肯尼迪病1例报告

梁国泰， 李小红， 孔建龙， 张育生

肯尼迪病1例报告

梁国泰， 李小红， 孔建龙， 张育生

1 病例资料

患者，男，60岁，主因“四肢乏力进行性加重6 y余”，于2016年10月入院。患者于2010年11月爬山途中出现四肢疲乏无力，未予重视。10月“重感冒”后，出现左侧下肢乏力，自用中药治疗，并于11月以“腰椎间盘突出”行相关物理治疗，但症状无明显缓解。此后患者乏力症状逐渐加重，于12月出现右侧下肢及双上肢无力，主要表现为运动耐力差，双上肢抬举费力，有肌肉跳动感，无肌肉疼痛，无发热，无晨轻暮重，于2013年6月开始患者感双下肢酸困无力逐渐加重，于10月出现咀嚼无力，饮水呛咳，来我院就诊并住院，多次化验肌酶增高，转至兰州某三甲医院住院治疗，化验肌酶：(2013年11月26日)谷草转氨酶(AST)58 U/L(5～40)，谷丙转氨酶(ALT)65 U/L(1～41)，肌酸激酶1470 U/L(26～200)，肌酸激酶同工酶33 U/L(0～24)，a-羟丁酸脱氢酶188 U/L(40～182)，乳酸脱氢酶244 U/L(114～240)；考虑为“多发性肌炎、关节炎、腰椎间盘突出”，给予强的松40 mg，甲氨蝶呤4片治疗1 w后因化验肌酶下降，强的松减至30 mg，继续应用10 d后复查肌酶再次增高，强的松加量至35 mg维持，复查肌酶下降，患者自觉服用激素及甲氨蝶呤期间肌无力症状有所改善。后来于2014年1月因咀嚼无力加重，吃饭时间延长，食物易残留于颊部与牙龈之间，在我院多次化验肌酶仍持续增高。遂转至北京解放军总医院行头部及脊髓MRI检查未见异常，腰椎穿刺未见异常，肌肉活检显示神经源性肌萎缩，肌电图未见纤颤电位，考虑“广泛神经源性病变”，继续予以强的松片治疗，化验肌酶下降至正常范围，但肌无力等症状未见明显好转。出院后激素每周减5 mg，减至15 mg时复查肌酸激酶升高至410 U/L，患者自行渐加量至30 mg维持。2014年4月自觉咀嚼无力及四肢无力症状进一步加重，无吞咽及呼吸困难，于6月复至中国人民解放军总医院就诊，诊断“广泛神经源性病变”，继续给予激素治疗症状好转后出院。2014年7月经北京迈基诺基因科技有限责任公司行脊肌萎缩症基因分析报告示：该样本没有带有SMN1基因7和8外显子纯合缺失突变，SMN1基因7和8外显子缺失是脊肌萎缩症的主要致病原因，极少部分的脊肌萎缩症是由SMN1基因点突变造成的；肯尼迪病基因分析报告示：AR基因1号外显子存在CAG重复，重复次数大于50次；正常人该序列的重复次数为9～37次，肯尼迪病患者的重复次数为38～72次，提示可能致病。在北京协和医院神经内科专家门诊就诊后诊断为“肯尼迪病”，并给予口服“甲钴胺、利鲁唑、姜黄素、艾地苯醌、辅酶Q10、丁苯酞、左卡尼丁”等药物治疗。2016年10月因“四肢乏力加重”再次来我院就诊并住院治疗。患者既往有“高血压病”病史8 y，血压最高180/130 mmHg，口服“苯磺酸左旋氨氯地平片”控制血压波动于140～150/60～80 mmHg，有“2型糖尿病”病史6 y，现口服“阿卡波糖片1片，一日3次”并皮下注射“诺和锐30早20U、晚18U”血糖控制基本正常，有“冠心病”病史2 y余，口服“单硝酸异山梨酯片及酒石酸美托洛尔”等药物控制病情尚平稳，有“胆囊切除、阑尾切除”手术史；生于甘肃金昌市(镍矿区)，久居于本地，有饮酒史，已于2013年10月戒酒，无吸烟史；已婚，配偶及1子1女均体健；父母已故，死因不详，有2兄，3姐，1妹，1弟，其中2兄有“2型糖尿病”病史，其余均体健，家族中无传染病病史。查体：体温36.2 ℃，脉搏87次/min，呼吸20次/min，血压187/81 mmHg，神志清，精神可，查体合作，步行入院。全身皮肤粘膜未见黄染，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏，眼球活动自如。鼻唇沟无变浅，伸舌居中。颈静脉无充盈，颈动脉未见异常搏动，气管居中，甲状腺无肿大，双侧乳房明显增大，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心音低钝，心率87次/分，律齐，未闻及心脏杂音，腹部平软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肠鸣音正常。双下肢无浮肿。神经系统查体：神志清，语调较高，语音尚清晰，定向力、理解力、计算力正常，脑神经无异常，颈软，转颈、抬头力弱，双侧肩胛区肌肉、双侧上臂肌肉及大鱼际肌肌肉、双侧大腿肌肉容积减少。左侧上肢近端肌力4级，远端肌力5-级，左侧下肢近端肌力4级，远端肌力5-级；右侧上肢近端肌力4级，远端肌力5-级，右侧下肢近端肌力4级，远端肌力5-级。四肢肌张力正常。针刺觉对称，震动觉正常，生理反射存在，病理反射未引出，共济检查无异常。化验肌酶：肌酸激酶1038 U/L，肌酸激酶同工酶47 U/L，肌红蛋白593.9 μg/L，乳酸脱氢酶250 U/L，谷丙转氨酶75.3 U/L，谷草转氨酶47.7 U/L。血尿便常规及生化检查无异常，腰椎穿刺未见异常。

2 讨 论

肯尼迪病(KD)的主要临床特点是男性、多于中年起病，下运动神经元、感觉神经和内分泌系统受累，以肢体近端和舌肌萎缩、无力为主的一种性连锁遗传病，也称为X-连锁脊髓延髓肌萎缩症(SBMA)[1]。出现肢体无力的平均年龄为44岁，随后逐渐出现构音障碍、饮水呛咳、不能行走加重，最后多死于肺部感染或呼吸衰竭。KD虽进展缓慢，但在疾病发展过程中会导致患者生活质量下降，最终威胁患者生命。KD的病因是位于Xq11-12的雄激素受体(AR)基因第一外显子一段CAG重复序列延长，CAG在健康人群的重复序列为9～36次，而在KD患者是38～62次。CAG重复序列数目增多导致其编码的一段多聚谷氨酰胺链(PolyQ)延长，截止目前，已发现9种PolyQ疾病，这类疾病的相似特点：多成人起病；均导致神经系统变性；均有遗传早现现象；在神经细胞胞浆或细胞核内均可见异常蛋白的积聚。关于KD的发病机制目前尚无定论，最早的观点认为，KD患者常有不育症、男性乳房发育等症状，因此推测AR基因突变后，导致AR蛋白功能减退。但对突变AR蛋白的功能分析表明，其激素结合能力，位移能力以及生理功能与正常受体无异。而且对KD转基因鼠予以雄激素治疗不但不会使病情好转，反而会导致肌无力症状加重；1998年，在KD患者残存的运动神经元内发现异常的核内包涵体，免疫组化研究表明，包涵体的主要成分是断裂的AR氨基端，这些包涵体无法降解，这可能是导致神经元凋亡的原因。睾酮可加速突变AR的核移位。对KD转基因鼠给予药物或手术去势治疗后其肌无力症状可获得戏剧性好转，体重增加，寿命恢复至正常，运动神经元内的核包涵体显著减少，达到临床治愈的效果；2003年和2005年相继在SBMA转基因鼠和KD患者细胞中发现广泛分布的突变AR蛋白寡聚体，它们不仅存在于细胞核中，也存在于细胞浆中；不仅存在于运动神经元中，也存在于其他神经元中，这种病理现象要远比核包涵体更为常见，且和CAG重复序列数目相关。目前认为突变AR蛋白寡聚体弥漫性核积聚和胞浆积聚是与KD临床表现密切相关的重要病理改变。KD的诊断：(1)基因检测，雄激素受体(AR)基因的1号外显子的CAG重复序列数目>40；(2)神经电生理检测，广泛神经源性损害，感觉神经受损，其中以基因检测为诊断的金标准。临床需与肌炎、进行性肌营养不良、脊肌萎缩症、线粒体肌病、周围神经病、运动神经元病等鉴别。有关KD治疗的临床实验，其作用机制主要是抑制患者体内雄激素水平，但从目前已完成实验的结果看，虽然有证据表明雄激素抑制治疗可延缓病情进展，但效果并不显著。以下意见可供参考：(1)目前认为，在现有临床证据下，对于病程较短、病情较轻的患者，可以给予雄激素抑制治疗，如醋酸亮丙瑞林，可抑制垂体释放促性腺激素，抑制睾丸释放睾酮，延长KD患者病情进展，是目前临床证据最多的治疗KD的药物，长期的临床实践表明，其安全性和耐受性良好，不良反应少；(2)度他雄胺作为一种5α还原酶双重抑制剂，可抑制5α还原酶将睾酮转变为双氢睾酮，研究表明，使用度他雄胺后体内双氢睾酮的浓度可降低90%，副作用小，治疗后定量肌肉评估(QMA)增加1.3%，而对照组下降4.5%，但两组间无统计学差异，仍需更全面的随机双盲对照研究来评价其疗效；(3)克伦特罗是一种人工合成的β2-肾上腺素受体抑制剂，有较强的促进肌肉合成和降解脂肪的作用，长期较大剂量可增加蛋白质合成，减少脂肪合成，促进肌肉生长，但其毒性作用较大，急性中毒可导致心动过速、肌肉搐颤、腹泻等，严重可致昏迷和癫痫，慢性中毒致心肌损害、生殖腺异常，目前使用较少，需进一步临床研究评估其疗效；(4)多种热休克蛋白(Hsp)可通过泛素-蛋白酶体系统清除突变的AR，改善动物的活动能力，增加突变AR的降解，减少运动神经元变性，延长KD转基因鼠的生存期；(5)AR是目的DNA转录调节因子，姜黄素衍生物ASC-J9可阻断AR与共调因子的相互作用，显著改善KD转基因鼠肌无力的症状；(6)线粒体功能异常参与的各种神经变性病中，培养的表达突变AR的细胞系，其细胞内活性氧增加，线粒体膜呈去极化状态，辅酶Q10和艾地苯醌、丁苯酞等抗氧化剂可阻止这一过程；(7)该患者多次使用糖皮质激素治疗可使肌酶降低，有时可减轻肌无力症状，但大部分时间肌无力症状未见明显改善，关于糖皮质激素对KD是否有治疗作用有待进一步临床研究。

[1]鲁 明. 肯尼迪病治疗的临床研究进展[J]. 中华神经科杂志，2015，48(3)：233-235.

1003-2754(2017)07-0656-02

R746.4

2017-03-15；

2017-06-18

(金昌市中西医结合医院神经内科，甘肃 金昌 737100) 通讯作者：梁国泰，E-mail：liangguotai888@126.com