预防性人乳头瘤病毒疫苗的新进展

程浩

310016杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院皮肤科

·综述·

预防性人乳头瘤病毒疫苗的新进展

程浩

310016杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院皮肤科

人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）是一种无包膜的小DNA病毒，可引起许多皮肤黏膜良性增生性疾病、宫颈癌、头颈癌和肛门直肠肿瘤等。全球27.9%～30%的癌症与HPV感染有关［1］，预防HPV感染可减少HPV感染相关肿瘤发生。10余年来始陆续批准上市的预防性HPV疫苗有效地预防高危型HPV感染［2］，并间接保护未接种者。本文就预防性HPV疫苗临床应用中广受关注的问题，如预防感染作用、安全性、免疫接种指南推荐方案等作一综述。

一、HPV感染的流行病学

HPV已有206个亚型被鉴定，其中40个亚型仅感染肛门、生殖道和口腔黏膜上皮［3⁃4］。全球HPV感染率为10.4%，约29.1亿女性为HPV携带者，其中16.9%为25岁以下妇女，32%为HPV16或18型感染［5］。HPV感染是常见性传播疾病之一，初次性生活后第1年的累计感染率估计为30%［6］。性活跃女性的生殖器HPV感染高峰在25岁前，某些国家地区女性在45岁有第2个感染高峰［7］。70%～90%的HPV感染无症状并在1～2年内自行消退［8］。一项全球性荟萃分析显示，宫颈细胞学检查结果正常的女性HPV感染标化患病率约11.7%［9］。全球每年527 624名妇女被诊断为宫颈癌，每年265 672名妇女死于宫颈癌［10］。几乎所有宫颈癌都是高危型HPV持续性感染导致，约70%的宫颈癌和50%的宫颈癌前病变［即2、3级宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia，CIN2/3）］由HPV16和18型导致［7］，HPV 31、33、35、39、45、51、52、56、58 和59型导致另外22%的侵袭性宫颈癌［1，10⁃11］。男性HPV感染也不容忽视，有高危性行为者和HIV携带者感染率较高（可高达93%）［9］。87%的外阴上皮内瘤变（vulvar intraepithelial neoplasia，VIN）HPV阳性［12］。HPV16和18型还导致约60%的HPV阳性阴道癌和阴道癌前病变、35%～77%的HPV阳性外阴癌以及75%～80%的外阴癌前病变［12⁃13］、70% ～ 85%的肛门癌及肛门癌前病变［即2级和3级肛门上皮内瘤变（anal intraepithelial neoplasia，AIN），AIN2/3］、35%～40%的阴茎癌和70%～80%的HPV阳性阴茎癌。

二、预防性HPV疫苗

迄今有3种以病毒结构蛋白L1环化而成的病毒样颗粒（virus⁃like particle，VLP）为基础的预防性HPV疫苗被批准上市。2006年批准的4价疫苗Gardasil/Silgard靶向HPV16、18型及导致90%生殖器疣的HPV6和11型；2007年批准的2价疫苗Cervarix靶向引起70%宫颈癌的HPV16和18型；2014年批准的9价疫苗Gardasil⁃9预防HPV 16、18、6、11、31、33、45、52和58型感染。这些疫苗可刺激机体产生HPV主要衣壳蛋白L1中和抗体，包括黏膜表达抗体，直接中和病毒，阻止HPV入侵，预防相关型别HPV感染。2006年第1个HPV疫苗被批准使用至今，已有60多个国家和12个地区应用。9个高收入国家的大面积接种随访表明［2］，20岁以下接种女孩的HPV16/18感染率下降64%，20～24岁接种女性下降31%，且感染下降幅度与疫苗接种人口覆盖率成正比。2价疫苗临床试验观察到的交叉保护作用使得HPV 31、33和45型的感染率减少28%［14］。

三、HPV预防性疫苗的免疫保护作用

（一）对女性的免疫保护作用：接种HPV疫苗后可出现极佳抗体应答，抗体反应持续时间对HPV感染预防效果至关重要。9～15岁青少年接种2价、4价和9价疫苗后，抗体滴度持续时间可分别达10、9.9年和 5 年［15⁃17］。低年龄段接种者抗体产生能力更强，抗体保护作用也更强。多项大型多中心、双盲、安慰剂对照临床试验证实，3种疫苗有预防HPV新发或持续性感染、降低生殖器疣发生率及预防CIN的作用，且既往未感染HPV的女性接种效果好。4价和9价疫苗可更好地预防疫苗针对的HPV型相关1～3级阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia，VAIN）、VIN3及生殖器疣［18⁃22］。

1.4价疫苗：9～15岁女性接种4价疫苗18个月后，疫苗针对的HPV型抗体几何均数滴度（geometric mean titers，GMT）为16～26岁接种女性的2～3倍，可以预防HPV6和11型相关生殖器疣（近100%），将肛门生殖器疣发病率降低83%［23］。2项大型随机双盲安慰剂对照试验对17 000多例青少年和年轻女性接种4价疫苗的免疫保护作用评估发现，4价疫苗对从未感染HPV人群，疫苗同型HPV导致的CIN2或更严重疾病的预防作用为97%～100%，随访3年，预防作用下降至约44%［19，24］。提示纳入试验的绝大多数人已处于性活跃期且既往已感染过疫苗同型HPV。一项非临床试验环境收集的数据证实，4价疫苗接种后，HPV相关的宫颈疾病和生殖器疣的患病率均降低［24］。

2.2价疫苗：一项纳入18 000多例15～25岁女性的大型随机临床试验证实，从未感染过HPV的女性接种2价疫苗后，预防HPV16、18型所致CIN2或更严重疾病的有效性为93%，平均随访3年后，有效性降低至53%。总体2价疫苗与4价疫苗的免疫保护作用基本一致，而2价疫苗的性价比更具优势［9，21，25］。一项随机双盲Ⅲ期临床试验表明，大于 25 岁女性接种2价疫苗可有效保护HPV16、18型感染及相关宫颈异常，对非疫苗覆盖的HPV31、45型感染也有一定预防作用，但整体获益低于较年轻女性；25～35岁、36～45岁、45岁以上3个年龄段的5 752名女性HPV感染率均达15%，接种2价疫苗后随访40个月，对HPV16或18型相关持续性宫颈感染、CIN1或更严重疾病的总体保护作用为44%，对无HPV感染史接种者的保护作用为81%，并对HPV31和45型宫颈感染有较强的交叉保护作用［26］。另一项临床试验发现，接种2价疫苗可明显降低肛门HPV16、18型感染（84%），与预防宫颈感染的作用相近，可见接种该疫苗对预防女性肛门HPV感染及相关癌症有益［27］。

一项Ⅱ期/Ⅲ期随机对照临床试验评估18～25岁中国女性接种3剂2价HPV疫苗的疗效，显示2价疫苗对HPV16/18宫颈感染和相关病变及HPV31、33、45型感染有效，并且第1次接种后的5年均有持续高滴度抗体反应。安全性问题被认为临床可接受［28］。

3.9价疫苗：9价疫苗可以预防更多型HPV感染而被认为可更大程度预防宫颈癌（70%～90%）。9价疫苗对9～26岁女性接种者HPV6、11、16和18型的免疫保护性与4价疫苗相当，疫苗针对的HPV各型抗体的GMT约为16～26岁接种女性的2倍。一项随机临床试验观察了9价疫苗对约14 000例16～26岁女性的免疫保护作用。从未感染过HPV的人群接种9价疫苗，预防HPV 31、33、45、52和58型相关CIN2或更严重疾病、VIN2或3以及VAIN2或3的有效性为97%，宫颈、阴道和外阴高级别病变发生率与4价疫苗相同［20］。

（二）对男性的免疫保护作用：9～15岁男性接种4价疫苗18个月后，针对疫苗覆盖的HPV型抗体的GMT不低于同龄女性接种者；9～15岁和16～26岁男性接种9价疫苗后针对疫苗覆盖的HPV型抗体的GMT与16 ～ 26岁女性相似［22，29］。10～18岁和10～14岁男性接种2价疫苗后针对疫苗覆盖的HPV型抗体的GMT比15～25岁和10～14岁女性接种者高［29］。一项安慰剂对照的国际性临床试验评估了4价HPV疫苗对4 065例16～26岁男性的免疫保护作用，结果显示，无HPV感染史男性接种3剂疫苗后预防HPV6、11、16、18型相关外生殖器病变的作用达90%，预防其持续性感染的作用为86%。对总体人群（有或无HPV感染）的免疫保护作用较低：预防外生殖器疣的有效性66%，预防持续性HPV感染的有效性为48%［21］。一项纳入602例男性同性恋者（MSM）的研究评估了接种HPV疫苗对疫苗覆盖的HPV感染相关AIN的预防作用。结果表明，疫苗对未感染HPV的MSM人群的保护作用高于总体MSM人群（分别为78%和50%）［26⁃31］。

（三）HPV疫苗的交叉保护作用：病毒系统发育过程中，HPV16型与HPV31和33型有关，HPV18与HPV45有关。这些病毒亚型共享主要衣壳蛋白L1部分氨基酸序列［32⁃33］。多项临床试验对交叉保护、再感染保护作用及HPV感染型别流行状况的随访分析发现，2价和4价疫苗能刺激机体产生针对非疫苗覆盖HPV亚型的交叉保护抗体，如针对HPV31、33和45的交叉保护［34⁃35］。2价疫苗对HPV31、33和45的交叉保护比4价更强［36］。但这种交叉保护非常不确定，高危型HPV基因序列如31型常有变异，对2价疫苗是否可以预防HPV31型阳性引起的CIN尚有争议。HPV6、11型与HPV16或18型在系统发育中没有相关性。9价疫苗的交叉保护作用还需进一步研究证实。苏格兰的一项研究对2价疫苗接种者5 765份宫颈薄层液基细胞学检测（Thinprep cytologic test，TCT）结果显示，HPV16/18型感染患病率显著降低，HPV31/33/45型感染被交叉保护［37］。另一项研究显示，接种3剂2价疫苗的女性HPV16/18和HPV31/33/35型的保护作用分别为72.8%和 55.2%［38］。

（四）不同HPV疫苗的免疫原性比较：青年女性和12～15岁青少年女性接种3次2价和4价疫苗的头对头试验（非安慰剂对照）表明，5年后血清抗HPV16抗体阳性滴度都很高，2价疫苗比4价疫苗的血清抗HPV16/18抗体反应更强，2价疫苗基于VLP的GMT也显著高于4价疫苗。9价疫苗可诱导与4价相似的抗HPV16/18血清反应。4价疫苗接种后48个月时对HPV16和18的CD4+T细胞应答以及针对HPV18的记忆B细胞数均显著低于2价疫苗［39］，97%以上女性接种者HPV16血清抗体均阳性。4价［40］和2价［41］疫苗接种25～45岁女性后抗HPV16抗体峰值与16～26岁女性接种者无异。两年龄组4个月随访结果也相似。而25～45岁妇女接种2价疫苗诱导的抗HPV18抗体峰值明显低于年轻女性接种者，并在24个月时降至非保护性自然感染的抗体滴度。9价疫苗有类似的抗HPV18、45型抗体滴度下降现象（https：//www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM428669.pdf）。

（五）对生殖道疣和癌前病变发病率的影响：澳大利亚［42⁃44］和丹麦［45］年轻女性大面积接种HPV疫苗后，生殖道疣发病率显著下降，未免疫接种的男性HPV感染和生殖器疣发病率也明显下降，25～29岁女性高级别CIN发病率下降达17%。类似结果在瑞典和美国的大样本研究中也观察到［35］。

（六）预防口咽癌：3种HPV疫苗对预防口咽癌尚缺乏有效评估。一项7 466例随机双盲临床试验表明，2 910例接种疫苗后仅1例HPV阳性，对照组2 924例中15例HPV阳性，疫苗预防口腔感染HPV的估计效力为93%［46］。最近对150例27～45岁男性接种3剂4价疫苗的研究显示，不仅在接种者血清中检测到抗HPV抗体，在漱口收集液和（或）棉棒收集的口腔标本中也检测到抗HPV抗体，唾液抗体浓度与血清抗体水平显著相关［47］，可见免疫接种人群对口咽部HPV感染也有一定保护作用。

四、疫苗安全性

有一些报告HPV疫苗接种的不良事件，如头痛、恶心、呕吐、疲劳、头晕、晕厥及全身乏力等。注射部位轻微反应是最常见不良事件。严重不良事件的报道罕见，未能确定与疫苗的相关性。有研究报告接种4价疫苗后的自身免疫性不良事件［48］。然而没有证据支持4价疫苗与自身免疫事件的关联［49］。与其他疫苗相比，相近年龄段个体的格林-巴利综合征患病风险并未升高［50］。世界卫生组织（WHO）全球疫苗安全咨询委员会声明，HPV疫苗的获益仍高于风险［16，51］。

五、预防性HPV疫苗接种的推荐

（一）女性免疫接种的推荐：已有多个指南委员会推荐应用HPV预防性疫苗。各指南的常规免疫接种年龄段均相同，但追加免疫年龄范围有所不同。

美国免疫接种实践咨询委员会（ACIP）推荐11～12岁女孩接种HPV疫苗，接种年龄可低至9岁，以预防疫苗针对的HPV型所致宫颈癌、阴道癌和外阴癌及相关前驱病变。推荐用4价或9价HPV疫苗预防肛门癌、前驱病变及女性生殖器疣。未接种过或未完成疫苗系列接种的13～26岁女性可补接种。推荐用9价疫苗，因覆盖HPV型较多，已完成另一种HPV疫苗系列接种的个体不需要重复接种9价疫苗［52⁃56］。

美国儿科学会（AAP）、美国家庭医师学会（AAFP）以及美国妇产科医师学会（ACOG）的推荐与ACIP指南基本一致。美国癌症学会（ACS）指南推荐的接种年龄与ACIP相似，但其推荐未接种疫苗或未完成疫苗系列接种的13～18岁女性须追加接种，并指出无足够证据推荐或反对19～26岁女性进行疫苗接种［57］。

WHO意见书建议9～13岁女性是HPV免疫接种的主要目标人群。还指出，地方公共卫生规划只有在以下情况下才推荐年龄较大女性接种HPV疫苗：能负担疫苗费用、符合成本效果且不会转移主要目标人群疫苗接种资源和宫颈癌筛查资源。美国疾病控制中心（CDC）2016年推荐年龄9～14岁男女青少年接种2个剂量，间隔6个月［56］。2价，4价和9价疫苗的几项随机研究证实，9～14岁女性青少年2剂量接种方案的免疫原性反应不差于3剂量接种。但CDC建议15～26岁人群以及免疫功能低下者应维持3剂量接种方案。

HPV疫苗接种年龄的推荐：临床试验显示，HPV疫苗接种对未感染HPV的个体最有效，故HPV免疫接种最佳时间为首次发生性行为前，随后接种年龄放宽到26岁［25］，因大于26岁仍有HPV感染风险。并提出一个新的概念，即“HPV⁃FASTER”计划，放宽女孩和妇女的接种年龄（9～45岁）并配合30岁以后的HPV检测筛查［58］。已有2个Ⅲ期临床试验支持该计划，并已在11个欧洲国家实施。

（二）男性HPV疫苗免疫接种的推荐：2009年ACIP发布声明，男性可接种4价HPV疫苗预防生殖器疣，并间接降低女性HPV感染和宫颈癌风险。2011年有证据表明4价疫苗预防肛门癌前病变，ACIP更新了建议：男性11～12岁应常规接种疫苗，13～21岁可追加接种，22～26岁高危人群，如MSM、免疫功能受损（包括HIV感染）男性，如果既往未接种HPV疫苗，推荐接种。MSM更推荐接种覆盖HPV型更多的9价疫苗［52⁃56］。女性疫苗接种率低的情况下（美国目前情况），男性疫苗接种的成本-效益可能更高。AIN史、生殖器疣史或HPV感染病史均非HPV免疫接种的禁忌证。

（三）特殊人群的免疫接种：

1.妊娠与哺乳期女性：尚无该疫苗对妊娠造成危害的证据，但不推荐妊娠期使用［53］。已开始疫苗系列接种尚未完成3次注射的孕妇，可在产后继续完成疫苗接种。亚单位疫苗不影响母乳喂养婴儿安全，因此哺乳期女性可接受HPV系列免疫接种。

2.已有宫颈异常或生殖器疣的女性：有生殖器疣、异常细胞学或非HPV疫苗覆盖型的HPV DNA检测结果阳性者，疫苗接种仍能防护未感染HPV型感染。ACIP推荐上述任一种病史的女性（年龄可高达26岁）进行免疫接种。不推荐巴氏涂片试验作为HPV疫苗接种与否的评价手段。应告知患者，HPV疫苗接种在首次发生性行为前的潜在获益最大，对已存HPV感染或CIN作用有限。

3.免疫抑制或免疫功能受损的宿主：移植受者和HIV感染者，尤其CD4计数低的患者感染HPV及相关肿瘤的风险较高。对HIV感染的成年男性、16～23岁女性以及7～12岁男孩和女孩接种4价疫苗的研究表明，该疫苗具有免疫原性和较好安全性，但有效性评估研究还在进行中。ACIP推荐对尚未接种HPV疫苗的免疫功能受损的26岁及以下患者进行 HPV 疫苗接种［52⁃53］。

六、预防性HPV疫苗的展望

第2代HPV L1 VLP疫苗：已上市的3个疫苗在昆虫和酵母细胞中制备，生产制备工艺复杂而价格昂贵。有多个国家正致力于提高疫苗生产效力的研究，如HPV L1 VLP疫苗用酿酒酵母、大肠杆菌表达系统和甲基营养酵母菌种［methylotrophic yeast species，如 多 形 汉 逊 酵 母（H.polymorpha）、巴斯德毕赤酵母（P.pastoris）］表达体系等制备，并已进入临床前研究或Ⅰ～Ⅲ期临床研究［59⁃60］。

以L2为基础的疫苗：以HPV病毒结构蛋白L2为基础的HPV疫苗可能有较大潜力。如将L2蛋白抗原表位表现在一个携带蛋白如肽多聚体上，再结合融合分子，以提高L2免疫原性［61］。有学者构建了一个HPV16 L1 VLP嵌合疫苗提呈HPV16 RG1 L2表位，结果显示可有效预防阴道黏膜感染高危型HPV16、18、45、31、33、52、58、35、39、51、59、68、56、73、26、53、66、34假病毒以及低危型HPV6、43和44［62］，可预防多个型别HPV感染，降低疫苗价格。

七、结语

预防性HPV疫苗已应用10余年，并已接种1.18亿女性。临床前研究和部分国家地区的常规接种数据显示具有较好的HPV感染预防作用及对HPV相关肿瘤的预防作用、部分HPV型别的交叉预防作用及较好的安全性。国际上多个指南推荐进一步放宽免疫接种年龄。2价疫苗的高性价比使其仍被推荐使用。然而预防性疫苗只能预防一些常见HPV型感染，不能清除已存HPV感染，不能治疗已有HPV相关病损和恶性肿瘤。

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程浩，Email：chenghao1@zju.edu.cn

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.11.022

2017⁃09⁃21）

颜艳）