临床药师对肾衰竭患者腹膜透析所致腹膜炎的药学监护

郑 翔，吴晓春，李成英，丁 楠，钱 皎#

(1. 第二军医大学长海医院药学部，上海 200433； 2.解放军第四医院药械科，青海 西宁 810007)

临床药师对肾衰竭患者腹膜透析所致腹膜炎的药学监护

郑 翔1，2*，吴晓春2，李成英2，丁 楠1 #1，钱 皎1#2

(1. 第二军医大学长海医院药学部，上海 200433； 2.解放军第四医院药械科，青海 西宁 810007)

目的：探讨临床药师在肾衰竭患者腹膜透析所致腹膜炎治疗中的作用。方法：临床药师参与1例肾衰竭患者腹膜透析所致腹膜炎的治疗，从药物选择及给药途径角度分析患者应用抗菌药物的合理性。结果：肾衰竭患者腹膜透析所致腹膜炎的常见致病菌是革兰阳性球菌，可经验性应用第1代头孢菌素治疗；疗效不佳者可依据药物敏感试验结果使用万古霉素或联合应用其他抗菌药物；若排除血流感染，腹腔局部给药为最佳给药途径。结论：临床药师应丰富自身知识，积极参与临床治疗，充分发挥桥梁作用，促进临床合理用药。

肾衰竭； 腹膜透析； 腹膜炎； 药学监护

腹膜透析是利用人体自身腹膜作为透析膜，进行肾脏替代或支持治疗的透析方式，具有保全患者残肾功能、方便、费用较低等优势。但腹膜透析操作均在非医疗环境下进行，故患者可能发生相关感染及腹膜炎。现对1例腹膜透析相关腹膜炎患者的临床资料进行分析，结合指南与相关文献，对其实施全程药学监护，报告如下。

1 病例资料

某男性患者，62岁，因“1个月前反复出现腹膜透析液浑浊，伴腹膜透析超滤量减少”于2015年7月17日入住第二军医大学长海医院(以下简称“我院”)肾内科。2014年3月22日肾功能检查显示：血肌酐625 μmol/L，4月11日排除禁忌证后行腹膜透析管安置术，术后规律腹膜透析。此次入院后体：体温36.4 ℃，心率80次/min，呼吸20次/min，血压(收缩压/舒张压)120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；无腹痛、腹胀，无发热；呈慢性病容，贫血貌，腹软，无压痛、反跳痛，腹膜透析管固定在位，管周无渗血；双肾区无叩击痛，双下肢无水肿。既往健康状况一般，高血压病史3年，最高血压170/100 mm Hg，未规律服用抗高血压药。糖尿病史20年，平日空腹血糖波动于5 mmol/L左右，最高血糖20 mmol/L，以地特胰岛素(诺和平)、门冬胰岛素(诺和锐)治疗，血糖控制满意。有20年吸旱烟史，1日10次，已戒烟20年；有10年饮酒史，1日250 ml，已戒酒20年。入院诊断：慢性肾脏病Ⅴ期、糖尿病肾病、2型糖尿病、腹膜透析腹膜炎、高血压病2级。

2 治疗经过

患者入院第2日出现腹痛，体温37.5 ℃，给予注射用头孢拉定0.5 g加入腹膜透析液治疗后腹痛好转，腹膜透析液转清，腹膜透析液蛋白(+)，腹膜透析液白细胞计数340×106/L，细胞总数520×106/L，腹膜透析液无色透明。入院第4日，腹膜透析液又出现浑浊，第5日转为透明。患者反复出现腹膜透析液浑浊，涂片检查结果显示：革兰阳性球菌(+)，革兰阴性杆菌(+)，诊断为：细菌性腹膜炎。由于患者应用注射用头孢拉定治疗效果欠佳，临床药师建议给予注射用头孢他啶0.5 g+注射用万古霉素125 mg加入腹膜透析液抗感染治疗，临床医师采纳。第8日，患者腹膜透析液逐渐转清，无腹痛、发热等不适症状。腹膜透析液涂片检查结果显示：革兰阳性球菌(+)，革兰阴性杆菌(+)。细菌培养结果显示：耐甲氧西林表皮葡萄球菌(+)，诱导性克林霉素耐药试验(D试验)(+)。细菌培养结果表明抗感染治疗有效，拟在原抗感染治疗方案的基础上加用盐酸莫西沙星。第10日，腹膜透析液常规检查显示：腹膜透析液无色透明，蛋白(-)，腹膜透析液无色透明，白细胞计数28×106/L，细胞总数80×106/L。第11日，患者病情好转后出院。院外继续抗感染治疗。2015年8月3日门诊复查结果显示：腹膜透析液浅黄色透明，蛋白(-)，白细胞计数12×106/L，细胞总数80×106/L。

3 药学监护

3.1 病情分析

腹膜透析相关感染曾经是限制腹膜透析发展的重要原因。近年来，随着腹膜透析链接技术的改进，相关感染的发病率明显下降，但腹膜炎依然是腹膜透析的首要并发症，可导致透析治疗失败，并可增加住院率和病死率。国际腹膜透析协会(international society for peritoneal dialysis，ISPD)指南/建议发布的《腹膜透析相关感染的建议：2010年更新》[1](以下简称“建议”)指出：治疗腹膜炎的首要目的应是实施最佳治疗和保护腹膜，必要时需要拔除导管。同时，“建议”强调，腹膜透析患者出现透析液混浊时应考虑腹膜炎的可能，可通过相关实验室检查确诊。确诊后应立即向腹膜透析中心报告，并在留取标本后尽快开始腹腔内应用抗菌药物，初始治疗时要覆盖革兰阳性菌和革兰阴性菌，避免治疗不及时导致病情复发、拔除导管、永久转至血液透析及死亡等情况。

腹膜透析患者发生腹膜炎后，需从病因学和病原学2个方面进行诊断。细菌感染腹膜主要通过3个途径：(1)无菌操作不当，致病原菌从外界经污染侵入；(2)免疫功能降低，腹膜防御功能下降，机体定植菌经血液循环迁移；(3)胃肠道疾病，致病菌透过肠壁进入腹腔引起感染，常见菌为革兰阴性杆菌。患者此次入院系初次出现腹膜透析液浑浊，体格检查亦未见其他部位感染灶，可排除致病菌经血液循环迁移的可能；入院前无腹泻等胃肠道症状，可排除致病菌透过肠壁进入腹腔引发感染的可能；患者无腹膜炎病史、近期无住院病史及抗菌药物使用史，可初步排除复杂的体内定植革兰阴性菌感染。故该患者可能是更换腹膜透析液时接触污染导致病菌侵入，且体表正常定植菌的可能性较大。

人体体表正常定植菌为革兰阳性球菌，主要是金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌。金黄色葡萄球菌致病力较强，感染后症状明显，患者疼痛主诉较强烈；而凝固酶阴性的葡萄球菌致病力较弱，感染后疼痛症状相对较轻甚或不明显。有研究结果显示，腹膜透析腹膜炎主要致病菌为革兰阳性球菌(无菌操作不当致病原菌侵入)，最常见的是金黄色葡萄球菌，其次为表皮葡萄球菌[2]。该案例中，结合患者病情(入院前疼痛不显著)，考虑病原菌为凝固酶阴性葡萄球菌、表皮葡萄球菌的可能性较大；患者入院前1个月已反复出现腹膜透析液混浊，伴腹膜透析超滤量减少，无腹痛、腹胀以及发热等典型腹膜炎症状(虽然患者伴有多种基础疾病，药物治疗涉及慢性肾脏病、糖尿病肾病、2型糖尿病、腹膜透析腹膜炎、高血压病等，但此次入院血压、血糖控制可，未发现用药相关问题)，根据“建议”相关内容应考虑腹膜炎的可能。入院后，腹膜透析液检查显示：白细胞计数>100×106/L。故确认患者无此类药物过敏史后，临床医师建议根据患者病情经验性用药，应用第1代头孢菌素头孢拉定抗感染治疗。临床药师综合考虑后认为，患者腹膜透析液浑浊1个月方来医院就诊，而进行腹膜透析液培养需要一段时间，在此期间可经验性用药，以缓解患者病情，避免推迟治疗起点、延长治疗时间以及增大感染清除难度等情况的出现，为用药合理。

3.2 抗菌药物的药学监护

头孢拉定属第1代头孢菌素，对不产青霉素酶和产青霉素酶金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌具有良好抗菌作用，且厌氧革兰阳性菌对其敏感；其不良反应多较轻微，且发生率较低。初始抗感染方案执行后，患者体温恢复正常，腹痛症状得到缓解。第2日，腹膜透析液转清，无不适症状，继续治疗。第4日，腹膜透析液又出现浑浊，此时仅根据腹膜透析液涂片提供的信息已不能判断致病菌种类，致病菌有可能是前阶段治疗时筛选出的耐药菌株，亦有可能是在患者住院期间发生的继发感染。鉴于院内感染的复杂性与严重性，临床药师建议根据腹膜透析液细菌培养结果进一步评估感染情况。7月25日，患者腹膜透析液细菌培养结果显示：表皮葡萄球菌，环丙沙星≤0.5、克林霉素≤0.25、红霉素≥8、庆大霉素≤0.5、诱导性克林霉素耐药(+)、左氧氟沙星≤0.12、利奈唑胺为2、莫西沙星≤0.25、苯唑西林≥4、头孢西丁筛选试验(+)、青霉素G≥0.5、利福平≤0.5、复方磺胺甲唑为80、四环素≤1、替加环素≤0.12、万古霉素为1。提示致病菌是耐甲氧西林表皮葡萄球菌，属低毒力的条件致病菌，并对头孢拉定耐药，符合患者腹膜透析液反复出现浑浊但疼痛不明显的体征[3]，培养结果可信度较高，故临床药师建议根据检查结果选用敏感的抗菌药物，临床医师采纳。由于表皮葡萄球菌是重要的机会致病菌，在人类感染的凝固酶阴性葡萄球菌中居第1位[4]。因为药物敏感试验结果显示：诱导性克林霉素耐药试验(+)，该菌株应当为体外诱导型克林霉素耐药，此时应用克林霉素，有效率非常低[5]；根据临床实验室标准化协会规定，只有当诱导性克林霉素耐药试验(D试验)阴性时，方可报告克林霉素敏感。故临床药师不推荐使用克林霉素作为后续治疗药物，建议选择万古霉素覆盖致病菌；临床医师予以采纳。考虑到患者细菌涂片检查结果：革兰阴性杆菌(+)，故在使用万古霉素治疗的同时，加用第3代头孢菌素类头孢他啶与氟喹诺酮类莫西沙星口服联合抗感染治疗。住院部药房依据《抗菌药物临床使用指导原则》，拒绝调配医嘱。临床药师依据相关指南与“建议”，明确局部使用抗菌药物的合理性，积极与药房沟通使该条医嘱获得通过，临床医师采纳。

石峰[6]研究结果显示，腹膜透析液中万古霉素浓度为25 mg/L时，治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌所致腹膜透析相关性腹膜炎的效果较好。“建议”认为，持续性不卧床腹膜透析患者发生腹膜炎时，腹腔应用抗菌药物的效果较静脉用药好。原因为：经腹腔用药可在局部达到较高的药物浓度；患者经适当的培训后可自行在家操作，可避免静脉穿刺。一般来说，腹腔应用抗菌药物1日给药1次即可，发病期间，大多数抗菌药物吸收明显增强[7]。该案例中，患者未发生外周血白细胞和中性粒细胞计数升高，仅发生一过性体温升高，提示致病菌仅局限于腹腔感染而未发生大量入血，故局部应用抗菌药物合理。“建议”推荐使用高剂量药物，保证彻底清除致病菌，减少患者腹膜损伤，缩短住院时间乃至治疗时间，减少表皮葡萄球菌形成生物膜包裹而导致腹膜炎复发或重现，降低患者真菌感染概率。临床药师提议按照“建议”采用万古霉素30 mg/kg，3日1次加入腹膜透析液中治疗。但临床医师考虑致病菌仅局限于腹腔感染而未发生大量入血，且患者体质较差，营养状况不佳。故采用持续给药方案，不给于负荷剂量，但提高万古霉素维持剂量至1次125 mg，1日4次。这样既可以减少药物浓度波动，缓慢提高血药浓度，还可减少对患者残肾功能的损害，取得了较好效果。

3.3 用药宣教

在治疗的同时，临床药师加强了用药宣教：(1)重视腹膜透析。注意保护腹膜，保证透析安全，一旦出现腹膜透析液超滤量减少或腹膜透析液浑浊均应及时就医。发生腹膜炎不仅会增加治疗难度，出现反复感染，最终会导致腹膜衰竭而提前开始血液透析。该案例中，患者高龄，且为糖尿病肾病致肾衰竭，如果长期、规范利用腹膜透析替代治疗，可提高生活质量，推迟血液透析的进程。(2)重视无菌操作。腹腔是无菌体腔，腹膜透析管穿透表皮屏障联通腹腔与外界，易导致细菌进入，且腹腔内丰富的血供十分适合细菌生长，故应严格执行无菌操作，以避免细菌进入腹腔并发展为腹膜炎。为防止再次发生感染，应定期随访并加强腹膜透析操作指导，进行再教育、再培训，持续质量改进措施，减少腹膜炎的发生[8]。

4 结论

腹膜炎是腹膜透析的常见并发症，会导致腹膜失去超滤功能[9]，是导致透析技术失败及退出治疗的主要原因。多种因素与腹膜炎的发生相关，如患者年龄、性别、居住地、胃肠道症状、糖尿病发生情况、无菌观念和操作技术、受教育程度、开始腹膜透析时间、致病菌、血钾水平、低蛋白血症等[10-12]，临床应当引起注意。近年来，腹膜炎的致病菌谱发生了变化[13]。有研究结果显示，过去26年间腹膜炎致病菌谱中革兰阳性球菌仍为主要致病菌，但是革兰阴性杆菌的比例有所增加，达到了23.7%[14]。李璐等[9]研究结果显示，革兰阳性球菌仍是引起腹膜透析相关性腹膜炎的主要致病菌，其中葡萄球菌占比最高。以上研究为该患者的初始用药指明了方向。该案例中，临床药师以患者腹膜炎致病菌为切入点，依据患者体征与药物敏感试验结果分析用药方案，参考相关指南，提出合理用药建议，对患者进行了全程药物监护。与临床医师发生分歧时，以“建议”为指导并结合临床，与药学部及时沟通，促进了临床合理用药；在用药全过程并参与患者的用药教育，提高了患者对腹膜透析以及无菌操作的认识，减少了腹膜炎的复发。

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Pharmaceutical Care for Renal Failure Patients with Peritonitis Caused by Peritoneal Dialysis by Clinical Pharmacists

ZHENG Xiang1, 2, WU Xiaochun2, LI Chengying2, DING Nan1, QIAN Jiao1

(1.Dept.of Pharmacy, Changhai Hospital Affiliated to the Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2.Drug and Equipment Section, No.4 Hospital of Chinese People’s Liberation Army, Qinghai Xining 810007, China)

OBJECTIVE：To probe into the effect of clinical pharmacists in treatment of renal failure patients with peritonitis caused by peritoneal dialysis. METHODS: Clinical pharmacists participated in treatment of a case of peritonitis caused by peritoneal dialysis, analyzed the rationality of antibacterial drugs application from the perspective of drug selection and administration route. RESULTS: Gram positive coccus was the common pathogenic bacteria of renal failure patients with peritonitis caused by peritoneal dialysis, which can be empirically treated with the first generation of cephalosporin. Based on the drug sensitive tests, vancomycin can be applied alone or combined with other antibacterial drugs when the effects of the first generation of cephalosporin were poor. The intraperitoneal administration was the best administration route when the bloodstream infection was excluded. CONCLUSIONS: Clinical pharmacists should enrich themselves with knowledge, actively participate into the clinical treatment and give full play to clinical practice to improve the rational drug application.

Renal failure; Peritoneal dialysis; Peritonitis; Pharmaceutical care

R969.3

A

1672-2124(2017)04-0557-04

2016-11-19)

*药师。研究方向：临床药学。E-mail：deepblue1983@hotmail.com。

#通信作者1：临床药师。研究方向：临床药学、抗感染。E-mail：609123572@qq.com

#通信作者2：临床药师。研究方向：临床药学、抗凝。E-mail：qianjiaogsmmu@163.com

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.04.046