脑实质超声在帕金森病中的诊断价值

张 丽综述， 白 晶， 许鹏飞， 刘 影审校

脑实质超声在帕金森病中的诊断价值

张 丽1综述， 白 晶2， 许鹏飞3， 刘 影4审校

帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)是一种常见于中老年人的神经系统变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟缓、肌强直及姿势平衡障碍为主要特征。一般情况下只有当黑质多巴胺能神经元损害50%以上患者才会出现运动症状[1]。PD诊断的金标准是尸检后神经病理学检查，而这严重阻碍制定缓解PD患者症状的临床决策[2]。因此，诊断PD主要基于患者的临床表现及医生的专业知识，这就导致了一批PD患者漏诊或误诊。 因此，我们需要一项可信、方便的辅助检查工具在我们诊断PD的过程中提供帮助。而符合目前已知的帕金森病诊断的影像学方法和早期生物学标记有正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography，PET)、单光子发射计算机断层成像术(single-photon emission computed tomography，SPECT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)、嗅觉检测等，均因价格昂贵、实践性不强或特异性差难以推广。脑实质超声(Transcranial Sonography，TCS)已被证实是一种在运动障碍性疾病的诊断和鉴别诊断中非常有用的检查手段[3，4]。其特征性的超声特点是黑质(Substantia Nigra，SN)回声增强，即使在PD的早期阶段甚至在亚临床阶段也能观察到[5～7]。因为它的易获取性和较高的诊断价值，已经在世界上许多地方广泛使用。1995年，Becker第一次叙述了PD与SN高回声之间的联系[8]，在过去的21年里，脑实质超声在运动障碍性疾病的诊断及鉴别诊断中已经发展成一种重要的辅助检查工具。在某些医学中心，无论是科研还是临床常规检查中，TCS被用来评价SN、中脑中缝、基底神经节、脑室等的异常特征[9]，而最近几年里，有不少关于TCS就其他神经系统疾病的调查研究，如亨廷顿病、阿尔茨海默病、多系统萎缩等，都获得了不等程度的惊喜发现。而关于TCS筛查路易体痴呆的研究也取得一定进展[10]。就TCS在PD的诊断及鉴别诊断价值，欧洲神经病学协会联盟将TCS列为诊断PD的A级推荐证据[11]。陈生弟等就TCS对PD的诊断准确性作了系统评价及Meta分析后得出结论，PD与健康对照组相比，TCS有较高的诊断准确率[12]。TCS的可行性受患者骨窗及操作者水平限制，但具有耗时短、费用低、无辐射、患者依从性好、重复性强等优点，大大方便了其在临床实践中的应用。但目前该检查在临床中的应用尚不广泛，为提高临床工作者对此项检查的认识，特书此文，以供参考。

1 TCS检查方法

自首次应用TCS评价深部脑组织构造以来，如何获得清晰图像便成为一个需要迫切解决的问题。而B型超声技术的发展，即利用1.5～3.5 MHz的相控阵探头并改进信号处理模式的超声技术，明显提高了图像分辨率。因此，与早期的TCS系统甚至MRI的图像相比，现在的TCS系统可以提供更高分辨率的图像。通常的检查部位有颞窗、枕窗、眼窗、额窗。在TCS检查中常用的轴向切面包括经中脑切面、经脑室中线切面、经丘脑水平的经间脑切面，常用的冠状切面有前冠状切面、中冠状切面、后冠状切面。在2007年由Walter等[13]提出中脑切面可以观察到SN、红核及脑干中缝核。在PD的诊断中我们主要看SN回声强度，在其鉴别诊断和其他研究中还可看基底神经节等其他深部脑组织结构。TCS超声系统的参数选择为：显像深度一般为14～16 cm，对于头围偏小的患者，显像深度可以适当调小，以使对侧半球或骨板显示为宜，动态范围为45～55 dB，增益补偿和亮度为自动调节。受试者取平卧位，检查者将探头紧贴于受试者一侧的颞窗，沿耳眶线(耳尖与眼角连线)方向扫描中脑水平横断面，中脑位于图像的中间部位。受试者骨窗的超声波穿透性良好是获得可靠TCS图像的先决条件，因此在整个检查过程中显示屏上都应看到中线结构及对侧骨板。有报道称10%～20 %的人颞窗穿透能力差，特别是老年女性及亚洲人[14～16]。因女性绝经后雌激素分泌减少，所以出现颞窗穿透不良较同龄男性患者更多见[13]；所以在TCS检查过程中，可见到男性SN回声增强的阳性率较女性增高。

在平行于耳眶线上的轴线上，可以看到中脑呈相对均质的蝴蝶形低回声，中央细线样强回声为中脑中线，四周环绕着的强回声为脚间池，同侧的SN及同侧的红核。覆盖在SN的解剖位置上呈片状或棒状的回声区域要尽可能清晰地呈现出来。将此图像冻结、放大，移动光标标记中脑区域，计算其面积；在冻结状态，回声增强的SN面积也要测量保存。SN回声强度过去常行半定量分级：低回声；稍强回声；强回声(明显高于周围脑实质回声)。与这种主观评价SN回声强度半定量分级评判标准相比，测量SN回声增强面积的方法更常使用，无论于操作者还是研究试验，该法都有很高的重复性。将黑质回声强度分为5个等级[17]：I级：均匀分布的低回声，与脑干回声相同；II级：散在点状、细线状稍强回声，较脑干回声稍高；III级：斑片状中等强度回声，较中脑脑池回声低；IV级：斑片状增强回声，与中脑周围脑池回声相同；Ⅴ级：斑片状增强回声，较中脑周围脑池回声高。当SN回声强度≥Ⅲ级时，测量SN的高回声面积(SN+)[18]，SN高回声面积测量法降低了测量偏倚，更精确、可信。为评判黑质回声正常(SN-)及黑质回声增强(SN+)，很多实验室依据自己的设备及条件提出并使用了不同的面积阈值。在这个轴线上的另一个重要结构是中脑中线，它正常表现为高回声，呈前后方向横跨中脑，代表汇聚很多核团及神经纤维的中缝核系统。中缝线采用半定量方法分正常(连续)和异常(不连续或缺损)[13]。67% (37%～95%)的抑郁患者和仅15% (5%～36%)的无神经退行性疾病病史的非抑郁者的中缝核呈低回声表现，而后者患抑郁的风险是那些中缝线正常的非抑郁者的3.03 (95%CI，2.44～3.75；P<0.001)倍，以上是Christos Krogias等总结分析近几年已刊登的关于中缝核系统回声与抑郁的相关性数据得出的结论[19]。为了评估第3脑室，应该在测量中脑平面的轴线上向上倾斜移动10°～20°，然后会看到一个被两条高回声的亮线环绕的无回声结构，即第3脑室，将图像放大、冻结、保存，分别标记身体同侧和对侧的两条亮线，测量两线间最小垂直距离，即第三脑室宽度。

2 黑质回声增强原理及对PD的诊断价值

90%的PD患者黑质回声存在异常，而只有10%的健康人群黑质回声异常[7，20]。一项前瞻性的研究表明，以黑质异常高回声面积≥0.20 cm2为诊断PD金标准，TCS诊断的特异性为83.4%，敏感性为97.7%，阳性预测值为92.9%，准确率为88.3%[21]。陈生弟等对来自13个国家共纳入4386人的31项研究，使用随机效应模型分析效应量大小，应用Meta-回归和敏感性分析探讨TCS对于区别PD与正常对照组可能存在的异质性，发现TCS的总体诊断精确性有高度异质性，表现为合并敏感性及特异性分别为0.83 (95%CI0.81～0.85)、 0.87 (95%CI0.85～～0.88)，它的阳性似然比、阴性似然比及诊断比值比分别为6.94 (95%CI5.09～9.48)，0.19 (95%CI0.16～0.23)，42.89 (95%CI30.03～61.25)[12]。在健康人中，SN(+)人群患PD的风险较SN(-)的人群高[22]，所以有学者认为SN(+)是PD一个很强的生物学标记[23]。90%的PD具有SN(+)特征，并且在一项随访5 y的研究中发现，50岁以上的健康中老年人中具有SN(+)的患PD的风险是SN(-)对照组的20倍[22]。也有研究认为黑质异常是PD的临床前期表现[24，25]。Becker等认为SN强回声形成的原因主要是由于铁在SN的聚集[8]，在动物模型中，黑质回声面积随着黑质铁的浓度的增加而增加[26]，Zeeca等对60例PD患者的尸检脑组织学测定表明，黑质强回声面积与铁蛋白蓄积区显著正相关，与神经黑色素含量显著负相关，铁被认为是促发黑质神经元氧化应激反应甚至死亡的因素之一[27]。SN(+)是稳定性表现，与疾病的阶段无明显关系，并在5 y随访中发现其与病程也无关，因此不能反映疾病的进展情况[28]，被看做是神经退行性疾病的易感标志，与病程无关[29]。具有黑质强回声的健康人在PET检查中18氟-多巴摄取减少更加提示超声下黑质强回声可能是一种黑质纹状体系统易损伤的生物学标记[30]。患有快速眼动睡眠行为障碍(Rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD)或嗅觉减退且合并 SN(+)的人群，患PD的风险增加2～3倍[31，32]。德国一项纳入116例莱比锡大学的学生和附属医院职工(年龄≥18岁，女性51例)的横断面观察性研究，所有参与者行TCS检查，应用Fitzpatrick皮肤分型(分为Ⅰ～Ⅵ型，Ⅰ型为极易发生日晒红斑、从不发生日晒黑化，未曝光区皮肤颜色为白色；Ⅵ型为从不发生日晒红斑、日晒后皮肤颜色呈黑色，未曝光区皮肤颜色为黑色。中间四型则是除外上述两种极端类型者，根据红斑和黑化的难易程度划分)评估皮肤色素沉着类型，发现曝光皮肤色素沉着越轻的人，SN回声面积越大，该发现为PD发病提供了新的证据[33]。就黑质高回声面积与UPDRS-Ⅲ的评分，目前存在争议，我国一项较新的研究认为黑质强回声与PD患者病程、起病年龄无关，而较大侧黑质高回声与UPDRS评分的总分、第Ⅲ部分及Hoehn&Yahr分级有明显相关性。黑质高回声面积在临床症状(UPDRSⅢ)较重的对侧较大[34]，而同年国外一项纳入35例PD患者的的横断面研究分析数据后认为一侧的UPDRS-Ⅲ(肌强直、震颤、运动迟缓)运动症状评分与对侧的SN高回声面积在统计学上无差异，并认为较大侧的SN高回声面积与UPDRS评分也不相关[35]。SN(+)与PD症状有无相关性及相关程度如何，需要进一步探讨，相信大样本多中心研究在这方面会有所突破。

3 TCS在PD鉴别诊断中的应用

具有非典型帕金森症状的疾病，如多系统萎缩(multiple system atrophy，MSA)、进行性核上性麻痹(Progressive supranuclear palsy，PSP)易被误诊PD，而TCS已发展成一种评估脑干和皮质下结构的重要辅助检查工具，对多种运动障碍性疾病的鉴别诊断有很大帮助[7]。在疾病的早期，若TCS检测到的黑质为高回声则提示原发性PD；若黑质为低回声，伴随豆状核高回声，则提示为非典型的帕金森综合征；若黑质高回声，伴随豆状核高回声多提示PSP或多系统萎缩的帕金森型，其阳性预测值96%以上[36]。72%～82%的MSA和PSP患者的豆状核有高回声改变，而只有10%～25%的PD患者有此特征[24]。在临床上还有2种常见的易混淆PD的运动障碍性疾病，一种是特发性震颤(Essential Tremor，ET)，而借助TCS可以发现，ET患者中SN(+)的发生率较健康人明显增加，但显著低于PD患者中SN(+)的发生率[13]。一个关于这方面的系统综述得出TCS鉴别PD和ET的敏感度为75%～86%[37]的结论。另一种是不宁腿综合征(Restless Legs Syndrome，RLS)，黑质常呈现低回声，且SN(-)在RLS中具有较高的敏感度(82%)、特异度(83%)及阳性预测值(94%)[38]，中缝核呈低回声的现象较健康对照组更普遍，并且该特征与抑郁和周期性腿动相关。结合这两个特征，RLS的阳性预测值高达97%。对于PD的鉴别诊断，详细询问病史尤为重要，尤其是患者的发病年龄、主要症状及伴随症状、家族史及加重缓解因素等。

TCS的可行性受患者骨窗及操作者水平限制，但具有耗时短、费用低、无辐射、患者依从性好、重复性强等优点，是PD的重要辅助检查工具，值得推广应用。

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1003-2754(2017)07-0670-03

R742.5

2017-05-10；

2017-06-20

(1.吉林大学第一医院神经内科硕士研究生，吉林 长春 130021，现就职于南阳市中心医院神经内科，河南 南阳 473000；2.吉林大学第一医院神经内科与神经科学中心，吉林 长春 130021；3.南阳市中心医院神经外科，河南 南阳 473000；4.吉林大学第一医院神经内科头颈部血管超声中心，吉林 长春 130021) 通讯作者：许鹏飞，E-mail：xupf91@163.com；刘 影，E-mail：813158694@qq.com