消化系统肿瘤骨转移的早期识别与相关治疗及药物的研究进展Δ

邓波儿，化怡纯，王 婧，俞 群

(1.首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050； 2.北京市丰台区南苑医院内分泌肿瘤内科，北京 100076)



消化系统肿瘤骨转移的早期识别与相关治疗及药物的研究进展Δ

邓波儿1*，化怡纯1，王 婧1，俞 群2#

(1.首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050； 2.北京市丰台区南苑医院内分泌肿瘤内科，北京 100076)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.004

骨转移是恶性肿瘤的常见并发症，其发生常伴有严重疼痛、病理性骨折、高钙血症及神经压迫综合症[1]。虽然消化系统肿瘤的骨转移发生率(13.9%)较低，低于肺癌(44.5%)、前列腺癌(68.0%)及乳腺癌(73.0%)，但由于消化系统肿瘤患者本身的营养功能障碍，加之骨转移的疼痛及骨相关事件(skeletal-related event，SRE)，不仅大大降低了患者的生活质量，而且会导致患者生存期缩短，影响患者的预后[2]。因此，急需引起肿瘤专业临床医师的关注，早期识别、早期处理和治疗。现就消化系统肿瘤骨转移相关的诊断和治疗进展进行综述。

1 消化系统肿瘤骨转移发生部位

消化系统肿瘤骨转移发生部位多以血供较为丰富的脊柱、胸部骨骼、骨盆较为多见，以溶骨性改变为主要表现，多无骨膜反应；有时局部有软组织肿块，常伴有病理性骨折。且骨转移多为多发，少数病例为单发。研究结果显示，消化系统肿瘤的病理类型中，腺癌较鳞癌更易发生骨转移[3]。肝癌较易发生骨转移或许是因为其血供及淋巴引流丰富所致。研究结果显示，原发性肝细胞癌的骨转移常见部位依次为脊柱(87.5%)、胸部骨骼(50.0%)、骨盆(33.8%)、肢体骨(26.2%)、颅骨(8.8%)；并提出肝癌骨转移途径主要有肝静脉途径、门-奇-椎静脉途径、淋巴途径[4]。有关胃癌的研究发现，其骨转移发生部位也符合上述结论，以脊柱、骨盆、胸部骨骼、肢体骨、颅骨为多。表明消化系统肿瘤骨转移部位有一定规律，在临床诊疗环节中应多注意检查这些常见部位。另外，对结直肠癌骨转移的研究结果表明，其骨转移的发生与肿瘤TNM分期、是否存在骨以外脏器转移、肿瘤分化程度及肿瘤的位置呈正相关，而与患者的性别、年龄及肿瘤大小等因素无关[5]。

2 消化系统肿瘤骨转移的早期识别与诊断

目前，对于骨转移的诊断方法，首选全身骨扫描，骨扫描阳性者应行X线、CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)进一步证实；骨扫描阴性者应对有症状部位行X线、CT或MRI进一步检查，直至判断该处为正常、良性病变或转移。最后若仍无法确定，应对患处行骨髓活组织检查以确诊[6]。骨代谢生化指标虽然不能确诊骨转移，但在骨转移的诊断、病情变化的监测、治疗效果的预测和预后中也发挥着积极的作用[7]。

2.1 放射性核素检查

早期发现骨转移瘤对于病灶定位、疾病分期、治疗方案选择及降低死亡率均有重要的临床价值。放射性核素骨显像是一种无损伤和灵敏度高的检查方法，可早期发现恶性肿瘤有无骨转移以及转移灶的范围。对于骨转移瘤的诊断，核素骨显像是目前医学界公认的最有效的方法。其不但能一次成像显示全身骨骼情况，还可较X线检查提前3～6个月发现病灶[8]。高锝(99mTc)标记的亚甲基二磷酸盐的全身骨扫描与18F标记的氟脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层全身显像，除价格不同外，均为骨转移诊断的优选方法[9]。

2.2 X线、CT、MRI检查

对于上述放射性核素扫描可疑或不能确定的病灶，宜行CT或MRI进一步检查，明确病灶范围。X线对鉴别转移性骨肿瘤、原发性骨肿瘤可做出最基本的判断；CT扫描可较为准确地评估骨质破坏程度、范围及与相邻组织的解剖关系；MRI不仅能对骨质破坏情况进行评价，还能准确显示病灶周围软组织情况，并能对肿瘤组织是否对脊髓进行了压迫、脊髓腔病灶浸润范围的评估以及对骨质破坏程度的认定提供帮助[10]。

3 消化系统肿瘤骨转移的治疗方案

消化系统恶性肿瘤一旦发生骨转移，往往预示已经达到疾病的晚期，即肿瘤TNM分期中的Ⅳ期。恶性肿瘤的临床治疗可分为3个部分，即原发肿瘤的治疗、最佳支持治疗、骨转移的治疗。目前，临床上针对骨转移的相关治疗主要有：局部放射治疗、手术治疗、放射性核素治疗、双磷酸盐类药物治疗、大分子抗体药物治疗等。

3.1 局部放射治疗

局部放射治疗可以控制局部转移灶的进展，经过一个局部野的放射治疗即可使疼痛的缓解率达80%～90%[11]。对于非椎体骨转移且无并发症的患者，大量临床试验对比了姑息性放射治疗时采用单次大剂量照射与多次分割高剂量照射的疗效，结果显示，单次大剂量照射(8 Gy/f)组与多次分割高剂量照射组患者的疼痛缓解率类似，为50%～85%；但单次大剂量照射组患者不良反应发生率低于多次分割高剂量照射组，且未发现单次大剂量放射治疗会发生患者难以接受的长期毒副作用，因此，单次大剂量放射治疗是强烈推荐的治疗方式[12]。针对立体定向放射治疗用于椎体转移瘤的相关研究结果显示，其放射治疗并发症如放射性脊髓炎、新发或渐进性椎体压缩性骨折(38%左右)导致了其疗效与风险并存，并建议因椎体压缩所致脊髓压迫的骨转移患者不常规应用立体定向放射治疗[13]。

3.2 手术治疗

消化系统肿瘤骨转移手术治疗的目的是减轻疼痛，改善生活质量。有学者提出，除少数预期生存期较长的患者外，其他患者手术治疗的主要目的是恢复功能而不是切除病灶。传统的治疗方法包括手术减压、肿瘤刮除、稳定性重建等，但并发症较多，治疗效果不甚理想[14]。目前，针对脊柱转移瘤的手术主要分为2大类，即微创经皮椎体成形术和切开减压内固定术。对于病理压缩骨折，无明显脊柱畸形、无脊髓受压及后方结构破坏的患者，椎体成形术止痛效果满意。经皮椎体成形术即在影像设备引导下，经皮穿刺病变骨骼，在影像设备的监视下将骨水泥注射到病变部位，从而加固骨骼、灭活肿瘤、缓解疼痛。另外，射频消融也是缓解症状的有效方法。研究结果显示，在椎间孔镜下进行转移瘤的射频毁损术的疗效较好，可显著缓解患者疼痛，且术后并发症少。此外，有学者提出，采取手术的前提是应该选择术后生存预期>6个月的患者，适应证扩大对患者取得的生存获益反而较小[15]。

3.3 放射性核素治疗

与传统骨转移治疗药物相比，放射性核素32P、89Sr和153Sm等具有靶向性强、显著缓解疼痛、不良反应少等优点。其中89Sr是一种临床常用的骨转移治疗药物，可在骨转移病灶内出现较高的放射性浓集，进一步高剂量的辐射效应可使肿瘤变小，从而缓解由骨膜受累或骨间质压力增加而引起的癌性骨痛。放射性核素188Re、111In及223Ra等除具有上述优势外，还在抑制肿瘤细胞增殖、控制和消退肿瘤方面有独特作用，其中188Re标记的肝癌单抗片段HAb18F(ab’)2是一种对肝癌具有高度特异性和亲和性的新型放射性核素治疗手段[16]。223Ra发射α射线，其发射的α粒子产生线性能量传递，在离子化过程中每单位人体组织中会有极高的能量，可引发不可修复的DNA双链损伤，具有较广阔的临床应用前景[17]。

3.4 双磷酸盐类药物治疗

双磷酸盐类药物是用于控制骨转移、缓解骨转移疼痛的常用药物[18]。其通过减缓骨吸收、促进成骨细胞的正常骨重建功能，进一步修复骨转移溶解病灶、预防新转移灶的形成、减少SRE的发生、缓解疼痛，在部分肿瘤中还能够延长无进展生存期[19]。双磷酸盐分为3代，目前国内外治疗骨转移癌性疼痛主要应用第3代双磷酸盐类药物唑来磷酸，其可用于治疗各种骨转移的相关并发症，除对破骨性骨转移有效外，对于混合性和成骨性骨转移也具有显著疗效[20]。唑来膦酸可作用于恶性肿瘤骨转移的微环境，通过抑制肿瘤骨转移释放的细胞因子或生长因子来遏制肿瘤细胞的活性和生长；能够下调基质金属蛋白酶-9、血管内皮生长因子的表达，进而控制肿瘤细胞的迁移、侵袭、增殖，并诱导其凋亡。目前，针对双磷酸盐用于消化系统肿瘤骨转移治疗的相关报道较少。欧洲一项回顾性研究报道，唑来磷酸治疗直肠癌骨转移，能够显著延长自骨转移至SRE发生的时间，总生存期有延长趋势但较对照组的差异无统计学意义[21]。另有研究结果显示，唑来膦酸联合89SrCl2对缓解骨转移疼痛的疗效较好，优于单独使用唑来膦酸。双磷酸盐的不良反应包括疲劳、贫血、肌肉酸痛、发热和流感样症状，但未见长期不良反应，偶有严重肾损害的风险，因此，在双磷酸盐的管理中给予适当的水化也是必要的。

3.5 大分子抗体药物治疗

地诺单抗为特异性靶向核因子κB受体活化因子配体(ligand of receptor activator of NF-κB，RANKL)的、完全人源化的单克隆抗体，通过阻止RANKL与其受体结合，抑制破骨细胞的活化，减少骨吸收[22-23]。美国食品药品监督管理局批准地诺单抗可用于预防实体瘤骨转移患者的SER。Stopeck等[24]对2 046例恶性肿瘤骨转移患者进行了药物治疗，发现使用地诺单抗的患者出现SRE的时间更长。除常规不良反应外，地诺单抗的偶发严重不良反应为严重低钙血症与颚骨坏死。目前，除地诺单抗外，着眼于骨转移机制的一些新药正处于临床试验中，包括RANK-Fc抗体、Src激酶抑制剂、组织蛋白酶K抑制剂、内皮素受体抑制剂等[25-26]。

综上所述，消化系统肿瘤患者发生骨转移加之本身消化道功能受损，最终会导致严重并发症的发生。而全身骨扫描、正电子发射计算机断层显像、MRI等对于消化系统肿瘤骨转移的早期识别与诊断尤为重要。局部放射治疗是消化系统肿瘤骨转移的治疗方法之一，立体定向放射治疗的疗效与风险并存，单次大剂量放射治疗是强烈推荐的治疗方式。目前，针对脊柱转移瘤采取手术的前提是应选择术后生存预期>6个月的患者，而适应证扩大对患者取得的生存获益较小。放射性核素32P、89Sr和153Sm 等与传统骨转移治疗药物相比具有靶向性强、不良反应少等优点，具有较广阔的临床应用前景。双磷酸盐类药物是用于控制肿瘤骨转移、缓解骨转移疼痛的基石。地诺单抗是新型特异性靶向RANK的单克隆抗体，美国食品药品监督管理局批准地诺单抗可用于预防实体瘤骨转移患者的SER。另外，着眼于骨转移机制的一些新药正处于临床试验中，包括RANK-Fc抗体、Src激酶抑制剂、组织蛋白酶K抑制剂、内皮素受体抑制剂等。

[1]白伊凡.恶性肿瘤骨转移哀痛两种放射治疗分割方式及疗效评估[J].实用医技杂志，2016，23(9)：1007-1008.

[2]Turkoz FP，Solak M，Kilickap S，et al.Bone metastasis from gastric cancer：the incidence，clinicopathological features，and influence on survival[J].J Gastric Cancer，2014，14(3)：164-172.

[3]Croucher PI，McDonald MM，Martin TJ.Bone metastasis：the impo-rtance of the neighbourhood[J].Nat Rev Cancer，2016，16(6)：373-386.

[4]常中飞，王茂强，刘凤永，等.原发性肝细胞肝癌骨转移的临床及预后分析[J].中华临床医师杂志：电子版，2013，7(15)：6988-6992.

[5]Jehn CF，Diel IJ，Overkamp F，et al.Management of Metastatic Bone Disease Algorithms for Diagnostics and Treatment[J].Anticancer Res，2016，36(6)：2631-2637.

[6]Colangeli M，Calamelli C，Manfrini M，et al.Bone metastasis from colon carcinoma in an 11-year-old boy：radiological features and brief review of the literature[J].Skeletal Radiol，2015，44(5)：743-748.

[7]Jung K，Lein M.Bone turnover markers in serum and urine as diagnostic，prognostic and monitoring biomarkers of bone metastasis[J].Biochim Biophys Acta，2014，1846(2)：425-438.

[8]Raynor W，Houshmand S，Gholami S，et al.Evolving Role of Molecular Imaging with(18)F-Sodium Fluoride PET as a Biomarker for Calcium Metabolism[J].Curr Osteoporos Rep，2016，14(4)：115-125.

[9]Mahajan A，Azad GK，Cook GJ.PET Imaging of Skeletal Metastases and Its Role in Personalizing Further Management[J].PET Clin，2016，11(3)：305-318.

[10] 邱艳芳，赵艳萍.骨转移瘤的影像学诊断研究现状[J].海南医学，2015，26(4)：543-546.

[11] Conway JL，Yurkowski E，Glazier J，et al.Comparison of patient-reported outcomes with single versus multiple fraction palliative radiotherapy for bone metastasis in a population-based cohort[J].Radiother Oncol，2016，119(2)：202-207.

[12] Komatsu T，Kunieda E，Oizumi Y，et al.An analysis of the survival rate after radiotherapy in lung cancer patients with bone metastasis：is there an optimal subgroup to be treated with high-dose radiation therapy?[J].Neoplasma，2012，59(6)：650-657.

[13] Cihan YB.Stereotactic Body Radiation Therapy for Treatment of Spinal Bone Metastasis[J].Asian Pac J Cancer Prev，2016，17(3)：937-938.

[14] Kirkinis MN，Lyne CJ，Wilson MD，et al.Metastatic bone disease：A review of survival，prognostic factors and outcomes following surgical treatment of the appendicular skeleton[J].Eur J Surg Oncol，2016，42(12)：1787-1797.

[15] Nakayama R，Horiuchi K，Susa M，et al.Clinical outcome after bone metastasis(BM)surgery in patients with differentiated thyroid carcinoma(DTC)：a retrospective study of 40 cases[J].Jpn J Clin Oncol，2014，44(10)：918-925.

[16] Erfani M，Rahmani N，Doroudi A，et al.Preparation and evaluation of rhenium-188-pamidronate as a palliative treatment in bone metastasis[J].Nucl Med Biol，2017，49：1-7.

[17] Florimonte L，Dellavedova L，Maffioli LS.Radium-223 dichloride in clinical practice：a review[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2016，43(10)：1896-1909.

[18] 胡霜霜，童卫杭，王婷，等.唑来膦酸在恶性肿瘤骨转移中的临床应用[J].中国药师，2015，18(9)：1568-1570.

[19] Hayashi K，Aono M，Shintani K，et al.Bisphosphonate-related atypical femoral fracture with bone metastasis of breast cancer：case report and review[J].Anticancer Res，2014，34(3)：1245-1249.

[20] Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：a randomized，double-blind study[J].J Clin Oncol，2010，28(35)：5132-5139.

[21] Jehn CF，Diel IJ，Overkamp F，et al.Management of Metastatic Bone Disease Algorithms for Diagnostics and Treatment[J].Anticancer Res，2016，36(6)：2631-2637.

[22] Gül G，Sendur MA，Aksoy S，et al.A comprehensive review of denosumab for bone metastasis in patients with solid tumors[J].Curr Med Res Opin，2016，32(1)：133-145.

[23] Rolfo C，Raez LE，Russo A，et al.Molecular target therapy for bone metastasis：starting a new era with denosumab，a RANKL inhibitor[J].Expert Opin Biol Ther，2014，14(1)：15-26.

[24] Stopeck AT，Lipton A，Body JJ，et al.Denosumab compared with zoledronic acid for the treatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer：a randomized，double-blind study[J].J Clin Oncol，2010，28(35)：5132-5139.

[25] Groenen KH，Pouw MH，Hannink G，et al.The effect of radiotherapy，and radiotherapy combined with bisphosphonates or RANK ligand inhibitors on bone quality in bone metastases.A syste-matic review[J].Radiother Oncol，2016，119(2)：194-201.

[26] Nakajima K，Kho DH，Yanagawa T，et al.Galectin-3 in bone tumor microenvironment：a beacon for individual skeletal metastasis man-agement[J].Cancer Metastasis Rev，2016，35(2)：333-346.

北京市医院管理局“青苗”计划专项经费资助(No.QML20150107)

R979.1

A

1672-2124(2017)07-0876-03

2017-06-08)

*硕士研究生。研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。E-mail：1760131992@qq.com

#通信作者：副主任医师。研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。E-mail：capyuqun@126.com