中药复方治疗乳腺增生实验研究进展

林 桐，顾 彧，马 娇，谢志煌，浦益琼

（上海中医药大学，上海 201203）

·专论·

中药复方治疗乳腺增生实验研究进展

林 桐，顾 彧，马 娇，谢志煌，浦益琼

（上海中医药大学，上海 201203）

乳腺增生为常见乳腺疾病，临床主要表现为乳房疼痛与肿块，西医治疗常伴随众多不良反应，故中医治疗倍受关注。该文总结了中药复方治疗乳腺增生的实验方法及其研究成果，为乳腺增生的相关中药药效研究提供参考。

乳腺增生；中药；激素；药效；复方

乳腺增生为常见乳腺疾病，又称“乳腺结构不良”“纤维囊性乳腺病”，属病理性增生，既不属于炎症，也不属于肿瘤，病理主要表现为正常乳腺小叶的生理性增生与复旧不全及乳腺正常结构出现紊乱[1]。其临床主要表现为乳房疼痛与肿块，占乳腺疾病人群的四分之三，高发人群为育龄期女性，发病高峰年龄为35～40岁[2]。目前乳腺增生的病因尚未明确，认为与女性内分泌失调及精神状态等因素密切相关，常用治疗手段调节内分泌和手术等，但激素治疗的禁忌证和不良反应多，往往无法进行长期治疗，具有局限性。中医认为，乳腺增生属“乳癖”范畴，乳房为“宗经之所”，与多条经脉合腧穴相关联，乳腺增生的根本原因是肝肾不足，冲任失调，性腺轴功能失常，冲任功能失调所致[2]。中医治疗多以活血化瘀、疏肝理气、调和冲任为主，辅以通经络、调气血、补阴阳等综合治疗。现总结中药复方治疗乳腺增生的实验方法及其研究成果，以期为乳腺增生的相关中药药效研究提供参考。

1 实验动物模型

1.1 实验动物的选择

乳腺增生相关的实验动物应与人的临床病理变化相近，采用的实验动物要与人体结构、功能、代谢及疾病特征相似。通常采用的是雌性未孕大鼠，操作简单，成功率高，重复性好，饲养成本低；或选择家兔，其乳腺组织更明显，利于形态学观察，但操作复杂[3]。

1.2 动物模型的建立

乳腺增生与内分泌失调有关，故使用雌、孕激素致使动物的内分泌失调，从而诱导乳腺组织增生，建立乳腺增生动物模型。雌激素可刺激乳腺上皮组织和间质细胞增生，孕激素可促进乳腺腺泡增生，两者协同作用，使大鼠产生乳腺增生。目前，造模方法主要有雌、孕激素合用和切除卵巢后使用激素。切除卵巢可避免内源性雌、孕激素对实验过程的影响，并且可控制雌、孕激素在体内的含量，但手术较复杂，且对动物造成一定创伤，从而诱发感染，或会引入其他干扰的外源性物质。常使用直接给予激素法，即肌肉注射苯甲酸雌二醇 0.5 mg／(kg·d)，连续注射 25 d；注射黄体酮 5 mg ／(kg·d)，连续注射 5 d[3－4]。

2 模型药效学评价

2.1 乳房外观观察

乳腺外观的病理形态学主要观察参数包括乳头高度和乳头直径。段好刚等[5]在研究疏乳消块丸对大鼠乳腺增生治疗作用的过程中，发现与正常组大鼠比较，模型组大鼠乳房直径和乳头高度显著增大；与模型组比较，药物组大鼠乳房直径、乳头高度显著减小。钱丽旗等[6]研究利乳康口服液对乳腺增生模型整体状态的影响发现，造模成功后，使用利乳康口服液治疗，给药后造模成功大鼠体质量明显增加，乳房直径明显缩小（P＜0.01），表明该药对乳腺增生模型大鼠具有治疗作用。

2.2 乳腺组织病理形态学观察

将动物的乳腺组织做成病理切片，染色，电镜或光镜下观察乳腺组织的病理变化。李建国等[7]按病理程度不同将乳腺增生分为4级:1级，“－”，乳腺小叶不增生，腺体数量极少，腺泡不扩张，处于静止期状态；2级，“＋”，乳腺小叶无明显增生，个别腺泡有轻度增生，无扩张；3级，“＋ ＋”，乳腺小叶大部分增生，部分腺泡明显扩张；4级，“＋ ＋ ＋ ”，乳腺小叶明显增生，腺泡处于极度扩张状态，腺上皮细胞呈扁平状，腺泡及导管内有大量的分泌物。秦大莲等[8]采用舒乳通口服液治疗乳腺增生大鼠，结果发现，不同的剂量均能减少大鼠乳腺小叶腺泡数和导管上皮层数，与模型组有显著差异（P＜0.01），表明该药物在一定程度上可抑制大鼠乳腺增生。

2.3 血清生化指标

2.3.1 激素水平

现代医学认为，乳腺增生与内分泌失调有关，影响内分泌失调的原因有很多，主要是雌、孕激素水平失衡。通过测定血清中雌二醇、孕酮和促乳素的含量，可判定乳腺增生水平和药物对乳腺增生的影响。姜云云等[9]观察了乳癖消减方抗实验性大鼠乳腺增生作用，造模成功后，大鼠的血清雌二醇水平显著增高（P＜0.01），孕酮水平显著降低（P＜0.01），且二者的比值增大。实验结果表明，乳癖消减方能治疗大鼠乳腺增生疾病，且能使显著升高的血清雌二醇含量降低至正常水平，使血清孕酮的含量显著上升，二者比值基本恢复正常。

2.3.2 丙二醛（MDA）与超氧化物歧化酶（SOD）

自由基活动增强、脂质过氧化作用增加也是引起乳腺增生的原因之一。乳腺组织中雌二醇含量增加，使得自由基（NO）的含量增加，促进了脂质过氧化反应，生成MDA；乳腺增生发生后，由于SOD作为抗自由基的首个物质，含量不断减少，使得MDA不能完全发生歧化反应，从而在体内不断积累，使乳腺细胞造成一定损伤[10]。因此，可通过检测MDA和SOD含量来确定乳腺增生水平。周会等[11]研究抗乳增片对乳腺增生病模型家兔血液流变学时发现，与正常组相比，模型组的血清MAD显著增加（P ＜0.01），SOD 显著减少（P ＜0.05）；给药4周后，药物组家兔的血清MAD显著减少（P＜0.05），SOD显著升高（P＜0.05），表明抗乳增片在一定程度上可抑制乳腺增生。

2.4 乳腺组织中激素受体水平

雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的过量表达，可能引发乳腺癌[12－14]。王雅如等[15]在研究克乳痛对大鼠乳腺增生雌激素作用时发现，模型组大鼠与正常对照组大鼠的ER和PR受体含量有显著差异（P＜0.01），药物组与模型组差异明显（P＜0.01），提示克乳痛制剂在降低ER和PR含量后，可减弱雌激素在靶细胞上的生物学效应，产生抑制和治疗乳腺增生的作用。

2.5 血液流变学指标

乳腺增生患者的血液流变学呈现出了一种高黏状态[16]。通过检测全血黏度、血浆黏度、血沉等血液流变学客观指标，可判断中药能否改变血液黏度、改善全身及乳腺局部的血液循环，从而改善乳腺增生[11]。唐荣等[17]研究柴瓜消结汤对实验性乳腺增生家兔血液流变学的影响时发现，用药组家兔的全血黏度、血浆黏度、血沉和血细胞比容均恢复到正常水平，与模型组差异显著（P＜0.05），提示该药可通过显著改善血液流变学来改善乳腺增生症状。

3 中药复方治疗乳腺增生

3.1 治则研究

作为治疗乳腺增生有效途径的中药复方，在专利信息[18]中所用中药主要有以下几类：疏肝解郁类（柴胡）；理气类（香附、青皮、橘核）；养血类（当归、白芍）；活血化瘀类（穿山甲、郁金、丹参、莪术、三棱、王不留行、延胡索、川芎、乳香、没药、红花）；化痰、软坚散结类（栝蒌、牡蛎、海藻、昆布）；清热类（夏枯草、赤芍、蒲公英、山慈菇）。乳腺增生提示主要治则为疏肝解郁理气、活血化瘀、清热化痰、软坚散结，此特征也体现在主要高频药物的分布上，如柴胡、香附、当归、夏枯草、白芍、栝蒌、穿山甲等[18]。

3.2 实验研究

3.2.1 血液中激素水平调节

人体内激素水平紊乱是导致乳腺增生的一大原因，雌二醇、孕酮、促黄体生成素和促乳素等激素在体内失衡可能导致乳腺增生，因此药物可通过调节激素水平达到药效。康丕顺等[19]在研究中药复方乳宁合剂防治实验性乳腺增生及作用机制时发现，乳腺增生模型大鼠经乳宁合剂治疗后，血清中雌激素水平下降，孕酮水平升高（P ＜0.01），其组方为柴胡、白芍、当归、川芎、丹参、香附、延胡、橘核、夏枯草、全瓜蒌、王不留行、麦芽、甘草。

3.2.2 影响组织形态学

中药复方在一定程度上可抑制乳腺组织的增生。从病理组织形态学角度出发，石磊等[20]采用手术摘除卵巢和肌肉注射苯甲酸雌二醇法构造家兔乳腺增生模型，在研究乳舒胶囊（组方为鹿角胶、淫羊藿等）的治疗作用过程中发现，此复方能抑制乳头红肿、乳腺增大和显微小叶、腺泡、导管的增生程度（P ＜ 0.05）。李卫民等[21]研究发现，乳腺康胶囊对乳腺增生大鼠病理形态的影响，能缩小模型大鼠的乳腺体积，减少乳腺小叶腺泡数和分泌物，缩小腺泡腔（P＜0.01），其中药组方为柴胡、茯苓、白术、当归、白芍、香附、延胡索、丹参等。

3.2.3 影响血液流变学

中药复方可通过改善血液流变学指标来治疗乳腺增生。宋爱莉等[22]研究发现，乳复汤可改善二甲基苯蒽诱导的乳腺非典型增生大鼠的乳腺微循环，且乳腺血细胞密度、血流量、血流速度均明显增加（P＜0.05），其组方为柴胡、香附、山慈菇、延胡索、当归、丹参、莪术、鸡血藤、甘草；孟祥云等[23]研究显示，乳疾2号能同时降低实验大鼠不同切变率下的全血浓度、血浆黏度及红细胞比容（P ＜ 0.05）。

3.2.4 镇痛抗炎作用

乳腺增生的临床表现包括乳房疼痛和乳房肿块，中药复方可通过抗炎、消肿与镇痛等作用达到理想的治疗效果。杨志刚等[24]研究表明，乳疾灵对大鼠棉球肉芽肿及醋酸所致急性渗出性炎症有明显抑制作用，同时采用小鼠醋酸扭体法证实镇痛作用明显（P＜0.05）；丁晓玲[25]应用青香乳康颗粒治疗乳腺增生疾病，结果复方对小鼠棉球肉芽肿抑制性（抑制率超过30%），同时可减轻二甲苯所致耳廓炎症的肿胀程度（炎症抑制率超过40%）。

3.2.5 对受体表达和基因表达的影响

马朝群[26]研究证明，补肾疏肝中药复方能降低模型大鼠乳腺组织中 p53端粒酶和Oct4的表达水平，可能与 p53的表达调节有关；张璐等[27]应用卵巢摘除法和长期应用外源性雌激素刺激法构建了乳腺增生模型，结果提示，经过2.0 g／kg乳腺丸治疗后，大鼠ER表达与增殖细胞核抗原(PCNA)的阳性表达受到明显抑制（P ＜0.01）。

3.3 临床应用

现代医学多采用激素类、维生素类药物及手术治疗乳腺增生，但疗效不理想[28]。近年来，中药治疗手段逐渐克服了西药治疗的不良反应，标本兼治，疗效稳定，已成为目前治疗乳腺增生的首选。乳腺增生患者往往伴有系列临床症状，这可能是治疗处方配伍复杂的原因，配伍药味数也相对较多。临床治疗乳腺增生方剂中药配伍数一般为 10～18种，占总体的 80.3%[29]。2002年至2004年，CNKI中国期刊全文数据库《医药卫生辑专栏目录》中药治疗乳腺增生文献为统计对象，中药复方治疗乳腺增生的有效率多在80%以上[29]。

目前，中药复方在临床的应用主要包括柴胡舒肝散（组方：柴胡、陈皮、川芎等）治疗肝郁气滞所致的乳腺增生，可疏肝行气理脾、活血止痛[30]，明显缩小乳房肿块，减轻疼痛，总有效率为84.5%；柴青消痛颗粒（组方：柴胡、青皮、香附等），总有效率为 92.4%[31]；海珠消癖丸（鹿角霜、香附为君药）治疗乳腺增生，总有效率高达 96.67%[32]；活血通经消瘀巴布剂（组方：当归、三棱、莪术等)经皮肤给药治疗乳腺增生，总有效率达93.7%[33]；乳癖散结胶囊（组方：当归、柴胡等）治疗乳腺增生，消除乳房肿块和疼痛，总有效率为97%[34－35]。表明治疗乳腺增生的中药复方种类繁多，多种剂型均可治疗乳腺增生，当以柴胡、当归、白芍、香附等活血化瘀、疏肝解郁的中草药配伍治疗时，长期使用疗效显著，且不良反应小。

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Experimental Research Progress on Treating Hyperplasia of Mammary Glands with Traditional Chinese Medicine Complex Prescription

Lin Tong,Gu Yu,Ma Jiao,Xie Zhihuang,Pu Yiqiong
(Shanghai University of Traditional Chinese Medicine,Shanghai，China 201203)

Hyperplasia of mammary glands(HMG)is a common breast disease,with the main clinical manifestations of breast pain and lumps.As its Western medicine treatment often accompanied by many adverse drug reactions,traditional Chinese medicine treatment on HMG has been relatively attracted more attentions.This paper mainly summarized the research methods and findings with traditional Chinese medicine complex prescriptions,which might provide some reference for the pharmacodynamical study of related traditional Chinese medicine on HMG.

hyperplasia of mammary glands;traditional Chinese medicine;hormone;pharmacodynamics;complex prescription

R285.5；R255.6

A

1006－4931(2017)23－0001－04

10.3969 ／j.issn.1006 － 4931.2017.23.001

2016年上海中医药大学科研预算内项目[2016YSN22]。

林桐（1995－），女，在读硕士研究生，研究方向为微生物与生化药学，（电子信箱）lingtong0802＠163.com。

浦益琼（1980－），女，博士研究生，讲师，研究方向为中药新药开发，（电子信箱）puyiq＠163.com。

2017－05－30；

2017－08－14)