药源性血小板减少症的研究进展Δ

秦 伟，王晓雪，杜雯雯，崔 刚

(中日友好医院药学部，北京 100029)

·本期特稿·

药源性血小板减少症的研究进展Δ

秦 伟*，王晓雪，杜雯雯，崔 刚#

(中日友好医院药学部，北京 100029)

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.05.001

血小板是一类小的盘状无核细胞，存在于血液循环中，在止血、伤口愈合、炎症反应、血栓形成及器官移植排斥等生理和病理过程中有着重要作用。血小板的正常寿命为7～10 d，约1/3的血小板储存在脾脏中，因脾脏大小不同，故血小板的储存数目会发生变化[1-2]。在稳态条件下，血液循环中血小板的数量取决于3个方面的因素：(1)血小板产生的数量，即由造血干细胞分化而来的血小板的数量；(2)进入血液循环的血小板的数量，不包括脾脏中储存的血小板的数量；(3)血小板被破坏的数量，血小板被脾脏和肝脏中的吞噬细胞(Kupffer细胞)吞噬而被破坏，从而实现更新[1]。血小板在血流中保持无活性状态，当血管受到损伤时，血小板被激活而发挥凝血功能[3]。血小板不但在凝血过程中起到非常重要的作用，而且由于其对不同疾病状态的敏感性不同，可以作为非常有价值的炎性标记。除此之外，血小板与心血管疾病的进展密切相关[3]。因此，血液循环中血小板的数量及功能对于机体非常重要。当机体的血小板计数降低时，黏膜、皮肤、肺、胃肠道、中枢神经系统及泌尿生殖道中发生自发性出血的风险会升高[1-2]。现对血小板减少症的特征、病因及药源性血小板减少症的病理机制进行综述。

1 血小板减少症的定义

血小板减少症的定义为血小板计数<150×109/L。血小板计数(70～150)×109/L为轻度减少，血小板计数<20×109/L为重度减少。大多数患者的血小板计数≥50×109/L时无任何症状，对实施外科手术没有影响；血小板计数为(30～50)×109/L时很少出现紫癜，但在受到外伤时会出现出血增多；血小板计数为(10～30)×109/L时，机体可能出现微创斑性出血；血小板计数<10×109/L时，机体出现自发性出血、瘀点和瘀伤的风险增加；血小板计数<5×109/L时，黏膜、颅内、胃肠道和泌尿生殖系统等部位的自发性出血风险大大增加[4-5]。对于恶性肿瘤患者，血小板减少症被分为4级：1级血小板减少症患者的血小板计数为(75～150)×109/L，2级血小板减少症为(50～75)×109/L，3级血小板减少症为(25～50)×109/L，4级血小板减少症为<25×109/L[6]。

2 血小板减少症的病因及病理机制

导致血小板减少症的病因有很多，细菌及病毒感染、肝脏疾病、肾脏疾病、酗酒、妊娠、手术以及使用药物等因素都能够诱发血小板减少症[1-2]。其中药源性血小板减少症是门诊最常见的血小板减少症之一，欧洲和美国的流行病学研究结果显示，药源性血小板减少症的年发病率为10例/100万人，其在老年人和住院患者中的年发病率可能更高[7]。患者在使用药物过程中如果出现血小板计数急剧下降，均因考虑药源性血小板减少症的发生。大多数药物诱导的血小板减少症为中度至重度血小板减少症，患者的血小板计数最低为20×109/L[8]，微创伤性出血及自发性出血的风险增加，成为危及健康的隐患。药物诱导血小板计数降低主要通过2种途径：(1)抑制造血干细胞向血小板分化的过程，包括抑制巨核细胞的分化、成熟以及血小板的成熟脱落，化疗药主要通过这一途径诱导血小板计数降低[9]；(2)诱导产生特异性抗体，识别血小板上的糖蛋白，通过免疫反应破坏血小板，导致血小板计数降低[7，9]。

3 药物对血小板形成过程的影响

化疗药等多种药物都是通过抑制血小板形成过程而导致血小板减少症[9]。然而，这些药物抑制血小板形成过程中的哪些环节或者哪些信号通路，还未被阐明。因此，本综述总结了血小板形成过程中的关键步骤及关键调控分子，为该类药物的研究提供思路。

血小板由造血干细胞分化而来，在健康的成年人体内，血小板的形成主要通过3个过程：(1)造血干细胞分化为巨核细胞的前体细胞(MK-P)，MK-P进一步分化为巨核细胞；(2)巨核细胞经过核内有丝分裂、胞质成熟的过程成为成熟的巨核细胞；(3)成熟巨核细胞的细胞质扩展形成血小板前体，血小板脱落形成成熟的血小板[10-11]。这3个过程在空间和时间上分别受到多种转录因子、信号通路、黏附分子、细胞因子和趋化因子的调控。

造血干细胞能够向MK-P或红细胞的前体细胞(ME-P)等2个方向分化，血小板生成素(TPO)/其受体(Mpl)信号通路能够控制该过程[12-13]。TPO/Mpl通过酪氨酸激酶JAK2激活下游转录因子KLF1的表达，同时抑制转录因子FLI1的表达，KLF1促进ME-P的生成，FLI1促进MK-P的生成。因此，TPO/Mpl信号增强时，造血干细胞向ME-P方向分化；反之，则向MK-P方向分化[14]。原癌基因MYB在决定造血干细胞向MK-P、ME-P分化方向中同样起到了重要的作用，MYB通过诱导红细胞转录因子KLF1的表达促进ME-P的生成[15-18]。与此同时，MYB又通过诱导microRNA miR-486-3p，降低转录因子MAF(能够促进巨核细胞生成)的表达，使造血干细胞向ME-P方向分化[19]。TPO/Mpl信号通路还能够通过诱导miR-150-5p降低MYB的表达，使MK-P方向分化得到增强[20-21]。因此，TPO/Mpl信号通路既能够促进造血干细胞向ME-P方向分化，同时又能够促进其向MK-P方向分化。除此之外，转录因子GATA1在这一过程也起到重要作用，可促进造血干细胞向MK-P方向分化[22-23]。

巨核细胞的成熟过程同样受到多种转录因子的调控，FLI1与转录因子GATA1、FOG1协同激活巨核细胞和血小板特异性受体MPL、GP2B(血小板糖蛋白GPⅡb-Ⅲa复合物的成分)、GP9(血小板糖蛋白GPⅠb-Ⅸ-Ⅴ复合物的成分)等基因的表达[22-23]。GATA1通过激发cyclin D1(CCND1)的表达促进巨核细胞的多核化过程[24]。同时，RUNX1通过调控MYL9、MYH9、MYH10等基因的表达影响巨核细胞的成熟过程[25-26]。此外，鸟嘌呤核苷酸交换因子-H1(GEF-H1)和上皮细胞转化序列2在巨核细胞核内有丝分裂期间被顺序下调[27]，随后在WASP信号通路的作用下，由膜内陷触发肌动蛋白装配引发巨核细胞细胞膜的变化[28]，在细胞因子CXCL12及其受体调控下从巨核细胞成骨细胞转移至血管壁[29]。同时，细胞骨架GPIba-filaminA-肌动蛋白的连接促进巨核细胞成熟、血小板释放和维持正常血小板形态[30]。

巨核细胞成熟后，其细胞质扩展、脱落形成成熟的血小板，这一过程同样受到多种分子的调控，包括GATA1激活转录因子NFE2的表达进而促进TUBB1(编码蛋白为微管的主要成分)等基因的表达[31-32]。细胞外基质蛋白参与血管周围生物膜中的血小板脱落，包括vWF、纤维蛋白原、纤连蛋白和血管细胞黏附分子1[33]。S1P及其受体S1pr1促进血小板前体细胞细胞膜向血管伸展[34]，最后在WASP信号通路的作用下进入血管[35]。

除上述过程外，血小板还有一种快速生成的方式。在血小板的数量减少或发生炎症反应时，白细胞介素1α表达上调，破坏巨核细胞微管的形成，促使巨核细胞形成一种动态形式，这种动态形式的巨核细胞能够迅速释放大量的血小板[36]。这一过程同时又能够被TPO所抑制[36]，因此，推测TPO与白细胞介素1α在维持巨核细胞形态、控制血小板数量时存在一个动态平衡，从而保证血小板数量的稳态。

4 药物诱导免疫型血小板减少症

药物除能抑制血小板形成外，还能通过诱导免疫反应导致血小板减少症。多种药物都能导致免疫型血小板减少症，主要包括以下几类：(1)肝素类，包括普通肝素以及低分子肝素；(2)金鸡纳生物碱类，包括奎宁、奎尼丁等；(3)血小板抑制剂类，包括阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班等；(4)抗风湿药，包括金制剂、D-青霉胺等；(5)抗菌药物，包括利福平、磺胺类药物、万古霉素和利奈唑胺等；(6)镇静和抗惊厥药，包括卡马西平、苯妥英、丙戊酸和地西泮等；(7)组胺H2受体阻断剂，包括西咪替丁、雷尼替丁等；(8)非甾体抗炎药，包括对乙酰氨基酚、双氯芬酸、萘普生、布洛芬等；(9)利尿剂，包括氢氯噻嗪等；(10)化疗药和免疫抑制剂，包括氟达拉滨、奥沙利铂、环孢素、利妥昔单抗等[37]。

药物引起免疫性血小板减少症的作用机制主要包括以下几种：(1)药物作为半抗原与膜蛋白共价结合，形成的抗原被半抗原依赖型抗体所识别，诱导产生免疫反应。小分子物质(如药物)被认为只有当与载体分子(通常是蛋白质)共价连接时才具有免疫原性[38]。药物-蛋白质加合物诱导的抗体对药物(或称为半抗原)具有很大特异性[38-40]。因此，早期研究者认为，在药源性血小板减少症患者中发现的药物依赖性抗体是半抗原特异性(或药物特异性)[39]。这个机制可能是大剂量使用青霉素及头孢菌素类抗菌药物导致血小板减少症的“元凶”[40]。(2)奎宁、磺胺类药物和非甾体抗炎药等药物能够直接诱导产生特异性抗体，随后抗体与血小板表面的糖蛋白紧密结合产生免疫反应，该类药物诱导的特异性抗体主要识别血小板表面糖蛋白GPⅡb/Ⅲa 或 GPⅠb/Ⅴ/Ⅸ复合物，这2种复合物分别为纤维蛋白原和vonWillebrand因子的受体。上述药物诱发免疫性血小板减少症的特点是仅在药物存在时发生抗原抗体反应[41-42]。(3)血小板抑制剂替罗非班、依替巴肽等药物被广泛用于预防冠状动脉血管成形术后的再狭窄，其常见并发症是急性血小板减少症，通常是血小板轻度减少，但有时能引发血小板重度减少甚至危及生命。这类药物与血小板表面的糖蛋白GP Ⅱb/Ⅲa上的特异性位点结合，并竞争性抑制血小板-纤维蛋白原相互作用，从而抑制血栓形成。与此同时，这种结合使得GP Ⅱb/Ⅲa发生构象改变，形成新的抗原决定簇并被特异性抗体所识别。这些抗体可能天然存在，因此，在患者首次使用药物数小时后便会发生血小板减少症[43]。(4)阿昔单抗是一种能够特异性识别血小板糖蛋白GPⅢa的嵌合(人-小鼠)Fab片段，通过与GPⅢa结合而阻止血小板-纤维蛋白原相互作用。 阿昔单抗本身不引起血小板减少症，因为其缺乏吞噬细胞识别抗体包被的血小板所需的Fc结构域。在首次给予阿昔单抗的患者中，约1%的患者在开始输注的数小时内便发生急性血小板减少症，其第2次输注时急性血小板减少症发生率>10%[44]；然而，部分患者却在输注后5～8 d才发生血小板减少症[45]。阿昔单抗含有鼠源结构，能够诱导产生抗鼠源抗体，当药物与血小板糖蛋白GP Ⅲa结合后，能够被抗鼠源抗体识别，导致血小板被免疫细胞破坏。首次暴露于阿昔单抗的患者发生急性血小板减少症可能是由机体中预先存在的能够识别鼠结构元件的抗体引起的[45-46]。迟发性血小板减少症可能是由新诱导的抗体引起的，因为阿昔单抗包被的血小板在治疗后10～14 d仍然存在于血液循环中[45]。(5)在使用金盐治疗类风湿性关节炎的患者中，约1%的患者出现自身抗体破坏血小板的情况，并且在金盐消除后仍然发挥作用[47]。这类自身抗体能够与血小板表面糖蛋白GP Ⅴ等结合，诱发免疫反应破坏血小板[48]。普鲁卡因胺、磺胺类抗菌药物、干扰素α和β均能诱导这种自身免疫性血小板减少症[37]。(6)普通肝素或低分子肝素等药物与血小板因子4结合形成免疫复合物，被特异性抗体识别，导致血小板破坏。使用低分子肝素的住院患者血小板减少症的发生率为0.2%～0.8%，而使用普通肝素的住院患者达2.6%[49-50]。近期使用肝素治疗的患者均应考虑肝素诱导血小板减少症发生的风险，首次使用肝素的患者可能在用药后5～10 d内发生血小板减少症，再次使用肝素的患者可能会在数小时内发生血小板减少症。肝素诱导血小板减少症的患者会出现血小板轻度减少或血小板计数较基线降低50%[51]，手术患者的发生率比普通患者高，20%～50%的患者会发生血栓并发症，并且可能影响动脉和静脉系统[52]。肝素诱导血小板减少症会导致注射部位红斑或皮肤坏死，甚至形成深静脉血栓、肺栓塞、中风或心肌梗死等严重后果。目前，最广泛的检测方法是采用酶联免疫吸附测定法检测血小板因子4/阴离子复合物。该方法具有高灵敏度(>97%)，但是特异性较低(74%～86%)，因为在未发生肝素诱导血小板减少症的患者中同样存在血小板因子4抗体[51，53]。如果怀疑或者实验室诊断确诊为肝素诱导血小板减少症，应立即停止使用肝素，改为非肝素抗凝剂。研究结果表明，在不考虑血栓进展时，肝素诱导血小板减少症的患者具有20%的院内死亡率[54]。

5 展望

血液中血小板稳态的维持由3个方面因素决定：血小板的形成、血小板在脾脏中的储存及血小板的破坏。药源性血小板减少症导致血液中血小板的数量减少，打破了这3个方面因素的平衡。在研究药源性血小板减少症的病理机制时，应该综合考虑这3个方面因素。现有研究发现，药源性血小板减少症的病理机制主要有2种：(1)抑制造血干细胞向血小板分化的过程，包括抑制巨核细胞的分化、成熟以及血小板的成熟脱落；(2)诱导产生特异性抗体，识别血小板上的糖蛋白，通过免疫反应破坏血小板。对于第一种病理机制的研究还不成熟，同时，关于药物对脾脏储存及释放血小板的影响也少有报道，这2个方面的研究将会对进一步揭示药源性血小板减少症的病理机制产生重要的意义。

免疫型血小板减少症的特征可以总结为：(1)发病时间上的不确定性。由于不同药物通过不同的方式形成抗原，依赖的抗体种类也不同，因此发病时间可能是用药后的数小时内，也可能是数日后。(2)后果的严重性。发病后可能导致血小板重度减少，甚至危及生命。(3)个体的差异性。不同个体的抗体数目和种类不同，接触药物后的免疫反应差异较大，需开展个体化监测。因此，在药物使用过程中及使用结束后的一段时间内应及时检测血小板计数，做到早发现、早治疗。关于免疫型血小板减少症的病理机制、诊断方法、治疗策略等方面还有许多未阐明或需要优化的内容，需要进一步研究。

现阶段临床使用的药物中，很多能够诱发血小板减少症，限制了这些药物在临床上的应用。本文总结了血小板的基本知识、血小板减少症的特征、病因及药源性血小板减少症的病理机制，以期为药源性血小板减少症的诊断、预防及治疗提供理论帮助。

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国家自然科学基金青年项目(No.81401507、No.81503175)；中日友好医院院级课题项目(No.2014-2-MS-8、No.2014-3-QN-27)

R966；R992；R979.9

A

1672-2124(2017)05-0577-04

2017-02-28)

*药师。研究方向：分子生物学、细胞生物学、药物毒理学。E-mail：yd06413qw@126.com

#通信作者：副主任药师。研究方向：治疗药物监测、药物分析、药物临床试验、中药成药性研究。E-mail：cuigang0929@163.com