老年性慢性荨麻疹的临床特点及治疗选择

陈奇权 宋志强 郝飞

400038重庆，第三军医大学第一附属医院皮肤科

老年性慢性荨麻疹的临床特点及治疗选择

陈奇权 宋志强 郝飞

400038重庆，第三军医大学第一附属医院皮肤科

荨麻疹是以风团和瘙痒以及伴或者不伴血管性水肿为主要临床表现的常见皮肤病。国内外指南将反复发作超过6周的荨麻疹划归为慢性荨麻疹，根据诱发因素不同又分为慢性自发性荨麻疹和可诱导性荨麻疹［1⁃2］。目前非常缺乏老年人群体中慢性荨麻疹的研究［3］。老年人独特的生理机能变化、常伴发系统疾病和服用大量药物等，使得老年性慢性荨麻疹不但临床表现更为复杂，且治疗也具有一定的挑战性，因此更应受到关注。

一、流行病学特征

本文将60岁以上慢性荨麻疹患者定义为老年性慢性荨麻疹。我国台湾的一项回顾性队列研究发现，在所有慢性荨麻疹患者中，60～79岁患者占25.1%，80岁以上患者占3.4%［4］。一项对101例60岁以上非裔美籍人自我报告皮肤病调查发现，4.9%报告有荨麻疹［5］。Magen等［6］分析1 598例成人慢性自发性荨麻疹，其中，9.4%为老年患者。中国的一项多中心临床流行病学调查研究显示，慢性荨麻疹患者中60岁以上者占3%［7］。现有的有限研究均是占比分析，未真正揭示老年人慢性荨麻疹的发病率，更缺少不同亚型慢性荨麻疹发病率。有研究者认为，老年人常常同时服用多种药物，药物诱导的荨麻疹或许在老年人中更加常见［8］。

二、常见病因及诱因

与其他年龄段慢性荨麻疹相比，老年性慢性荨麻疹的病因及诱因有其自身特点且更为复杂。首先，老年人生理机能退化、抵抗力下降等，使感染在老年人中较高发，有些感染已被证实是慢性荨麻疹的诱发或加重因素，如幽门螺杆菌及线虫是目前研究较多的与慢性荨麻疹发病相关的感染因素［9］。其次，一些老年人常见的疾病本身就是诱发慢性荨麻疹的高危因素，例如甲状腺疾病被认为与自身免疫性荨麻疹密切相关［10］。越来越多的研究表明，肿瘤特别是血液系统肿瘤与慢性荨麻疹相关，一项病例回顾性分析发现老年期新发的慢性荨麻疹与意义未明的单克隆丙种球蛋白病显著相关，合并有意义未明的单克隆丙种球蛋白病的慢性荨麻疹患者发生血液系统恶性肿瘤的可能性更大［11］。也有人报道，慢性荨麻疹与甲状腺未分化乳头瘤可能具有相关性［12］。除了以上并发疾病本身，老年人对相关疾病的管理过程也会对荨麻疹的发生发展产生影响，如老年人长期服用一种或多种药物，药物本身及药物之间的相互作用对慢性荨麻疹的发生发展产生了不可忽略的影响。很多药物可通过免疫途径或者非免疫途径激活肥大细胞，诱导其脱颗粒并促进炎症介质的释放，进而诱导或加重荨麻疹症状，如老年人常用的非甾体类抗炎药（NSAID）就是诱发荨麻疹的主要药物。此外，老年人生理机能处于衰退期，消化和代谢功能相对较差，对食物中变应原和假变应原的处理能力下降，表现出对不同食物的高反应性；随着年龄的增长，肝肾功能均有不同程度的损伤，导致药物代谢能力下降而产生更多的药物不良作用，这也对老年性慢性荨麻疹的发生发展产生复杂的影响。老年患者合并精神紧张、焦虑、孤独及其他心理疾病的比例较其他患者群体高，这进一步加剧慢性荨麻疹的症状，这样的恶性循环在老年患者中极为普遍［13］。最后，老年人皮肤光损伤长期累积、免疫功能和生理机能逐渐退化、皮肤屏障不同程度被破坏、神经酰胺逐渐被降解以及表皮寄生菌群改变等，均是导致老年性慢性荨麻疹发生和加重的因素。

三、临床表现

慢性自发性荨麻疹仍然是老年荨麻疹最常见的类型。相对于其他年龄段患者，老年性慢性自发性荨麻疹表现为风团更少，发生血管性水肿的比例也较低，较少合并皮肤划痕症，自体血清皮肤试验检查的阳性率较低［4］。另有研究发现，老年性慢性自发性荨麻疹过敏原检查阳性率及阿司匹林不耐受性均低于非老年性慢性自发性荨麻疹人群［14］。可诱导性荨麻疹中人工荨麻疹仍最为常见，单纯性皮肤划痕症在老年性人工荨麻疹的比例较低，大部分为瘙痒明显的症状性皮肤划痕症，可能与老年人皮肤屏障受损有关。寒冷性荨麻疹也可见于老年人，但相对于其他人群则明显减少；胆碱能性荨麻疹基本不发生于老年人，其他可诱导性荨麻疹和特殊类型荨麻疹也极少见于老年患者［15］。此外，老年性慢性荨麻疹常与其他皮肤疾病合并存在，如湿疹或皮炎、瘙痒症、慢性单纯性苔藓、真菌感染等［16］。慢性荨麻疹的自然病程是医生及患者最为关注的问题，然而由于涉及长期随访的复杂性，目前相关研究还非常匮乏，而老年性慢性荨麻疹的病程则尚未有研究涉及。

四、治疗选择

根据国内外荨麻疹诊疗指南［1⁃2］，结合老年患者自身特点，将荨麻疹的治疗总结为患者教育、病因治疗和控制症状三个部分。

由于慢性荨麻疹症状反复，病程长，且老年患者常常对该病没有很好地认识而导致巨大的精神压力和负担，因此充分的患者教育在治疗中显得尤为重要。老年患者常同时服用多种药物进行慢病管理，如NSAID和血管紧张素转化酶抑制剂等，对怀疑为药物诱导的荨麻疹，可考虑避免或用其他药物替代。感染和慢性炎症相关的慢性荨麻疹在老年患者中也尤为普遍，如果患者有明确的感染和慢性炎症的证据或表征，如幽门螺杆菌性胃炎等，可酌情考虑先抗感染和控制炎症。另外，由于老年人消化功能退化，各种原因导致的胃肠黏膜受损更为常见，因而食物中变应原和假变应原诱发的症状反复也应足够重视，可嘱患者记饮食日记查找可能的致敏食物并加以避免［1⁃2］。

抗组胺药仍然是控制荨麻疹症状的基础用药。第1代抗组胺药受体选择性差，容易通过血脑屏障，长期使用这类药物会影响老年人的认知能力、注意力、语言能力及反应能力。另外老年人常有前列腺肥大、膀胱肌力减弱等，容易造成排尿困难，这类药物会严重加剧这一障碍。老年人肝肾功能不全，相同剂量下更容易产生药物不良反应，眼干、口干、头晕及嗜睡等在老年患者中显得更加突出和难以忍受［17］。应尽量避免使用第1代抗组胺药治疗老年性慢性荨麻疹。第2代抗组胺药由于不良反应少，是国内外指南推荐的一线用药［1⁃2］。大部分慢性荨麻疹患者使用常规剂量的2代抗组胺药物能够较好地控制症状，针对常规剂量症状控制不理想的患者，推荐增加抗组胺药用量直至最高4倍常规剂量，大部分患者能够从中受益。但该方案的安全性和有效性研究还比较少，仅西替利嗪、左西替利嗪和地氯雷他定得到证实和认可［18］，而已有的研究均不是针对老年性慢性荨麻疹，甚至大部分研究在入选病例时都将老年患者排除在外。此外，2代抗组胺药中西替利嗪、左西替利嗪、地氯雷他定和比拉斯汀等主要通过肾脏代谢，老年人肾功能不全者使用时应慎重；依巴斯汀、氯雷他定、咪唑斯汀和卢帕他定等则主要通过肝脏代谢，老年人同时服用其他主要通过肝脏代谢的药物及饮酒等可能对这一类抗组胺药物的代谢产生影响，代谢周期延长，容易造成体内蓄积，特别是加大剂量时更应注意［19］。2代抗组胺药物很少穿过血脑屏障，如非索非那定透过血脑屏障的比例几乎可以忽略，它们产生中枢神经不良反应的可能性很小。但有研究发现，增大西替利嗪的剂量能够提高其与脑内H1受体的结合率，在动物模型实验中也证实了该现象［20］；还有一项研究发现，慢性自发性荨麻疹患者使用4倍剂量的卢帕他定时，嗜睡的发生率也提高4倍［21］。因此随着剂量加大，一些2代抗组胺药也有可能产生中枢镇静作用，甚至少部分2代抗组胺药如咪唑斯汀在常规剂量下也易在老年人中引起镇静效应。还有研究发现，西替利嗪和卢帕他定与酒一起服用时可能对认知能力和精神表现产生影响，因此增大剂量使用这类药物时应嘱患者忌酒［22］。以往认为大部分抗组胺药物加大剂量使用不会造成心脏不良反应，但已有报道发现，咪唑斯汀可能对老年人的心脏复极化产生影响［23］，且该药已经禁用于心率失常和心功能不全患者。此外卢帕他定和依巴斯汀也被建议慎用于心率失常及心功能不良的患者。

对于增加抗组胺药至4倍常规剂量仍然无法完全控制症状的难治性慢性荨麻疹，指南推荐在常规剂量抗组胺药物的基础上联合使用三线药物，例如环孢素、孟鲁司特、奥马珠单抗等，对于症状特别严重的患者，可以考虑短期（不超过10 d）系统使用糖皮质激素治疗［24］。使用环孢素时血压和肾功能是需要注意的两个指标，特别是老年人。对肾移植患者的研究发现，随着年龄的增大，环孢素清除能力下降，老年患者血液中T细胞内环孢素的蓄积增加［25］。因此，在使用环孢素治疗老年性慢性荨麻疹时应慎重选择剂量，建议按照治疗阈值的下限剂量用起。老年人清除白三烯受体拮抗剂的能力下降，且孟鲁司特能够与许多药物相互作用而抑制或者诱导肝内细胞色素P450（CYP）3A4、CYP2C8和CYP2C9系统从而影响药物代谢［26］。还有研究证实，孟鲁司特是男性复发性心梗的危险因素［27］，因此不建议超剂量用于老年患者及肝肾功能不全患者。奥马珠单抗2014年才被FDA批准用于慢性荨麻疹的治疗，临床使用经验还比较少，前期的临床研究未发现其在老年人中的有效性和安全性与其他人群有明显差异［28］。老年人系统使用糖皮质激素更易诱发或加重如糖尿病、白内障、骨质疏松等；此外老年人常服用NSAID，也需警惕合并使用糖皮质激素时消化道溃疡的发生。

老年慢性荨麻疹患者与其他人群患者在临床表现上有许多不同之处，治疗更需要特别关注。老年性慢性荨麻疹的流行病学资料需要进一步完善，研究部分临床表现与其他人群不同的机制以及探索老年性慢性荨麻疹更加安全有效的治疗方案等，都是需要解决的问题。

［1］Zuberbier T,Aberer W,Asero R,et al.The EAACI/GA（2）LEN/EDF/WAO Guideline for the definition,classification,diagnosis,and management of urticaria:the 2013 revision and update［J］.Allergy,2014,69（7）:868⁃887.DOI:10.1111/all.12313.

［2］中华医学会皮肤性病学分会免疫学组.中国荨麻疹诊疗指南（2014版）［J］.中华皮肤科杂志,2014,47（7）:514⁃516.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2014.07.019.

［3］Ventura MT,Cassano N,Romita P,et al.Management of chronic spontaneous urticaria in the elderly［J］.Drugs Aging,2015,32（4）:271⁃282.DOI:10.1007/s40266⁃015⁃0249⁃x.

［4］Chen YJ,Wu CY,Shen JL,et al.Cancer risk in patients with chronic urticaria:a population ⁃based cohort study［J］.Arch Dermatol,2012,148（1）:103 ⁃108.DOI:10.1001/archdermatol.2011.682.

［5］Caretti KL,Mehregan DR,Mehregan DA.A survey of self⁃reported skin disease in the elderly African⁃American population［J］.Int J Dermatol,2015,54（9）:1034⁃1038.DOI:10.1111/ijd.12520.

［6］Magen E,Mishal J,Schlesinger M.Clinical and laboratory features of chronic idiopathic urticaria in the elderly［J］.Int J Dermatol,2013,52（11）:1387⁃1391.DOI:10.1111/ijd.12109.

［7］Zhong H,Song Z,Chen W,et al.Chronic urticaria in Chinese population:a hospital⁃based multicenter epidemiological study［J］.Allergy,2014,69（3）:359⁃364.DOI:10.1111/all.12338.

［8］Ventura MT,Napolitano S,Buquicchio R,et al.An approach to urticaria in the elderly patients ［J］. Immunopharmacol Immunotoxicol,2012,34（3）:530⁃533.DOI:10.3109/08923973.2011.631549.

［9］陈奇权,郝飞.感染与荨麻疹［J］.中华皮肤科杂志,2015,48（4）:292⁃294.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2015.04.026.

［10］Sugiyama A,Nishie H,Takeuchi S,et al.Hashimoto′s disease is a frequent comorbidity and an exacerbating factor of chronic spontaneous urticaria［J］.Allergol Immunopathol（Madr）,2015,43（3）:249⁃253.DOI:10.1016/j.aller.2014.02.007.

［11］Karakelides M,Monson KL,Volcheck GW,et al.Monoclonal gammopathies and malignancies in patients with chronic urticaria［J］.Int J Dermatol,2006,45（9）:1032 ⁃1038.DOI:10.1111/j.1365⁃4632.2006.02982.x.

［12］Manganoni AM,Tucci G,Venturini M,et al.Chronic urticaria associated with thyroid carcinoma:report of 4 cases［J］.J Investig Allergol Clin Immunol,2007,17（3）:192⁃195.

［13］Staubach P,Dechene M,Metz M,et al.High prevalence of mental disordersand emotionaldistressin patientswith chronic spontaneous urticaria［J］.Acta Derm Venereol,2011,91（5）:557⁃561.DOI:10.2340/00015555⁃1109.

［14］Ban GY,Kim MY,Yoo HS,et al.Clinical features of elderly chronic urticaria［J］.Korean J Intern Med,2014,29（6）:800 ⁃806.DOI:10.3904/kjim.2014.29.6.800.

［15］Ramos⁃Romey C,López⁃Malpica F,Nazario S,et al.Urticaria in the elderly［J］.Bol Asoc Med P R,2008,100（3）:32⁃35.

［16］Panuganti B,Tarbox M.Evaluation and management of pruritus and scabies in the elderly population［J］.Clin Geriatr Med,2013,29（2）:479⁃499.DOI:10.1016/j.cger.2013.01.009.

［17］Slavin RG.Treating rhinitis in the older population:special considerations［J］.Allergy Asthma Clin Immunol,2009,5（1）:9.DOI:10.1186/1710⁃1492⁃5⁃9.

［18］Sánchez⁃Borges M,Caballero⁃Fonseca F,Capriles⁃Hulett A.Treatment of recalcitrant chronic urticaria with nonsedating antihistamines:is there evidence for updosing?［J］.J Investig Allergol Clin Immunol,2013,23（3）:141⁃144.

［19］Hansen J,Klimek L,Hörmann K.Pharmacological management of allergic rhinitis in the elderly［J］.Drugs Aging,2005,22（4）:289⁃296.DOI:10.2165/00002512⁃200522040⁃00002.

［20］Tashiro M,Kato M,Miyake M,et al.Dose dependency of brain histamine H（1）receptor occupancy following oral administration of cetirizine hydrochloride measured using PET with［11C］doxepin［J］.Hum Psychopharmacol,2009,24（7）:540⁃548.DOI:10.1002/hup.1051.

［21］Dubertret L,Zalupca L,Cristodoulo T,et al.Once⁃daily rupatadine improves the symptoms of chronic idiopathic urticaria:a randomised,double⁃blind,placebo⁃controlled study［J］.Eur J Dermatol,2007,17（3）:223⁃228.DOI:10.1684/ejd.2007.0153.

［22］Barbanoj MJ,García⁃Gea C,Antonijoan R,et al.Evaluation of the cognitive, psychomotor and pharmacokinetic profiles of rupatadine,hydroxyzine and cetirizine,in combination with alcohol,in healthy volunteers［J］.Hum Psychopharmacol,2006,21（1）:13⁃26.DOI:10.1002/hup.741.

［23］Taglialatela M,Pannaccione A,Castaldo P,et al.Inhibition of HERG1 K（+）channels by the novel second⁃generation antihistamine mizolastine［J］.Br J Pharmacol,2000,131（6）:1081⁃1088.DOI:10.1038/sj.bjp.0703654.

［24］Makris M,Maurer M,Zuberbier T.Pharmacotherapy of chronic spontaneous urticaria［J］.Expert Opin Pharmacother,2013,14（18）:2511⁃2519.DOI:10.1517/14656566.2013.850490.

［25］Falck P,Asberg A,Byberg KT,et al.Reduced elimination of cyclosporine A in elderly （＞ 65 years） kidney transplant recipients［J］.Transplantation,2008,86（10）:1379⁃1383.DOI:10.1097/TP.0b013e31818aa4b6.

［26］Cardona V,Guilarte M,Luengo O,et al.Allergic diseases in the elderly［J］.Clin Transl Allergy,2011,1（1）:11.DOI:10.1186/2045⁃7022⁃1⁃11.

［27］Ingelsson E,Yin L,Bäck M.Nationwide cohort study of the leukotriene receptor antagonist montelukast and incident or recurrent cardiovascular disease［J］.J Allergy Clin Immunol,2012,129（3）:702⁃707.e2.DOI:10.1016/j.jaci.2011.11.052.

［28］Urgert MC,van den Elzen MT,Knulst AC,et al.Omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria:a systematic review and GRADE assessment［J］.Br J Dermatol,2015,173（2）:404⁃415.DOI:10.1111/bjd.13845.

郝飞，Email：haofei62@medmail.com.cn

10.3760/cma.j.issn.0412⁃4030.2017.08.020

2016⁃07⁃28）

（本文编辑：颜艳）