新生儿感染实验室诊断：感染患儿在出现临床症状前，可根据实验室检查结果来指导初始治疗，以免耽误病情。常用的实验室诊断方法为病毒分离培养和核酸检测。

病毒分离培养是新生儿HSV感染实验室诊断的“金标准”。出生后12～24 h从皮损处或结膜、鼻咽、口唇和肛门表面取材，接种培养后，通过观察细胞病变来判断培养结果。新生儿血液HSV核酸检测阳性可确诊单纯疱疹病毒感染，怀疑中枢神经系统感染的患儿可对其脑脊液标本进行培养，若发现HSV，即可确诊为中枢神经系统感染。新生儿脑脊液HSV核酸检测的灵敏度高于病毒培养，且可对HSV进行分型，是中枢神经系统感染首选的实验室诊断方法。

新生儿血清丙氨酸转氨酶（ALT）检测对评估病情和指导临床诊断也有重要意义，应在24 h内检测；如果ALT高于正常值上限的2倍，则提示有新生儿播散性感染［14］。

六、治疗与预后

1.母亲的治疗：对于生殖器疱疹首次发作或妊娠期间频繁发作的孕妇，2015年美国疾病控制中心（CDC）建议口服阿昔洛韦治疗。推荐方案为：口服阿昔洛韦400 mg/次，每天3次；或口服伐昔洛韦500 mg/次，每天2次；建议自妊娠第36周开始服用［24］。严重感染的孕妇应静脉滴注阿昔洛韦；HSV血清学检测阳性但没有生殖器疱疹史的孕妇，不建议抗病毒治疗。世界卫生组织（WHO）2016年的治疗指南与美国CDC略有不同，对于生殖器疱疹首次发作的孕妇，WHO建议口服阿昔洛韦400 mg，每天3次，共10 d；或阿昔洛韦200 mg，每天5次，共10 d；或伐昔洛韦500 mg，每天2次，共10 d；或泛昔洛韦250 mg，每天3次，共10 d。对于复发性生殖器疱疹的孕妇，WHO推荐方案：口服阿昔洛韦400 mg，每天3次，共5 d；或阿昔洛韦800 mg，每天2次，共5 d；或阿昔洛韦800 mg，每天3次，共2 d；或伐昔洛韦500 mg，每天2次，共3 d；或泛昔洛韦250 mg，每天2次，共5 d。对于妊娠期间生殖器疱疹频繁发作或严重感染的孕妇，WHO建议采用长期抑制疗法，推荐方案：口服阿昔洛韦400 mg，每天2次；或伐昔洛韦500 mg，每天1次；或泛昔洛韦250 mg，每天2次；需长期持续给药，疗程一般为6～12个月［25］。我国2014年性病诊疗指南的推荐方案与WHO的推荐方案基本一致［26］。

2.新生儿治疗：对于临床高度怀疑或已确诊的新生儿HSV感染，应立即给予抗病毒治疗，及早有效的抗病毒治疗是影响预后的最关键因素。美国CDC推荐治疗方案：阿昔洛韦20 mg/kg，静脉注射，每8小时1次，如果皮损限于皮肤和黏膜，需连续治疗14 d；如果发生播散性感染或中枢神经系统感染，则需连续治疗21 d［24］。诊断为中枢神经系统感染的患儿，在治疗21 d后，需再次抽取脑脊液进行核酸检测，若脑脊液中HSV-DNA检测阴性，则治疗结束；若仍为阳性，需继续静脉滴注治疗，直至转阴为止。

3.新生儿的预后：与小剂量疗法相比（阿昔洛韦30 mg·kg-1·d-1，静脉注射，每8小时1次）相比，大剂量阿昔洛韦治疗（阿昔洛韦60 mg·kg-1·d-1，静脉注射，每8小时1次）可明显提高HSV感染患儿的存活率。Kimberlin等［27］发现，大剂量阿昔洛韦治疗播散性感染患儿24月龄病死率为31%，治疗中枢神经系统感染患儿随访24月龄病死率为6%；而小剂量疗法治疗播散性感染患儿24月龄病死率为61%，治疗中枢神经系统感染患儿24月龄病死率为19%。大剂量阿昔洛韦治疗还可降低后遗症的发生率，感染患儿在12月龄时发育正常的概率为小剂量疗法的6.6倍。新生儿HSV感染急性期后，口服阿昔洛韦是改善预后的一种选择性治疗方案。静脉注射治疗结束后，中枢神经系统感染患儿口服阿昔洛韦可减少神经系统后遗症的发生，神经系统发育更加完善；SEM患儿口服阿昔洛韦可减少复发的频率。因此，建议在静脉滴注治疗结束后，以每次300 mg/m2剂量口服阿昔洛韦，每天3次，连续服6个月。但婴儿长期服用阿昔洛韦可能会引起中性粒细胞减少症，所以用药期间应密切监测，在口服阿昔洛韦2周、4周后进行中性粒细胞计数，此后每月检测1次［28］。

七、预防母婴传播的策略措施

1.预防妊娠期感染：由于孕妇在临近分娩时感染HSV，新生儿感染的风险较高，因此，预防孕妇HSV感染的重点应放在预防妊娠后期新发感染。未感染生殖器疱疹或口唇疱疹的孕妇，应避免与已知或怀疑患有生殖器疱疹或口唇疱疹的性伴在妊娠第3阶段发生阴道性交或口-生殖器接触。抗病毒治疗的预防作用不明，尚无研究发现其可降低孕妇从性伴感染HSV的风险，因此不推荐使用。WHO和美国CDC的指南也不推荐对孕妇进行常规的HSV 2血清学筛查。虽然接种HSV疫苗是预防感染的最佳方法，但目前仍处于试验阶段。在美国，已开展人群试验评价重组gD2亚单位疫苗的干预效果。最近研究发现，对未感染HSV的妇女接种gD2疫苗，仅能降低HSV 1的传播效力，减少HSV 1感染者发生生殖器疱疹的风险；对HSV 2没有明显的预防效果［29］。而我国的HSV疫苗研究尚处于起步阶段。

2.降低母婴传播效率：对于已感染HSV的孕妇，只能通过降低病毒传播风险来减少新生儿感染的发生，其措施主要包括剖宫产、抗病毒治疗和预防产后感染。由于85%的新生儿感染病例发生在分娩阶段，因此预防工作的重点在于避免新生儿在分娩过程中暴露于生殖器疱疹皮损和脱落病毒。美国CDC建议，临产前应仔细询问所有孕妇是否有生殖器疱疹的相关症状（包括前驱症状），同时仔细检查所有孕妇是否有疱疹皮损。建议出现生殖器疱疹皮损的产妇行剖宫产，且最好在破膜前进行；没有生殖器疱疹症状或前驱症状的孕妇不推荐剖宫产。需要正确认识的是，剖宫产并不能完全阻断HSV的传播，因为还有宫内传染的可能。其次，抗病毒抑制疗法可有效降低产前生殖器疱疹的复发率，减少分娩阶段活动性损害的出现，对降低剖宫产率及母婴传播风险有重要意义。但是，抗病毒治疗能在多大程度上减少新生儿感染的发生，尚待进一步研究。值得一提的是，最近5年在治疗性HSV 2疫苗的研发方面取得了较大进展，该类疫苗有望降低HSV 2感染者排毒和复发的概率，目前处于1期或2期临床试验阶段［29］。

还有10%HSV感染病例发生在胎儿出生后，可能由携带病毒的医护人员或家庭成员等传染引起［22］。HSV除引起生殖器疱疹外，也可造成生殖器外皮损，口唇部位常有HSV 1或HSV 2感染，手部也可受到累及，此时母亲亲吻、抚摸、搂抱等行为都可能将携带的单纯疱疹病毒传染给新生儿，因此建议已知或怀疑有口唇疱疹及其他生殖器外皮损的母亲应避免与新生儿接触。

八、结语

HSV的母婴传播虽然不常见，但可对新生儿产生严重危害。由于HSV预防性和治疗性疫苗尚处于研究阶段，预防母亲感染、早发现、及早抗病毒治疗仍然是阻断HSV母婴传播的主要措施。预防母亲感染的重点应放在预防妊娠后期新发感染，对生殖器疱疹首次发作或妊娠期间频繁发作的孕妇，给予及时规范的抗病毒治疗；产前若仍有疱疹皮损，应行剖宫产；对于患口唇疱疹的母亲应避免与新生儿密切接触。

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龚向东，Email：gxdchina@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.05.023

2016-12-19）

（本文编辑：吴晓初）