炎症性肠病合并的黏膜皮肤病变以及相关机制

寇彩霞 张媛媛 程凯 桑红

210002南京大学医学院附属金陵医院皮肤科 解放军南京总医院

·综述·

炎症性肠病合并的黏膜皮肤病变以及相关机制

寇彩霞 张媛媛 程凯 桑红

210002南京大学医学院附属金陵医院皮肤科 解放军南京总医院

炎症性肠病（IBD）为肠道的特发性炎症，主要包括克罗恩病和溃疡性结肠炎（UC）。超过40%的IBD患者伴有肠外表现［1］。IBD的肠外表现可涉及多个器官系统，包括关节、皮肤、眼、肝、胆、肺、肾脏、免疫或血液系统等［2］。根据病理生理学，黏膜皮肤病变主要归为四类［3］：①与IBD活动性相关的反应性黏膜皮肤病变；②与IBD存在共同免疫学基础的相关黏膜皮肤病变；③与IBD有相同组织学特点的特定黏膜皮肤病变；④治疗IBD相关药物引发的黏膜皮肤病变。

一、IBD反应性黏膜皮肤病变

1.复发性阿弗他溃疡（RAU）：IBD最常见的黏膜病变。临床常见于口腔黏膜，偶尔可发生于生殖器部位黏膜。本病致病因素较多，发生于IBD患者的口腔溃疡可能与肠道病变活动导致的铁、叶酸、维生素B12等营养元素缺失有关，组织病理学表现为中性粒细胞介导的炎症［3］。其在克罗恩病患者中的发病率为10%左右，较UC患者（4%）高［2］。Topaloglu等［4］研究发现，吸烟的IBD患者发生RAU的概率更低。本病通常与疾病活动相关，多出现在IBD再发或加重时，可随肠道症状好转而缓解。治疗目的为缓解疼痛、加速溃疡愈合。治疗首先需评价肠道活动性指标，缓解IBD的肠道症状。早期局部治疗虽可迅速缓解症状，但对于反复发作的患者，长期外用糖皮质激素可增加口腔念珠菌感染的发生率［5］。系统用药需综合评价IBD患者营养状况、肝肾功能、感染风险等相关指标，谨慎使用。另外，RAU需与增殖性化脓性口炎相鉴别。增殖性化脓性口炎为IBD罕见的口腔黏膜疾病，临床表现为颊黏膜、扁桃体或附着龈等部位多发的白色脓疱，易破溃，可形成“蜗牛轨迹”样溃疡。与RAU相似，增殖性化脓性口炎亦与IBD活动相关［6］。

2.结节性红斑：仅次于RAU的常见黏膜皮肤病变，在克罗恩病患者中发生率为3%～10%，在UC中为4%～15%［7］。常见于25～40岁女性。结节性红斑通常发生于克罗恩病确诊后2年，仅有很少病例早于IBD出现，因此对于结节性红斑患者我们应注意筛查肠道疾病［7］。合并结节性红斑的克罗恩病患者，通常有结肠累及［4］。红斑出现通常反映肠道疾病的活动和爆发，所以针对肠道治疗的同时，皮肤红斑也会有所缓解。红斑区域的直接免疫荧光检查显示，血管周围免疫球蛋白和补体存在，提示本病由对肠道细菌和皮肤的共同抗原的异常免疫反应引起。结节性红斑一般6周内可自愈，约20%的患者可反复发作［3］。症状重者可口服或静脉滴注小剂量糖皮质激素，一般情况下可迅速缓解皮肤症状。对多种治疗方式均抵抗的患者应排除链球菌、结核杆菌等微生物感染或者组织胞浆菌病以及皮肤淋巴瘤等［8］。

3.坏疽性脓皮病：是IBD患者最严重的黏膜皮肤病变，在IBD患者中发生率为1%～3%，UC中为5%～20%，显著高于克罗恩病中的1%～2%［9］。有研究显示，坏疽性脓皮病一般出现于年龄较大的IBD患者，并且在IBD确诊后15年左右［10］。另有研究认为，女性患者、克罗恩病患者、确诊IBD时年龄较小及合并其他肠外表现为IBD患者出现结节性红斑或者坏疽性脓皮病的高危因素［11］。本病病因及机制不清，约50%的患者伴随潜在肠炎、肿瘤或免疫系统疾病，其中最常见的为IBD。本病通常发生于造瘘术后2周至3年，皮损发展迅速，由小的红斑脓疱发展为深在的溃疡只要数小时至数周。通常合并IBD的坏疽性脓皮病患者需要联合多种治疗方式才能治愈［12］。合并本病的克罗恩病患者常有结肠病变。坏疽性脓皮病经常与IBD活动性相关，有时也可与肠道活动无关［5］。另有报道与UC同时出现的皮肤坏疽需与坏疽性脓皮病相鉴别，鉴别主要依靠病理，单纯的皮肤坏疽并无血管炎的表现，且常伴随高凝血症［13］。治疗主要包括伤口护理、局部运用抗生素治疗伤口二次感染和针对肠道疾病治疗。近年也有关于局部运用糖皮质激素及他克莫司达到完全缓解的报道［14］。多数病例仍需系统治疗。一线治疗为系统使用糖皮质激素。甲氨蝶呤及硫唑嘌呤可作为激素撤退后的维持药物。病情严重及对激素治疗抵抗的病例可考虑静脉注射环孢素或他克莫司［8］。近期还有很多关于生物制剂如英夫利昔单抗及阿达木单抗快速有效缓解坏疽性脓皮病的相关报道［15］。对于有造瘘的克罗恩病患者，坏疽更常发生在造瘘口周围。有研究认为，创伤可能为本病的一个诱因，因此对于克罗恩病合并的坏疽性脓皮病，应避免行清创术，以防加重病情。克罗恩病与坏疽性脓皮病的共同发病机制目前尚不十分清楚，可能为针对肠道和皮肤的共同抗原的异常交叉免疫反应，中性粒细胞功能障碍，T细胞异常反应，白细胞介素（IL）⁃8、IL⁃16、IL⁃17和肿瘤坏死因子（TNF）α等前炎症因子过度释放；也有人提出IL⁃23/Th17轴是造成坏疽性脓皮病皮损的原因。大鼠G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1）是公认的坏疽性脓皮病合并IBD相关基因，其编码的G蛋白在胆汁酸盐的吸收中起重要作用，在回结肠区域高表达。同时GPBAR1也与IBD的另一肠外表现即原发性胆管硬化症相关，恰恰说明其与肠外表现之间存在一定相关性［10］。另外人组织金属蛋白酶抑制因子3（TIMP3）在调节细胞外基质衰退中起作用。IL8RA可主导中性粒细胞聚集，推测其在坏疽性脓皮病的发病机制中起一定作用［10］。

4.Sweet综合征：病因尚不明确，常与一些潜在的系统性疾病相伴，如IBD、感染、肿瘤等［16］。IBD 是Sweet综合征最常合并的系统疾病，IBD并发Sweet综合征者中接近87%为女性。Sweet综合征与肠道疾病的活动性相关，合并Sweet综合征的IBD患者中67%～80%为初诊，21%Sweet综合征先于IBD出现。合并IBD患者100%有结肠累及［17］。研究认为，Sweet综合征合并IBD的机制是机体的免疫系统发生异常并与肠道和皮肤的共同抗原发生反应。抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、粒细胞集落刺激因子（G⁃CSF）等细胞因子可导致中性粒细胞激活趋化，起到一定致病作用。

5.肠吻合关节炎-皮炎综合征（bowel⁃associateddermatosis⁃arthritis syndrome）：为IBD的罕见黏膜皮肤表现，临床表现为斑丘疹、脓疱疹甚至结节性红斑及坏疽性皮损等多形性皮疹。多出现于IBD手术后。该病为慢性病程，可反复发作，有自愈倾向［3］。

二、IBD相关性黏膜皮肤病变

1.银屑病：IBD患者中银屑病的发生率为7%～11%，显著高于普通人群（1%～3%）。克罗恩病患者常合并银屑病，发生率为11.2%左右，高于UC患者（5.7%）［7］。10%的克罗恩病患者一级亲属有银屑病史，显著高于对照组［7］。生物制剂使用也可导致银屑病样皮损发生。银屑病病程与IBD活动性并无明确相关性，但银屑病的产生却可以促进克罗恩病发病。有研究指出，与仅有银屑病患者相比，IBD合并银屑病患者发生自身免疫性甲状腺炎、关节炎、肝炎、糖尿病的概率更高，且炎症指标如红细胞沉降率、C反应蛋白水平升高更明显［18］。IBD合并银屑病与免疫、遗传均有相关性，共同的免疫通路包括Th1淋巴细胞及其细胞因子干扰素γ（IFN⁃γ）、IL⁃12的异常激活，临床上针对这些细胞因子的生物制剂如抗TNF⁃α制剂等的有效性则印证了这一观点［7］；其他如Th17淋巴细胞及其细胞因子IL⁃17、IL⁃21、IL⁃23、IFN⁃γ的异常也起作用。除免疫外，遗传背景也是很重要的一个致病因素。有报道克罗恩病、UC、银屑病、强直性脊柱炎和原发硬化性胆管炎的易感基因位点存在重叠，而且基因易感性或HLA连锁在这些疾病的免疫应答及共同炎症通路中起一定作用［19］。

2.获得性大疱性表皮松解症（EBA）：临床上可有红斑、风团样皮损表现，部分患者可伴瘙痒。水疱主要集中于双手足、膝关节等容易受伤的区域，部分可有血疱、粟丘疹形成，愈后留有萎缩性瘢痕，可有黏膜累及。EBA可合并其他系统性疾病，如类风湿性关节炎、2型糖尿病、银屑病、IBD等。有研究显示，EBA患者合并IBD的概率为25%；其中克罗恩病常见，UC少见，IBD通常先于EBA发生［20］。IBD合并EBA的可能机制较多。EBA的免疫学特点是存在针对Ⅶ型胶原的IgG抗体，该抗体在克罗恩病（13/19）中的阳性率高于UC（4/31）。IBD合并EBA的发病机制可能与抗原决定簇相关，推测IBD患者的慢性炎症反应刺激产生针对肠道Ⅶ型胶原的抗体，后者攻击位于表皮真皮交界处的Ⅶ型胶原，引发炎症反应，导致淋巴细胞的固定补体和Fc片段激活，激活的粒细胞释放活性氧中间体和蛋白酶，导致上皮损伤和水疱产生［21］。国外推荐的一线治疗为糖皮质激素联合氨苯砜。另外，硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等免疫抑制剂也有一定疗效。近期，抗克罗恩病20的利妥昔单抗也有应用［3］。

3.血管炎：皮肤血管炎和结节性多动脉炎为IBD的罕见表现［1］。皮肤小血管炎是皮肤血管炎的常见类型，主要累及皮肤小毛细血管。临床表现多样，主要表现为下肢皮肤紫癜、风团、溃疡等。皮损完全缓解需要数周到数月，约10%的患者表现为慢性复发病程。组织病理学表现为真皮血管周围大量白细胞浸润，同时有核碎裂及小血管壁纤维蛋白坏死现象，即所谓的白细胞碎裂性血管炎。当其合并IBD时，组织病理上可有类似克罗恩病的肉芽肿出现。结节性多动脉炎是罕见的严重的中小型动脉坏死性血管炎，累及多器官系统。一般认为仅局限于皮肤的结节性多动脉炎为皮肤结节性多动脉炎［22］，临床表现为四肢末端单个或多个深在的皮下结节。病程初期，组织病理主要表现为白细胞碎裂性血管炎，随着病程的进展，浸润的炎症细胞主要为淋巴和组织细胞。超过10%的皮肤结节性多动脉炎与IBD相关，治疗与单纯的皮肤血管炎类似，治疗血管炎的药物一般对肠道疾病同样有效［1］。

三、IBD特定黏膜皮肤病变

该类疾病通常与IBD存在相同的组织病理学表现：真皮可见多核巨细胞组成的非干酪性肉芽肿，周围有组织细胞、淋巴细胞及嗜酸性粒细胞浸润。因UC均为肠道浅层炎症，很少累及深在的黏膜层，故该类疾病仅发生于克罗恩病。根据转移部位不同可分为两类，一类为肠道黏膜的延续部位如肛周及口周的相应表现，一类为肠道黏膜的非延续性部位如皮肤的病变。

1.连续性皮肤黏膜表现：肛周表现包括红斑、脓肿、溃疡、裂隙和瘘管。肛裂和肛瘘是IBD最常见的皮肤表现，常发生于克罗恩病患者（20%～60%），UC患者罕见。其通常与肠道疾病同时或在其后的一段时间发生，少数也可发生于IBD之前。罕见者可合并肿瘤［15］。肛裂通常无痛，且位于肛门后方。而肛瘘通常作为肛裂或者隐窝感染的不良反应。药物治疗包括抗感染药物（甲硝唑、环丙沙星）、免疫抑制剂（硫唑嘌呤、环孢素、他克莫司）和英夫利昔单抗［20］。一般需结合手术治疗。

2.皮肤转移性克罗恩病：为与胃肠道疾病有相同组织病理学特征的罕见皮肤并发症。在成年女性克罗恩病患者中更常见，一般发生于克罗恩病诊断后的较长时间，儿童有一半患者与肠道疾病同时发生。该类疾病与IBD的活动性及治疗的不良反应无关［3］。通常患者可有结肠累及，表现为四肢或生殖器部位的皮下结节、红斑或者溃疡，假性湿疣也有可能发生。因皮损表现多形，易与其他皮肤病如蜂窝织炎、汗腺炎等混淆，因此明确诊断需结合组织活检。皮肤克罗恩病可以被分为两种形式：生殖器克罗恩病，多见于儿童，主要表现为阴唇、阴茎、阴囊等部位的水肿、红斑、裂隙、溃疡；非生殖器克罗恩病，多见于四肢。

四、IBD治疗药物引起的黏膜皮肤病变

IBD治疗药物引起的黏膜皮肤并发症表现多样，包括荨麻疹、血管性水肿、扁平苔藓［17］、多形红斑、Stevens⁃Johnson综合征、痤疮、银屑病、感染等。可导致继发性皮肤病变的IBD治疗药物主要有：5氨基水杨酸、硫唑嘌呤、糖皮质激素、抗TNF⁃α制剂等。应用英夫利昔单抗或其他抗TNF⁃α制剂后皮肤并发症的发生率为10%～29%［23］，发生皮肤并发症的危险因素主要包括女性、有银屑病家族史以及有湿疹病史等。有研究显示，一般在注射英夫利昔单抗3～4次时可诱发银屑病样皮损［24］；停止抗TNF⁃α治疗后，17例患者中16例皮损可自行消退［24］。一项长达14年的观察研究显示，使用抗TNF⁃α制剂的IBD患者近1/5可出现皮肤并发症，抗TNF⁃α制剂的剂量越高，发生皮肤感染的概率越大［25］。动物模型研究显示，TNF⁃α阻断剂可引起皮肤炎症，促进前炎症因子尤其IL⁃17释放，抑制调节性T细胞［24］。

黏膜皮肤病变是IBD重要的肠外表现，与肠道疾病的活动性及发病都密切相关。因此加强对IBD合并的黏膜皮肤疾病的认识可更好地掌握IBD患者的病情变化。

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桑红，Email：shzwqzsl@163.com

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.08.019

2016⁃08⁃24）

（本文编辑：尚淑贤）