临床药师参与药物性肝损伤患者诊治的实践与分析

2017-07-07 14:58罗宏丽肖顺林李秀英西南医科大学附属医院药学部四川泸州646000
中国药物应用与监测 2017年3期
关键词:保肝药物性抗结核

罗宏丽,肖顺林,李秀英(西南医科大学附属医院药学部,四川 泸州 646000)

临床药师参与药物性肝损伤患者诊治的实践与分析

罗宏丽,肖顺林,李秀英(西南医科大学附属医院药学部,四川 泸州 646000)

44岁女性患者,因“服用抗结核药物1个月,腹痛1周”入院,入院诊断为“腹痛待诊、结核性胸膜炎、肝功能损害”。入院后,临床药师根据患者既往检查指标和用药史,考虑可能是抗结核药物导致的药物性肝损伤。临床药师结合诊治指南明确药物性肝损伤规范诊断,协助医师优化治疗方案,同时对患者进行用药教育。经停用抗结核药物及保肝治疗16 d,患者肝功能基本恢复;临床药师协助医师确定新的抗结核方案,治疗6 d后,患者肝功能正常,带药出院。

临床药师;药学监护;药物性肝损伤

抗结核药物所致药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是指在使用抗结核药物过程中,由于药物或其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对药物及其代谢产物的变态反应所致病理过程,为抗结核治疗过程中最常见、危害性最大的药品不良反应(adverse drug reaction,ADR),可表现为无症状丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高,也可呈急性肝炎表现,甚至发生暴发性肝细胞坏死,少数患者可表现为慢性肝炎[1]。DILI可分为急性和慢性,其中抗结核药物所致DILI中绝大多数为急性,根据用药后血清酶升高的特点,可将急性DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。因此,在抗结核治疗过程中应加强监测,以便及时发现和处理DILI,如不能及时发现并正确处理,可影响抗结核治疗效果,甚至危及生命。笔者通过参与1例抗结核药物所致肝损伤的诊治过程,探讨临床药师在药物治疗和处置ADR中的价值和作用。

1 病例概况

患者,女性,44岁,1个月前因“胸痛、潮热、盗汗”就诊于当地县医院,抽取胸腔积液检查后拟诊为“结核性胸膜炎”,血生化检查提示肝肾功能未见异常,给予“吡嗪酰胺(0.5 g,tid)、利福平(0.45 g,qd)、盐酸乙胺丁醇(0.75 g,qd)”抗结核治疗。1周前患者无明显诱因出现“中上腹持续性钝痛,伴恶心、胸痛、咳嗽、呼吸困难,无牵涉痛、腹泻、便血、头昏、耳鸣、视物模糊等”,疼痛持续1周后到我院消化内科就诊。患者无肝病史、饮酒史、药物和食物过敏史。自发病以来,食欲差,睡眠欠佳,体重下降。入院查体:T 36.6 ℃,R 22次·min-1,P 115次·min-1,BP 109/73 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa),体质量52 kg。中上腹压痛,无反跳痛,腹平坦,腹部柔软,无腹壁静脉曲张,无腹部包块。肝脾肋下未触及,Murphy氏征阴性,无移动性浊音,肠鸣音4次·min-1。实验室检查:血常规示白细胞计数(WBC)5.45 × 109·L-1,中性粒细胞百分比(N%)73.94;肝功能示ALT 374.0 U·L-1,天门冬氨酸氨基转移酶(AST)727.90 U·L-1,碱性磷酸酶(ALP)176.8 U·L-1,谷氨酰转肽酶(GGT)306.5 U·L-1,总胆红素(TB)12.6 μmol·L-1,直接胆红素(DB)7.6 μmol·L-1,总蛋白(TP)71.4 g·L-1,白蛋白(ALB)38.2 g·L-1。CT提示双侧胸腔少量积液,左肺上叶前段及左肺下叶见斑片状高密度影。腹部B超检查提示胆囊壁增厚,肝、胰、脾、双肾未见异常。入院诊断:(1)腹痛待诊;(2)结核性胸膜炎;(3)肝功能损害。

2 主要治疗经过

入院后立即停用所有抗结核药物,采用复方二氯醋酸二异丙胺、异甘草酸镁行保肝治疗的同时积极筛查肝损伤的原因,如病毒性、自身免疫性、肝内占位病变、药物性等。乙肝标志物检查提示乙肝表面抗原、e抗体、核心抗体均阳性,而乙肝病毒DNA定性检查为阴性;甲肝、丙肝、丁肝、戊肝均阴性。凝血功能正常,γ干扰素体外释放试验阳性。肿瘤标志物:甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原19-9(CA19-9)、癌抗原125(CA125)和自身抗体谱均阴性。于第3天修正诊断:(1)结核性胸膜炎;(2)药物性肝损害;(3)慢性乙型肝炎。治疗期间密切观察患者病情变化和监测肝功能指标,其结果见表1,并告知患者注意休息。入院第16天,患者腹痛、胸痛缓解,复查肝功能ALT 87.0 U·L-1,AST 53.5 U·L-1。复查CT:左侧胸膜增厚,左侧胸腔积液,部分包裹。遂再次行抗结核治疗(左氧氟沙星注射液0.4 g,ivgtt,qd、异烟肼片0.3 g,qd、盐酸乙胺丁醇片0.75 g,qd)。入院第20天,复查肝功能ALT 40.8 U·L-1,AST 33 U·L-1,遂加用利福喷丁胶囊0.45 g,biw。入院第25天,再次复查肝功能各项指标均正常,予以带药(左氧氟沙星胶囊0.2 g,bid;乙胺丁醇片0.75 g,qd;异烟肼片0.3 g,qd;利福喷丁胶囊0.45 g,biw;当飞利肝宁片1.0 g,tid)出院。

表1 患者肝功能监测结果Tab 1 The monitoring results of liver function in patient

3 临床药学监护

3.1 患者肝损伤的原因分析

根据血清学检查和临床表现比较容易得到肝损伤的诊断,但是肝损伤是否与抗结核药物有对应关系则需要综合分析。患者既往无肝脏或胆道或自身免疫性疾病病史以及嗜酒史,无环境毒物接触史,无疫区旅游史,无食物和药物过敏史;肝损伤出现前,患者有抗结核药物服用史,无其他肝损伤药物使用史,饮食方面也无特殊。入院后超声提示肝脾无异常,并筛查了甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝和自身抗体谱,除乙肝表面抗原、e抗体、核心抗体阳性外,其余均阴性,乙肝病毒DNA阴性,表明乙肝病毒复制并不活跃,且抗结核治疗前肝功能正常,故肝损伤的原因为自身免疫性、酒精性和病毒性肝病的可能性较小,为抗结核药物所致的可能性较大。

结合《抗结核药物所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议》(以下简称《建议》)给出的DILI诊断标准(①发生时间:使用抗结核药物后,多数肝损伤发生在5 d至2个月,有特异质反应者可发生在5 d以内;②临床过程:停药后异常肝脏生化指标迅速恢复;③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤;④再次用药反应阳性)和国家食品药品监督管理总局制定的药品与不良反应之间因果关系评价的5条原则(①用药与不良反应的出现有无合理的时间关系;②反应是否符合该药已知不良反应的类型;③停药或减量后,反应是否消失或减轻;④再次使用可疑药品是否再次出现同样的反应;⑤反应是否可用并用药的作用、患者病情的进展或其他治疗的影响来解释)综合分析:该患者肝损伤出现在服用抗结核药物后33 d,有合理的时间关系;肝损伤为患者所用抗结核药物常见的不良反应;且已基本排除其他病因或疾病所致的肝损伤。已经符合诊断标准中的2 ~ 3条,故考虑该患者的肝损伤可能是抗结核药物所致。

3.2 抗结核药物肝损伤的处理建议

当出现抗结核药物所致DILI时,专家建议根据血生化指标与临床症状来决定是否停药。分3种情况:①仅ALT<正常值上限3倍,无明显症状,无黄疸,可在密切观察下保肝治疗,并酌情停用肝损伤发生频率高的抗结核药物;②ALT≥正常值上限3倍,或TB≥正常值上限2倍,应停用肝损伤发生频率高的抗结核药物,保肝治疗,密切观察;③ALT≥正常值上限5倍,或ALT≥正常值上限3倍,伴有黄疸、恶心、呕吐、乏力等症状,或TB≥正常值上限3倍,应立即停用所有抗结核药物,积极保肝治疗,严重肝损伤患者应住院采取综合治疗措施,有肝功能衰竭表现时应积极采取抢救措施。该患者符合第三种情况(入院时ALT>正常值上限5倍),故临床药师建议立即停用所有抗结核药物,同时根据 DILI的临床类型选用适当的药物积极保肝治疗。《药物肝损伤诊治指南》推荐轻中度肝细胞损伤型和混合型DILI,炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂,炎症较轻者可试用水飞蓟素;胆汁淤积型可选用熊去氧胆酸或腺苷蛋氨酸;重型患者可选用N-乙酰半胱氨酸[2]。另有系统评价发现双环醇、腺苷蛋氨酸、甘草酸二铵、硫普罗宁对DILI疗效较好,但目前研究的方法学质量较差,其结论的证据水平不高[3-8]。同时使用的保肝药物种类不宜过多,通常选用1 ~ 2种药物,最多一般不超过3种[9]。该患者属于轻度混合型DILI,且转氨酶明显升高、胆红素正常,故临床药师建议选用甘草酸制剂中疗效较好、不良反应相对低的异甘草酸镁以及双环醇。由于本院未常规配备双环醇,故选用了异甘草酸镁和复方二氯醋酸二异丙胺。

停用抗结核药物,并保肝治疗16 d后患者腹痛缓解,血清ALT降至87.0 U·L-1,降幅>50%,为DILI的重要提示,符合专家建议DILI诊断标准的前三条;同时符合ADR评价原则中的四条,ADR关联性评价为“很可能”,即肝损伤的原因很可能为抗结核药物。

3.3 患者肝功能恢复后抗结核方案的制定

肝功能恢复中和恢复后如何应用抗结核药物,国内外均无统一的规定和标准。我国专家建议根据患者的肝损伤程度、有无肝损伤相关危险因素(老年人、酗酒、肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病、营养不良、人类免疫缺陷病毒感染以及遗传易感因素等)和结核病严重程度等进行综合判断。对于仅表现为单纯ALT升高的肝损伤患者,待ALT降至正常值上限3倍以下时,可加用链霉素或阿米卡星、异烟肼和乙胺丁醇,每周复查肝功能,若肝功能进一步恢复则加用利福平或利福喷丁,待肝功能恢复正常后,视其基础肝脏情况等考虑是否加用吡嗪酰胺。该患者保肝治疗16 d后,ALT已降至正常值上限3倍以下,故临床药师建议先选用发生DILI频率较低的乙胺丁醇和左氧氟沙星,以及抗结核作用强的异烟肼,并每周监测肝功能。第20天,复查肝功基本恢复正常,故建议再加用利福喷丁。四联方案抗结核治疗1周后,再次复查肝功能各项指标均正常。

抗结核治疗过程中是否需要预防性保肝治疗来减少DILI的发生,目前学术界争议较大[10]。我国专家建议仅对有高危因素的患者给予预防性保肝治疗。该患者为44岁中年女性,无肝病史和酗酒史等抗结核药物所致DILI的危险因素,故临床药师建议不必预防性保肝治疗,以减少肝脏负担;患者出院时给予左氧氟沙星采用序贯治疗(0.2 g,bid)。但临床医生仅部分采纳药师建议,仍预防性使用保肝药物当飞利肝宁。

4 讨论

抗结核治疗应遵循早期、联合、适量、全程、规律的原则,抗结核药物所致DILI 是其治疗过程中最常见的ADR,是影响抗结核治疗成败的重要因素之一,有效的预防可减少DILI的发生。本例患者服用抗结核药物后发生肝损伤,临床药师通过梳理患者的治疗过程和相关的辅助检查,明确肝损伤的原因为抗结核药物,而非乙肝基础性疾病所致。同时,临床药师协助医师,提出治疗建议:停用所有抗结核药物;开始二联保肝治疗;待肝功能恢复后,确定新的抗结核方案,尽量少用或慎用肝损伤发生频率较高的抗结核药物;尽可能避免同时并用其他肝损害的药物。治疗中严密监测肝功能指标的变化,一旦指标出现异常或出现肝损伤的症状,临床药师应能及时分析肝损伤原因,并配合医生积极正确的处理,以保证药物使用的安全性和治疗效果。临床药师在协助医师时应充分运用自身药学知识,做好药品不良反应的发现和处理、治疗方案的优化,以及患者用药教育,为患者提供全程化、优质的药学服务。

[1] 中华医学会结核病学分会《中华结核和呼吸杂志》编辑委员会.抗结核药所致药物性肝损伤诊断与处理专家建议[J].中华结核和呼吸杂志,2013,36(10):732-736.

[2] 中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].临床肝胆病杂志,2015,31(11):1752-1769.

[3] 赵攀,段光锋,杜丽,等.腺苷蛋氨酸治疗药物性肝损伤效果的系统评价[J].胃肠病学和肝病学杂志,2011,20(4):341-344.

[4] 李全志,段京莉.甘草酸二铵治疗药物性肝损害的系统评价[J].中国药房,2010,21(12):1100-1105.

[5] 王爱华,张宁,冯欣.双环醇片治疗药物性肝损伤疗效与安全性的系统评价[J].中国药房,2015,26(9):1217-1221.

[6] 王爱华,冯欣.抗炎保肝药物治疗药物性肝损伤疗效和安全性的Meta分析[J].肝脏,2016,21(6):471-474.

[7] 胡琴,吴凡,刘维,等.保肝药物治疗药物性肝损伤系统评价的再评价[J].中国药房,2016,27(9):1214-1218.

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[9] 中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.肝脏炎症及其防治专家共识[J].中国实用内科杂志,2014,34(2):152-162.

[10] Baniasadi S, Efiekhari P, Tabarsi P, et al. Protective effect of N-acetylcysteine on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010, 22(10): 1235-1238.

Practice and analysis of clinical pharmacists participation in the diagnosis and treatment for a patient with drug-induced liver injury

LUO Hong-li, XIAO Shun-lin, LI Xiu-ying
(Department of Pharmacy, the Aff i liated Hospital of Southwest Medical University, Luzhou 646000, China)

One 44-year-old female patient was admitted to hospital because of taking anti-tuberculosis drugs for one month and abdominal pain for one week. The patient was diagnosed as abdominal pain, tuberculous pleurisy and liver injury. According to previous examination indexes and medication history, the clinical pharmacists highly suspected the liver injury was induced by anti-tuberculosis drugs. Combining with treatment guidelines, clinical pharmacists assisted physicians to clarify the diagnosis of drug-induced liver injury and optimize treatment regimens, and the pharmaceutical care and medication education were carried out during the treatment. Liver function nearly recovered after 16 days of discontinuing of anti-tuberculosis drugs and beginning hepatoprotective treatment. Clinical pharmacists assisted physicians to reconf i rm anti-tuberculosis scheme. After anti-tuberculosis retreatment for 6 days, liver function became normal and the patient discharged from hospital with drugs.

Clinical pharmacist; Pharmaceutical care; Drug-induced liver injury

R97

A

1672 – 8157(2017)03 – 0160 – 03

2016-10-16

2016-12-27)

四川医事卫生法治研究中心项目(YF15-Y03)

罗宏丽,女,副主任药师,研究方向:临床药学。E-mail:446841452@qq.com

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