胰腺癌靶向治疗药物的研究进展Δ

尚 昆，化怡纯，王 婧

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)



胰腺癌靶向治疗药物的研究进展Δ

尚 昆*，化怡纯，王 婧#

(首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤中心，北京 100050)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.07.002

胰腺癌是目前预后最差、严重威胁患者生命的恶性肿瘤之一，2015年我国恶性肿瘤中胰腺癌的发病率居第9位、病死率居第6位，5年生存率不及6%，且其发病率仍有上升趋势。肿瘤细胞对机体的打击严重影响患者的生存期和生活质量，而由于发病隐匿、早期诊断困难，大部分胰腺癌患者被发现时已是局部晚期或者转移性胰腺癌，失去了手术时机。传统的以吉西他滨或氟尿嘧啶等药物为基础的化疗虽有延长生存期的治疗效果，但获益不理想。目前，由肿瘤发生发展的分子机制展开的靶向药物研发取得了较大突破，且越来越多的靶向药物被用于临床实践，个体化的精准靶向治疗对于胰腺癌患者将是一个新的希望。现就目前胰腺癌靶向治疗药物的研究进展进行简要综述，以期为胰腺癌的临床治疗提供新的思路。

1 表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor，EGFR)通路抑制剂

1.1 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)

1.1.1 厄洛替尼(Erlotinib)：与ATP竞争结合EGFR磷酸化位点，抑制其磷酸化，阻断核内信号转导，阻断肿瘤生长、转移。一项Ⅲ期临床试验结果显示，吉西他滨(GEM)/Erlotinib可以延长患者的生存期[1]。另一项随机对照试验结果也显示，GEM+Erlotinib与GEM单药在疾病控制率(64% vs.25%)、无进展生存期(progression-free survival，PFS)(3.8个月 vs.2.4个月)、总生存期(overall survival，OS)(7.2个月 vs.4.4个月)等方面的差异均有统计学意义(P<0.001)；此外，研究结果还显示，有EGFR基因突变者较无突变者有更好的获益[2]。然而，一项获益风险评估研究中，GEM+Erlotinib组、GEM+安慰剂组患者的中位OS(median OS，mOS)分别为6.24、5.91个月，两组的差异无统计学意义(P>0.05)[3]。由此可见，虽然Erlotinib具有显著的抗肿瘤作用，但其对胰腺癌患者的综合获益仍需要进一步评估。

1.1.2 拉帕替尼(Lapatinib)：为口服小分子EGFR-TKI，可以抑制EGFR与人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的ATP结合位点，阻止肿瘤细胞磷酸化和下游基因的激活。研究结果显示，Lapatinib对胰腺癌具有较强的抑制作用，其与替吉奥(S-1)联合应用较S-1单药治疗可明显延长患者的生存期，对胰腺癌细胞MiaPaca-2(P=0.034)、PANC-1(P=0.005)抑制率的差异均有统计学意义；进一步试验结果表明，Lapatinib的疗效与HER2的表达水平相关，而与EGFR的表达水平无明显相关性[4]。另一项研究结果显示，Lapatinib/卡培他滨二线治疗转移性胰腺癌的PFS为2.6个月、mOS为5.2个月，表明胰腺癌患者可以从小分子TKI的靶向治疗与化疗药的联合应用中获益[5]。

1.2 EGFR通路抗体类药物

1.2.1 曲妥珠单抗(Trastuzumab)：为选择性作用于HER2的免疫球蛋白G1(IgG1)单克隆抗体。一项小样本临床研究结果显示，GEM+Trastuzumab较GEM单药可以明显延长患者的生存期。体外实验结果显示，GEM+Trastuzumab可提高对胰腺导管腺癌细胞的抑制率，但该研究的前提是胰腺肿瘤细胞株HER2低表达，而GEM可上调HER-2的表达水平，由此说明Trastuzumab对于HER2表达阳性的胰腺癌可能具有抑制作用[6]。

1.2.2 西妥昔单抗(Cetuximab)：其针对EGFR的IgG1单克隆抗体，与EGFR具有高度的亲和性，可阻断EGFR细胞内下游信号转导，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用与补体依赖的细胞毒作用，抑制胰腺癌细胞的增殖，诱导细胞凋亡[7]。然而，一项 Ⅲ 期临床试验结果显示，GEM+Cetuximab较GEM单药并没有改善患者的生存预后，两者的差异无统计学意义[8]。一项 Ⅱ 期临床试验结果显示，伊立替康+多西他赛+Cetuximab组与伊立替康+多西他赛组患者的PFS(4.5个月 vs.3.9个月)、OS(5.4个月 vs.6.5个月)的差异均无统计学意义[9]。

2 Ras信号通路抑制剂

替吡法尼(Tipifarnib)：通过抑制法尼基转移酶的活性，使Ras蛋白不能被法尼基化而失去活性，阻断下游信号转导，抑制肿瘤的生长和转移。2004年一项Ⅲ期临床试验结果表明，GEM+Tipifarnib组与GEM+安慰剂组患者OS(193 d vs.182 d)的差异无统计学意义(P=0.75)，同时，Tipifarnib也未明显延长胰腺癌患者的生存期[10]。然而，后续体外实验结果表明，阿托伐他汀、塞来昔布、Tipifarnib联合应用可降低细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)和蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)的磷酸化水平，进一步抑制胰腺癌细胞在移植瘤模型中的生长和转移[11]。但是，对于Tipifarnib单药的临床疗效还有待考究，且近期关于Tipifarnib的相关研究也相对缺乏。

3 磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol kinase 3-kinase，PI3K)/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mam-malian target of rapamycin，mTOR)通路抑制剂

3.1 西罗莫司(Sirolimus)

Sirolimus又称雷帕霉素(Rapamycin),为大环内酯类抗菌药物类免疫抑制剂，通过抑制mTOR而阻断PI3K/Akt/mTOR胰腺癌细胞增殖通路，进而抑制胰腺癌的生长和转移。基础研究结果显示，Rapamycin通过体外诱导胰腺癌细胞凋亡和自噬而发挥抗恶性肿瘤作用，且逆转录聚合酶链式反应指明p53、Bax和Beclin-1的表达上调[12]。2015年Xu等[13]的实验结果表明，Rapamycin通过抑制mTOR通路具有明显抑制胰腺癌细胞SW1990增殖的作用(P<0.05)，但无明显诱导胰腺癌细胞凋亡的作用(P>0.05)；且在SW1990细胞中p-mTOR、p-p70S6K、p-4E-BP1等蛋白的表达明显下降，进一步证明了Rapamycin抑制mTOR通路的机制。

3.2 依维莫司(Everolimus)

Everolimus为Sirolimus的衍生物，同样可以抑制肿瘤中mTOR信号通路的活化，调节mTOR下游效应通路激酶的磷酸化，其中包括S6核糖体激酶(S6K1)和真核细胞延伸因子4E-结合蛋白，进一步抑制肿瘤生长和血管生成，发挥抗肿瘤作用。一项临床Ⅱ期研究结果显示，Everolimus+卡培他滨的联合治疗，胰腺癌患者可耐受，其mOS为8.9个月，PFS为3.6个月，初步证明Everolimus对胰腺癌的进展有一定的抑制作用[14]。

4 Hedgehog信号通路抑制剂

4.1 环杷明(Cyclopamine)

Cyclopamine通过与Hedgehog信号通路中的Smoothened(Smo)蛋白结合，从而抑制该蛋白活性，进一步阻断下游信号通路激活，抑制肿瘤细胞的增殖。针对胰腺癌细胞系的研究结果表明，Cyclopamine可以破坏细胞外的纤连蛋白，使胰腺癌组织中药物的分布增加、疗效增强，对于胰腺癌未来的治疗探索具有重要意义。此外，Cyclopamine还可以增强放射治疗对胰腺癌细胞的疗效[15-16]。

4.2 Vismodegib(Erivedge)

Vismodegib是首个口服的、具有高选择性的Hedgehog信号通路抑制剂，其上市获批的适应证为基底细胞癌的治疗。基础研究数据显示，Vismodegib可通过抑制细胞活性及诱导细胞凋亡而抑制胰腺癌细胞，并可以诱导Fas、DR4、DR5的表达，抑制Bcl-2和PDGFRα的表达。然而，针对Ⅰb/Ⅱ胰腺癌的临床研究结果显示，GEM+Vismodegib组与GEM+安慰剂组患者的PFS(4.0个月 vs.2.5个月)、OS(6.9个月 vs.6.1个月)的差异均无统计学意义[17]。

5 其他通路抑制剂

5.1 Src通路抑制剂

5.1.1 达沙替尼(Dasatinib/Sprycel)：能够抑制多种构型酪氨酸蛋白激酶，包括Bcr-Abl、Src激酶家族(Src、Lck、Yes、Fyn)、c-KIT、EPHA2和PDGFR-B等。然而，一项临床Ⅱ期研究结果显示，GEM+Dasatinib组与GEM+安慰剂组患者的PFS或OS的差异均无统计学意义[18]。

5.1.2 塞卡替尼(Saracatinib)：为Src通路抑制剂，可以抑制肿瘤细胞的生长和转移。2012年Renouf等[19]的小样本研究结果显示，GEM+Saracatinib治疗胰腺癌，患者可耐受，但未明显延长患者的OS。关于Src通路抑制剂用于胰腺癌的研究相对缺乏，临床可以继续尝试研究。

5.2 Notch通路抑制剂

PF-03084014为γ-分泌酶抑制剂，能与γ-分泌酶结合，使Notch蛋白跨膜受体不能切割成活性片段，从而不能激活下游基因表达，抑制细胞增殖。一项PF-03084014抗实体肿瘤有效剂量的研究结果显示，220 mg、1日2次为PF-03084014的有效剂量，且具有较好的抗肿瘤作用，且对胰腺癌也具有一定的抗肿瘤作用，该研究结果为后期PF-03084014的临床研究提供了一定的线索[20]。

5.3 丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MEK)通路抑制剂

曲美替尼(Trametinib)是MEK1和MEK2的酪氨酸激酶抑制剂。一项Ⅱ期临床试验结果显示，GEM+Trametinib组与GEM+安慰剂组患者的OS(8.4个月 vs.6.7个月)、客观缓解率(22% vs.18%)、中位PFS(16周 vs.15周)的差异均无统计学意义[21]。然而，2016年发表的基础研究结果显示，Trametinib可通过抑制KRAS-MEK-ERK通路而延缓胰腺癌细胞的肝脏浸润和转移，这为将来Trametinib的进一步临床实践提供了一定的理论依据[22]。

5.4 转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)通路抑制剂

Galunisertib为TGF-β受体激酶抑制剂，可以使SMAD2的磷酸化下调，从而抑制肿瘤细胞生长。一项小样本研究结果显示，Galunisertib具有抗肿瘤作用，并且初步在乳腺癌、肝细胞癌、恶性胶质细胞瘤、胰腺癌中开展了相关临床研究，将证实Galunisertib对于胰腺癌的抗肿瘤作用[23]。

综上所述，随着胰腺癌驱动基因分子机制的研究进展，越来越多的分子靶向药物被尝试用于治疗胰腺癌。但目前的研究资料显示，靶向治疗在胰腺癌患者中的总体获益进展不多。其中Erlotinib虽然取得了统计学上的生存获益，但其药物经济学综合评估仍待商榷；而以Lapatinib、Cetuximab为代表的EGFR抑制剂联合GEM的治疗仍在探索中。针对Ras、PI3K/Akt/mTOR、Hedgehog、Src、MEK等靶点的药物，由于缺乏大样本的临床研究，其疗效有待进一步探索。总之，尽管目前胰腺癌的靶向治疗药物比较匮乏，但这也正是未来值得研究和探索的方向。

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国家自然科学基金(No.81000187)；首都卫生发展科研专项基金资助(No.2016-4-1112)

R979.1

A

1672-2124(2017)07-0869-03

2017-04-05)

*硕士研究生。研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。E-mail：18810019281@163.com

#通信作者：副主任医师。研究方向：恶性肿瘤的综合治疗。E-mail：wangjing81@189.cn