1例肝移植术后合并肺诺卡氏菌病患者的药学监护

孙秋艳，方 伟，陈 晨（重庆三峡中心医院药学部，重庆 404000）

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1例肝移植术后合并肺诺卡氏菌病患者的药学监护

孙秋艳，方 伟，陈 晨（重庆三峡中心医院药学部，重庆 404000）

1例45岁男性患者，因“肝移植术后半年，发热、咳嗽、咳痰1 d”入院，入院后临床诊断：肝移植手术后合并肺诺卡氏菌病。抗感染治疗选用复方磺胺甲唑治疗3 d后无效，调整抗感染方案为利奈唑胺。临床药师评估其抗感染治疗方案，并持续关注其药物疗效及不良反应，对患者进行全程药学监护。在患者选用复方磺胺甲唑治疗效果不佳时，临床药师查阅相关文献，针对患者病情进行分析，建议将抗感染方案调整为利奈唑胺。治疗30 d后患者病情好转出院。

肺诺卡氏菌病；利奈唑胺；药学监护

诺卡氏菌病是由诺卡氏菌属中的需氧放线菌引起的一种罕见的革兰阳性细菌感染。诺卡氏菌属某些种能够引起人类和动物的局部或全身性化脓性疾病[1]。诺卡氏菌感染的易感人群最常见于免疫抑制患者和固体器官移植患者。诺卡氏菌既能通过皮肤伤口引起局部感染，也能引起严重的肺部疾患或广泛的中枢神经系统病变。尽管诺卡氏病发病率低，但具有较高的死亡率。传统的疗法包括复方磺胺甲唑（TMP-SMX）、阿米卡星、亚胺培南、头孢菌素、米诺环素等，但预后效果不佳。近年来利奈唑胺已经成为抗诺卡氏菌感染一个强有力的药物，但疗效、可行性和安全性有待进一步证实。笔者通过对1例肝移植术后合并肺诺卡氏菌病患者的药学监护，探讨临床药师针对此类患者应进行药学监护的重点及方向，为临床用药提供参考。

1 病例概况

患者，男性，45岁，体质量61 kg，HBsAg阳性10余年，肝移植术后半年，发热、咳嗽、咳痰1 d。患者10余年前体检发现乙肝标志物阳性。3年前曾出现肝功能异常，检查发现腹水，曾在我院住院治疗，诊断为乙型肝炎肝硬化失代偿，予阿德福韦酯抗乙肝病毒，后患者更换为恩替卡韦片。11个月前患者出现呕血、黑便，在我院肝胆外科住院，给予抑酸、降门静脉压、止血等治疗后患者出血停止。后出现腹水，住院治疗后好转。半年前患者在外院行肝移植术，术后予口服他克莫司、吗替麦考酚酯抗排异。出院后继续口服恩替卡韦及抗排异药物。1 d前出现发热，最高体温38.5 ℃，伴随出现咳嗽、咳痰。现为进一步诊治入院。

既往史：20余年前曾患“肺结核、淋巴结结核”。自诉已治愈。

入院查体：T 38.9 ℃，P 78次·min-1，R 20次·min-1，BP 120/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），神志清楚，查体合作。皮肤巩膜中度黄染，可见肝掌。双肺叩诊过清音，双肺可闻及少许湿啰音，余无特殊。

辅助检查：凝血活酶时间21.3 s，纤维蛋白原1.78 g·L-1，凝血酶原时间活动度110.1%，天冬氨酸氨基转移酶44.6 U·L-1，丙氨酸氨基转移酶50.7 U·L-1，碱性磷酸酶135 U·L-1，γ谷氨酰转肽酶82 U·L-1，总胆红素21.0 μmol·L-1，直接胆红素9.4 μmol·L-1，间接胆红素15.6 μmol·L-1。肌酐59 μmol·L-1，尿素氮5.7 mmol·L-1，白细胞15.4×109·L-1，中性粒细胞比率89.8%，CRP 105 mg·L-1，PCT 15 ng·mL-1。肺部CT示左肺下叶显示一个3 cm的大结节。

入院诊断：1）肝移植术后；2）肺部感染？

2 主要治疗经过

该患者院外发热，肺部CT示左肺下叶显示一个3 cm的大结节，白细胞15.4×109·L-1，中性粒细胞比率89.8%，CRP 105 mg·L-1，PCT 15 ng·mL-1。初步诊断：1）肝移植术后；2）肺部感染？入院后立即给予亚胺培南-西司他丁（1 g，q 8 h，ivgtt）经验性抗感染治疗。为了确定病因，在入院第2天进行了肺活检穿刺。入院4 d后患者咳嗽、咳痰较前无明显改善，复查血象、CRP及PCT示：白细胞20.4×109·L-1，中性粒细胞比率90.8%，CRP 117 mg·L-1，PCT 10 ng·mL-1，患者体温一直波动在38.5 ～ 39.0 ℃。入院第5天，肺组织培养出诺卡氏菌属，其病理活检显示脓肿。因此，该患者诺卡氏菌肺炎诊断成立，同时头颅MRI排除了脑脓肿的存在。抗感染方案调整为复方磺胺甲唑片（TMPSMX）（TMP 1.60 g、SMX 0.32 g，tid），3 d后患者症状无明显改善。复查CT提示肺部病变进一步扩大，形成脓肿，浸润和胸腔积液。临床药师建议将抗感染方案调整为利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt），使用利奈唑胺4 d后该患者的咳嗽、咳痰明显缓解，体温降至正常，感染指标也逐渐下降。静脉治疗1个月后，采用口服利奈唑胺（600 mg，q 12 h）序贯治疗，患者出院。定期随访，利奈唑胺治疗5个月后患者出现了无症状贫血（Hb 79 g·L-1），考虑为利奈唑胺相关的不良反应。停用利奈唑胺，复查肺部CT提示病灶已完全吸收。该患者临床治愈，在停用利奈唑胺后贫血症状好转。

3 临床药学监护

3.1 抗感染方案的评价及疗效监护

诺卡氏菌病在不同患者的临床表现呈多样性。因此，抗菌药物的选择是基于累积经验的回顾、动物实验和体外抗菌活性研究。磺胺类药物被认为是抗诺卡氏菌的标准治疗药物。所以该患者一经诊断为诺卡氏菌肺炎后即经验性选用一线治疗药物TMPSMX（TMP 1.60 g、SMX 0.32 g，tid，po）合理。根据《国家抗微生物治疗指南（第一版）》[2]，推荐对于原发性肺诺卡菌病TMP-SMX的剂量为：磺胺甲唑/甲氧苄啶75 mg/15 mg（/kg.d），口服，分2 ～ 4次，该患者体质量61 kg，用法用量合理。

应用TMP-SMX 3 d后，患者症状无改善，复查CT病灶进一步进展。临床药师查阅文献资料发现，诺卡菌属包括超过80种细菌，其中对人致病的至少有33种。能引起人类疾病的主要有星形诺卡菌（N.asteroides）、巴西诺卡菌（N.brasiliensis）、鼻疽诺卡菌（N.farcinica）、豚鼠诺卡菌（N.otitidis-caviarum）、南非诺卡菌复合体（N.transvalensis complex）。虽然TMP-SMX被认为是治疗诺卡氏菌感染最有效的药物，但近些年越来越多的对TMP-SMX耐药的诺卡氏菌株被发现，而对TMP-SMX耐药的诺卡氏菌株出现在一些特定的菌种中，如鼻疽诺卡菌、南非诺卡菌复合体[3]。但这些耐TMP-SMX的菌株在体外实验中仍对阿米卡星、利奈唑胺等有良好的敏感性[4]。该患者应用足量的TMP-SMX后疗效不佳，考虑该患者感染的诺卡氏菌可能为耐TMP- SMX的菌种，建议医生将抗感染方案调整为利奈唑胺（600 mg，q 12 h，ivgtt）。

3.2 复方磺胺甲唑的药学监护

磺胺类药物为诺卡氏菌病抗菌治疗的首选药物，该患者初始治疗选用复方磺胺甲唑，疗效监护具体内容如下：每日监护患者咳嗽、痰量、痰的性质及颜色等症状，体温、呼吸、心率、肺部干湿啰音等体征。每3天监护血常规、PCT、CRP等感染指标，7 ～ 10 d复查胸部X片或CT，以评估抗菌药物的疗效，以便及时调整抗菌药物和药物剂量。如抗菌药物应用3 d，感染相关的临床表现无改善或改善不明显则应调整抗感染方案。在不良反应监护方面：复方磺胺甲唑为磺胺类复方制剂，其不良反应涉及全身多个系统，在泌尿系统中，复方磺胺甲唑在尿液中浓度高，易在尿道中析出结晶，可引起血尿、结晶尿、尿少等症状[5]；在生殖系统中，可导致男性阴茎水肿、糜烂、溃疡等，可导致女性外阴肿胀、色素沉着等，出现生殖系统的不良反应可能与过敏体质有关；在消化系统中，复方磺胺甲唑导致的恶心及呕吐发生率高达27%，另外还可引起舌系带水肿，出现弥漫性溃疡，甚至还可引起致死性的肝损害；在呼吸系统中，可出现喉部发痒、咽喉部异物感、双侧声带水肿、声音嘶哑、胸闷憋气、双肺呼吸音降低等；在心血管系统中，可导致室性心动过速、QT间期延长、血压升高等；在造血系统中，可发生再生障碍性贫血、巨幼红细胞贫血及血小板减少[6-7]；此外复方磺胺甲唑还可导致过敏性休克、过敏性结膜炎、急性荨麻疹等。所以在服用复方磺胺甲唑期间应注意观察全身皮肤及黏膜有无水肿、溃疡发生并定期复查血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等。

3.3 利奈唑胺的药学监护

诺卡氏菌属感染致死性较强，主要病理为化脓性病变，如脑脓肿等，利奈唑胺对革兰阳性菌如杆菌属、军团菌属、诺卡氏菌及部分厌氧菌都有抗菌活性，且具有良好的体液和组织穿透性，容易通过血脑屏障。该患者在复方磺胺甲唑治疗效果不佳的情况下，调整为利奈唑胺。利奈唑胺的不良反应有骨髓抑制（包括贫血、各类血细胞减少及血小板减少）、视神经病变、周围神经病变、乳酸酸中毒、5-羟色胺综合征。骨髓抑制是利奈唑胺所致严重不良反应之一，且发生率较高，特别是对于用药超过两周、有过骨髓抑制病史、合并慢性感染疾病或者合并使用其他可诱导骨髓抑制药物的患者，所以用药期间应每周监测血常规，关注患者的各类血细胞计数、血小板计数及血红蛋白含量的变化。同时还应进行视觉功能、血乳酸浓度等监测。而发生5-羟色胺综合征可表现为恶心、呕吐、运动失调、呼吸困难、血压升高等，用药期间还应注意监测有无上述症状的出现。该患者在应用利奈唑胺5个月后出现血红蛋白的降低，该患者在整个治疗过程中不存在其他可导致贫血发生的疾病，也没有饮食的改变，且该患者的贫血症状在停用利奈唑胺后好转，故该患者发生的贫血考虑为利奈唑胺所致。

4 讨论

复方磺胺甲唑作为诺卡氏菌感染的一线治疗药物已长达50年。但单用磺胺药的死亡率还是高达50%，特别是在播散性感染和累及中枢神经系统的感染中，主要是由于一些耐TMP-SMX菌株的存在。利奈唑胺是一种唑烷酮类抗生素，在近几年的抗诺卡氏菌治疗中取得了越来越多的关注[8]。利奈唑胺具有良好的体液和组织穿透性，即使在脑脊髓液中也可达到有效的抗菌浓度。此外，利奈唑胺有静脉和口服两种剂型，口服生物利用度高达100%。但利奈唑胺所致的不良事件并不罕见，尤其是在长达几个月的使用过程中。药物毒性为中断利奈唑胺治疗的最重要原因。在一些体外药敏试验中利奈唑胺对所有的诺卡氏菌属的菌种包括对耐TMP-SMX的菌株都有显著的活性，它可能成为一种治疗诺卡菌感染合理的替代药物[9]。对于原发性肺诺卡菌病利奈唑胺的参考剂量为600 mg，q 12 h，推荐疗程目前还没有统一的意见，停药时间结合患者的临床症状的改善、影像学改变，不良反应耐受情况而定。但长期应用利奈唑胺的安全性和有效性还有待进一步考察，利奈唑胺用作诺卡氏菌的一线治疗，还需要更多的临床数据支持。目前可在经验性应用磺胺治疗无效或者依据对物种的鉴定和药敏试验支持的情况下，选择利奈唑胺为主要的抗诺卡氏菌感染治疗方案。

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Pharmaceutical care on a patient with pulmonary nocardiosis after liver transplantation

SUN Qiu-yan, FANG Wei, CHEN Chen
(Department of Pharmacy, Chongqing Three Gorges Central Hospital, Chongqing 404000, China)

One 45-year-old male patient was admitted to hospital due to half a year after liver transplantation and had fever, cough, expectoration for 1 day. The patient was diagnosed as pulmonary nocardiosis after liver transplantation. Antiinfection treatments of compound sulfamethoxazole (SMZ-TMP) for 3 days were invalid. Then SMZ-TMP was changed to linezolid. The pharmaceutical care including evaluating the anti-infection regimen, the continuing eff i cacy and adverse drug effects was carried out by clinical pharmacists. Clinical pharmacists advised to use linezolid instead of SMZ-TMP according to the relevant literature and the patient's condition when SMZ-TMP didn't work. After 30 days, the patient was in stable situation and discharged from hospital.

Pulmonary nocardiosis; Linezolid; Pharmaceutical care

R969.4

A

1672 – 8157(2017)03 – 0157 – 03

2016-11-17

2017-01-02）

方伟，女，副主任药师，主要从事临床药学工作。E-mail：delight9924@163.com

孙秋艳，女，主管药师，主要从事临床药学工作。E-mail：390608106@qq.com