新型眼部外用给药系统的研究进展

张松瑶，姜英子，高钟镐

新型眼部外用给药系统的研究进展

张松瑶，姜英子，高钟镐

目前，眼部疾病的治疗主要有两种给药方式，局部给药或者全身给药。然而由于血-房水屏障和血-视网膜屏障的影响，全身给药的药物仅有 1%～2% 进入靶部位[1]。另外，大剂量和频繁给药还会引起全身副作用。因此，在临床治疗过程中，眼部（角膜、结膜、巩膜、前葡萄膜）疾病的治疗多采用局部给药的方式。局部给药的方式可分为无创（外用）和微创两种方法，其中微创给药包括玻璃体内给药、结膜下给药、眼周注射等，一般采用手术植入或者注射给药的方式。这种给药方式存在诸多问题，如患者顺应性差、价格昂贵，而且容易产生眼内炎、白内障、视网膜脱落等副作用。因此，本文主要对外用眼部给药方式进行阐述。外用给药看似是很好的一种给药策略，但是药物到达特定治疗部位的过程中还需要克服很多物理化学、生物学和代谢学的障碍[2]。目前，随着手术技术、治疗方法及材料科学的进步和发展，很多新型眼部外用给药策略被开发出来，旨在克服种种障碍，提高疗效、降低毒副作用。本文就目前各种新型眼部外用给药策略的特点及研究进展加以阐述。

1 前药

对活性药物进行化学修饰可以提高药物的疗效，改善药物的理化性质（如溶解性、稳定性、渗透性），躲避外排泵等[3]，目前已被应用于各种疾病的治疗，包括眼部疾病。前药策略必须建立在前药在治疗部位能有效并容易地转化为活性药物的基础上，在眼部，最重要的转化酶就是酯酶。酯酶广泛存在于眼前部，包括角膜和睫状体[4-5]，其中，睫状体中酯酶的活性是角膜的两倍。此外，睫状体中还存在肽酶、碳酸酐酶、氧化还原酶、N-脱烷烃酶、羰基还原酶、氨-酮还原酶等[6]。在眼部前药设计中，最常用的酯键是基于活性药上的羟基或者羧基形成的，此外，其他的功能基团还包括酰氧基烷基酯、噁唑烷、酰胺、氨基甲酸酯、烯醇酯、N-磺酰亚氨酸酯，N-酰氧基烷氧基羰基衍生物等[7]。

目前，前药策略一类集中在对活性药物进行氨基酸或者多肽修饰，这类药物包括更昔洛韦[8]、环孢霉素 A[9]和N-乙酰肌肽[10]等；一类是基于前列腺素的前药设计，如拉坦前列素、比马前列素和曲伏前列素[11]。环孢霉素 A 被广泛应用于免疫介导的眼部疾病，包括春季结膜炎、干眼综合征和角膜的异体移植排斥等[12-14]。但环孢霉素 A 的强脂溶性（log P=3.0）[15]和极低的水溶性（6.6 mg/ml）[16]使其不能制备成常用的水性制剂。Wenger 等[9]为此合成了环孢霉素 A 的水溶性脂类前药 UNIL088。其中，增溶基团肌氨酸-磷酸丝氨酸-酰氧基烷氧基羰基与环孢霉素 A 上的羟基相连接形成酯键，此酯键可以通过酶和化学水解作用转化成环孢霉素 A[17]，目前该前药正处于临床前研究阶段。

2 凝胶

2.1 生物黏附性凝胶

生物黏附性凝胶可以通过增加黏度和生物黏附性，延长药物眼部滞留时间，从而提高疗效。用于制备生物黏附性凝胶的材料主要有聚丙烯酸（PAA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、壳聚糖、羟丙基甲基纤维素（HPMC）和聚乙烯醇（PVA）等。

Lu 等[18]通过溶胶-凝胶法对聚（4 臂 PEG-硅酸盐）进行水解和缩合，制备了一种新型的多臂 PEG/硅水凝胶，用于包载脂溶性地塞米松。结果表明，增加系统中的水含量可以增大凝胶孔径、延长胶凝时间、增大凝胶黏度。在 6 d 时间之内，凝胶中的地塞米松可通过硅凝胶基质的降解呈零级释放，表明该凝胶系统可以作为脂溶性地塞米松药物的储库，实现药物的缓慢释放。

Avastin 在临床上被用作治疗老年性黄斑变性和增殖期糖尿病视网膜病变，但由于其半衰期短，需要重复给药。Xu 等[19]将乙二醇壳聚糖和氧化海藻酸简单混合制备了一种可注射的 Avastin 多糖交联水凝胶。体外释放度考察表明，在 4 h 之内 Avastin 存在突释现象（20%～30%），在随后的 3 d 之内均呈缓慢释放状态，而且，Avastin 的释放速率随着氧化海藻酸浓度的增加而逐渐降低。更重要的是，释放出来的 Avastin 的结构在各时间点均未出现明显变化，表明 Avastin 在该凝胶系统中相对稳定。

2.2 原位凝胶

原位凝胶（in situ gel，ISG）亦称在位凝胶，不同于传统的亲水凝胶，ISG 可以以溶液状态给药，在用药部位通过对外部环境刺激产生响应，发生相转变，形成非化学交联的半固体制剂。根据制剂转变的物理化学条件不同，原位凝胶大致分为 pH 敏感型（pH 7.4）、温度敏感型（34～35 ℃）、离子敏感型（Na+、Mg2+、Ca2+）、光敏感型和混合型等。与滴眼剂、混悬剂和软膏剂相比，原位凝胶除了具有普通凝胶的延长角膜接触时间，减少药物损失等优点之外，还具有使用方便、患者顺应好的优势。

2.2.1 pH 敏感型 具有 pH 敏感性的聚合物分子骨架中通常均含有大量的可解离基团，其凝胶行为是电荷间的排斥作用导致分子链伸展与相互缠结的结果。常用 pH 敏感型高分子材料主要有聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）、聚丙烯酰胺（PAAm）、聚丙烯酸（PAA）、聚二乙基胺基甲基丙烯酸乙酯（PDEAEMA）、聚乙二醇（PEG）等。这些材料本身是疏水的，但可以随着外界 pH 的改变而发生溶胀行为的改变[20]。

黄芩苷具有很好的抗炎和治疗白内障的作用，但其眼部给药的生物利用度很低，只有 1%～10% 的药物被吸收，这其中还包括通过鼻泪管进入胃肠道被吸收的部分。Wu等[21]考虑到黄芩苷在微酸性环境下最稳定的特点，将其制备成 pH 敏感型原位凝胶，既能提高其生物利用度，又能保持黄芩苷的稳定性。在这一系统中，卡波姆 974P（0.3%，w/v）被用作胶凝剂，羟丙基甲基纤维素 E4M（0.6%，w/v）被用作黏度增强剂。兔眼部药动学实验显示，该凝胶系统的AUC 和 Cmax值分别是黄芩苷溶液的 6.1 倍和 3.6 倍，说明该凝胶系统可作为黄芩苷的一种很好的眼部给药剂型。

市售的马来酸噻吗洛尔（TM）可引起青光眼患者的全身毒副作用，pH 敏感型凝胶的使用可以减少马来酸噻吗洛尔的禁忌症、提高患者顺应性、获得更好的治疗指数。Gupta和 Vyas[22]利用 0.4%（w/v）PAA 作为胶凝剂，0.5%（w/v）壳聚糖作为黏度增强剂，制备了一种马来酸噻吗洛尔的 pH敏感型凝胶。体内实验表明，与 Glucomol（0.25% TM 滴眼液）、0.4%（w/v）PAA 溶液、TM 脂质体相比，该卡波姆-壳聚糖凝胶系统具有更好的降低眼内压的作用和更少的副作用。

2.2.2 温度敏感型 温度敏感型原位凝胶是一类对温度变化敏感的高分子聚合物，室温下（20～25 ℃）呈液态，在眼部温度下（34～37 ℃）呈半固态。常用温敏型高分子材料主要有泊洛沙姆、壳聚糖、乙酸异丁酸蔗糖酯、木聚糖、嵌段共聚物等[23]。

Luo 等[24]合成了三嵌段聚合物 PEG-PCL-PEG（PECE），用其包载双氯芬酸钠。研究表明，30%（w/v）的 PECE 水溶液的溶胶-凝胶法转化温度大约为 35 ℃，且双氯芬酸钠在7 d 之内均呈缓慢释放状态。MTT 实验表明，空白 PECE水凝胶或者 0.1%（w/v）的双氯芬酸钠/PECE 水凝胶对HCEC、L929 细胞均无毒性。同样，体内眼睛刺激实验显示，30%（w/v）的 PECE 水凝胶或者 0.1%（w/v）的双氯芬酸钠/PECE 水凝胶对兔眼均无刺激。与市售 0.1%（w/v）双氯芬酸钠相比，0.1%（w/v）的双氯芬酸钠/PECE 水凝胶的 AUC0-48h增加了 1.6 倍，表明其具有很好的生物利用度和应用前景。

Xi 等[25]设计合成了另外一种可生物降解的三嵌段聚合物聚（三亚甲基碳酸酯）15-普朗尼克 F127-聚（三亚甲基碳酸酯）15（PTMC15-F127-PTMC15），并将丝裂霉素C（MMC）包载其中，制备了一种可用于青光眼滤过手术的可注射水凝胶。与普朗尼克 F127 水凝胶相比，PTMC15-F127-PTMC15水凝胶具有很好的溶胶-凝胶转化温度（37 ℃）、更低的作用浓度（5% w/v）以及更长的质量损失时间（2 周多）。MMC 在体外持续释放可长达 16 d。体内实验显示，在兔青光眼滤过手术中，与 MMC 原料药相比，0.1 mg/ml 的 MMC 水凝胶可以更好地形成滤过泡并延长平均滤过泡存在时间[（25.5 ± 2.9）d]，同时伤疤形成、新胶原沉积以及成肌纤维细胞增生也明显减少，并且无明显副作用和炎症反应，表明该新型水凝胶是一种安全有效的MMC 递送系统。

2.2.3 离子敏感型 人的泪液中含有大量的 Na+、K+、Ca2+等阳离子，某些多糖类衍生物能够与其中的阳离子络合发生构象改变，从而由液态变为凝胶态。

海藻酸盐因具有良好的亲水性、生物相容性以及较低的毒性，被广泛应用于原位凝胶药物传递系统中。当海藻酸钠滴入眼结膜囊内时，在泪液中 Ca2+的作用下，其溶液黏度急剧增加，发生相变而转化成凝胶状态。Abraham 等[26]就利用海藻酸钠的这一性质，制备了一种氧氟沙星离子敏感型凝胶。这一凝胶系统由胶凝剂海藻酸钠和黏度增强剂羟丙基纤维素-50 组成。通过对不同比例的海藻酸钠和羟丙基纤维素-50 进行筛选，得到了一种可伽马灭菌、稳定的、8 h 之内呈零级缓慢释放的处方：1.5%（w/v）海藻酸钠、0.5 %（w/v）羟丙基纤维素-50、0.3%（w/v）氧氟沙星、0.02%（w/v）盐酸苯扎氯胺。

结冷胶是由一分子 α-L-鼠李糖、一分子 β-D-葡萄糖醛酸和两分子 β-D-葡萄糖的四糖重复单元聚合而成的阴离子聚合物，遇泪液中的阳离子形成凝胶，可延长药物的眼部保留时间，改善角膜渗透性。Duan 等[27]以泊洛沙姆、维生素E 聚乙二醇琥珀酸酯和结冷胶为载体制备了一种姜黄素离子敏感型胶束原位凝胶（CUR-MM-ISGs）。过敏测试表明，CUR-MM-ISGs 无眼部刺激性。体外角膜穿透性研究也表明，最优处方（胶束∶原位凝胶=3∶1，v/v）累积渗透的药物量分别为胶束∶原位凝胶为 1∶1（v/v）比例的CUR-MM-ISGs 和姜黄素溶液的 1.16 倍和 1.32 倍，表明该离子敏感型混合胶束原位凝胶剂型是一种有潜力的难溶性药物眼部给药剂型。

3 脂质体和类脂囊泡

脂质体是由一层或多层磷脂双分子层包封成的微小囊泡，各层之间被水相隔。脂质体大小从 0.08 μm 到 10 μm不等。根据大小和双分子层的个数，可具体分为小单层囊泡（10～100 nm），大单层囊泡（100～300 nm）和多层囊泡[28]。类脂囊泡的结构和功能与脂质体类似，但类脂囊泡的膜材中不含磷脂，避免了脂质体不稳定、易氧化的缺点，而且生产和贮存条件要求相对低。

脂质体和类脂囊泡具有很多优良的特征：①良好的生物相容性、非免疫原性、角膜的穿透性；②能够保护药物免受泪液或角膜上皮中代谢酶的破坏；③既能包裹水溶性药物又能包裹脂溶性药物；④可缓慢释放药物；⑤成本低廉适于工业化生产。因此，脂质体和类脂囊泡在眼部外用给药系统中备受青睐。Lin 等[29]在多柔比星（DOX）脂质体表面通过静电相互作用修饰上一种生物黏附性材料——透明质酸（HA）。MTT 实验显示，修饰后的脂质体的安全浓度可高达 1 mg/ml。体内外实验研究表明，HA 包裹的 DOX 脂质体可以靶向细胞核发挥作用，与未修饰的 DOX 脂质体相比，具有更长的兔角膜前滞留时间。此外，HA 修饰的 DOX脂质体的眼房水中的 AUC 和 Cmax分别是 DOX 溶液的1.7 倍和 1.4 倍，激光共聚焦实验进一步表明，与未修饰的脂质体相比，HA 修饰的脂质体可以在角膜组织中保持更高的 DOX 浓度和更长的滞留时间。这些结果都表明，进行HA 修饰很大程度地提高了 DOX 的生物利用度和疗效。

Ojeda 等[30]制备了一种新型的阳离子类脂囊泡，用于pCMS-EGFP 质粒的大鼠视网膜的转染。体外实验表明，该阳离子类脂囊泡可以有效转染 HEK-293 和 ARPE-19 细胞，而不影响该细胞本身活性，而且，该类脂囊泡主要通过网格蛋白介导的胞吞作用进入视网膜细胞。玻璃体和视网膜下注射给药均可在多种不同细胞中发现 EGFP 的表达，表明这种新型类脂囊泡制剂可用于基因的眼内有效递送。

4 纳米胶束

纳米胶束是一种常用的药物载体，组成纳米胶束的两亲性材料一般为表面活性剂或者聚合物。胶束凭借其高包封率、制备简单、粒径小、可提高药物生物利用度、可形成水性溶液等优点在眼部外用领域展现了很好的应用前景。

Patel 等[31]以聚乙二醇 40 硬脂酸（P40S）和聚山梨酯80（P80）制备了一种地塞米松纳米胶束，该胶束中的药物含量为 0.1%（w/v），最优处方为 P40S∶P80=7∶3（w/w），平均粒径只有（14.5 ± 0.4）nm。稳定性实验表明，在 4 ℃和 25 ℃ 条件下，该胶束的澄清度、粒径和药物含量在 6 个月内均保持稳定。在兔眼部单次或多次给药后，均未发现刺激性和红肿，且在视网膜和脉络膜部位可达到治疗浓度，提示该胶束是一种很有潜力的地塞米松递送系统，可以用来治疗眼后段疾病，如葡萄膜炎。

α-硫辛酸（ALA）是一种强抗氧化剂，可用于糖尿病性角膜病和视网膜病的预防和治疗，但其不良的溶解度、稳定性和角膜穿透性限制了其应用。Alvarez-Rivera 等[32]用聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇嵌段共聚物来包裹ALA 制备了一种粒径为 70～80 nm 的小粒径胶束。该胶束中 ALA 的浓度是普通滴眼剂的 10 倍，耐泪液稀释，可过滤膜除菌和冷冻干燥。牛角膜穿透实验显示，该胶束可以增加药物在角膜的含量和眼房的渗透速率。以上实验结果表明，该胶束是一种 ALA 的优良载体，在各方面均优于市售的普通滴眼剂。

5 纳米粒

纳米粒是一种胶体系统，粒径范围在 10～1000 nm 之间。对于眼部用药来说，常用的纳米粒包括脂类、蛋白质、合成或天然聚合物，如白蛋白、海藻酸钠、壳聚糖、聚丙交酯-乙交酯共聚合物（PLGA）、聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）等。这些材料可以制备成纳米囊或者纳米球形式。在纳米囊中，药物被包裹在聚合物外壳之中，而在纳米球中，药物可均匀分散在整个聚合物基质中。在过去几十年中，纳米粒被广泛应用于眼部药物递送，用于治疗眼组织前部或后部病变[33-36]。

Costa 等[37]将达托霉素包裹于具有黏膜黏附性的壳聚糖-海藻酸盐（CS-ALG）纳米粒中，用于治疗由甲氧西林耐药的金黄色酿脓葡萄球菌引起的细菌性眼内炎。该纳米粒的粒径在 380～420 nm 之间，包封率最高可达 92%。体外单层细胞实验表明，给药 4 h 后，达托霉素纳米粒在角膜单层细胞渗透率可达 16%（壳聚糖纳米粒）和 9%（CS-ALG纳米粒），在视网膜单层细胞渗透性可达 18%（壳聚糖纳米粒）和 12%（CS-ALG 纳米粒）。

表没食子儿茶素没食子酸酯可用于治疗多种眼部疾病，如干眼症、老年性黄斑变性、青光眼、糖尿病性视网膜病变、黄斑水肿等。但其氧化和差向异构化导致的生物利用度差限制了其药效的发挥。为了延长纳米粒眼部滞留时间和黏膜黏附性，Fangueiro 等[38]将两种阳离子脂质材料——溴化十六烷基三甲铵（CTAB）或双十八烷基二甲基溴化铵（DDAB）加入到脂质纳米粒中，得到了粒径 ＜ 300 nm 的纳米粒溶液。该纳米粒可有效防止药物氧化和差向异构化，30 d 之内理化性质可保持稳定。DSC 和 X 射线衍射实验表明，DDAB 分散体的结晶度高于 CTAB 分散体。不同的离子脂质材料会导致纳米粒具有不同的物理化学参数、脂质结晶度和多形性以及分散体的储藏稳定性，这些实验结果为阳离子脂质材料应用于脂质纳米粒提供了理论和实验依据。

6 乳剂

乳剂由油相、水相、乳化剂及助乳剂组成。用于眼部给药系统的乳剂一般有微乳和脂肪乳两种剂型。乳剂可以延长药物角膜上皮细胞的接触，促进角膜、巩膜或结膜对药物的吸收。其中，为了提高制剂的黏附性，可以对乳剂进行修饰，如经阳离子壳聚糖寡糖乳酸包衣后氧氟沙星微乳的角膜前滞留时间和抗炎作用明显好于市售的溶液剂[39]。最近，Ying等[40]比较了非离子表面活性剂泊洛沙姆 407 和壳聚糖修饰对脂肪乳眼后段递送能力的影响。结果表明，与未修饰的脂肪乳相比，两者均可使香豆素-6 在视网膜的荧光强度明显升高。

7 纳米混悬剂

纳米混悬剂是一种药物的亚微米胶体分散体系，一般采用聚合物或者表面活性剂来稳定该系统。难溶性的药物一般被作为纳米混悬剂，其应用于眼部给药系统具有可灭菌、刺激性小、角膜前滞留时间长、生物利用度高的优点[41]。Khan 等[42]以惰性聚合物聚丙烯树脂制备了一种硝酸毛果芸香碱纳米混悬剂，粒径在（121.5 ± 2.28）nm 至（291.5 ± 1.28）nm 之间，该混悬剂的生物相容性和稳定性均表现良好，可持续释放药物 24 h。Soltani 等[43]分别采用聚丙交酯-乙交酯共聚物和丙烯酸树脂 RL100 制备了两种富马酸酮替芬纳米混悬剂。结果表明，两种纳米混悬剂均具有良好的理化性质并能减少药物的析出。但丙烯酸树脂 RL100 纳米混悬剂的释放速率和渗透性好于聚丙交酯-乙交酯共聚物纳米混悬剂。

8 树枝状聚合物

树枝状聚合物是一种人工合成的纳米级高度分支的星形聚合物，末端通常含有氨基、羟基和羧基等功能基团，可用来结合靶头用于药物的靶向递送。树枝状聚合物的分子量、粒径、表面电荷、分子结构、功能基团对药物的递送至关重要。高度分支的树枝状聚合物既可用来包裹脂溶性药物，也可以用来包裹水溶性药物[44]。其作为眼部给药的载体，具有良好的水溶性、生物利用度、生物相容性。在各种树枝状聚合物中，聚酰胺-胺树枝状高分子（PAMAM）被广泛用于眼部药物递送。而离子电渗疗法是一种非侵入性的、安全的物理方法，常被用来增加药物的角膜和虹膜透过性。Souza 等[45]利用离子电渗疗法，比较了两种地塞米松（Dex）PAMAM 树枝状聚合物（阴离子的 PAMAM G3.5 树枝状聚合物和阳离子的 PAMAM G4 树枝状聚合物）的角膜穿透性。结果表明，离子电渗疗法可以使 Dex、Dex-PAMAM G4 和 Dex-PAMAM G3.5 的角膜穿透量分别增加 2.9、5.6、3.0 倍。体内实验表明，离子电渗疗法可以使房水中Dex、Dex-PAMAM G4 和 Dex-PAMAM G3.5 的量分别增加 2、2.5 和 6.6 倍。因此，树枝状聚合物联合离子电渗疗法在提高眼部药物的吸收和生物利用度方面很有前途。

9 隐形眼镜

目前，许多药物已经被开发装载在隐形眼镜上用于眼部给药，例如 β-受体阻断剂、抗组胺药和抗菌药。隐形眼镜可以使药物长时间停留在镜片上，从而增加角膜药物通量，避免药物进入鼻泪管流失。一般情况下，药物的装载可通过将隐形眼镜浸入药物溶液来实现，虽然这种方式相对于普通滴眼剂来说会更有效。但是，还存在药物装载量不足和药物释放过快等问题。为了克服这些问题，粒子装载隐形眼镜和分子印迹隐形眼镜已相继被开发用于眼部给药。最近，Nasr等[46]以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEG-DA）为交联剂通过光聚合反应制备了一种粒子装载隐形眼镜，该隐形眼镜可在12 d 之内缓慢释放药物。这种纳米粒与隐形眼镜结合的新制剂在提高药物生物利用度方面具有很大的潜力。Tieppo等[47]用分子印迹技术制备了一种富马酸酮替芬隐形眼镜剂型，这种剂型在泪液中平均药物滞留时间（MRT）和生物利用度均比药物浸泡隐形眼镜或市售的富马酸酮替芬眼药水有了很大的提高，其中，MRT 分别是非印迹隐形眼镜和眼药水的 4 倍和 50 倍，AUC0-26h分别是非印迹隐形眼镜和眼药水的 9 倍和 94 倍，表明该分子印迹隐形眼镜比非印迹隐形眼镜和滴眼剂更为高效。

10 结语

眼部外用药物的有效递送一直是眼科学者面临的一项挑战。传统的眼用制剂，如滴眼剂、软膏剂等，由于存在诸多缺点，使眼科学者逐渐将视线转移到新型纳米制剂。纳米制剂可以通过侵入/非侵入或微创形式实现眼部药物的有效递送。这些新剂型不仅可以减少药物不良反应，减少给药频率，还可以延长药物释放时间，提高药物生物利用度。但大部分新剂型仍处在试验阶段，真正上市的很少，目前还有许多问题亟待解决，如稳定性差，难以灭菌，载药量较少，辅料刺激性、毒性较大，药物释放不完全等。因此，下一步纳米剂型的开发应侧重于质量控制、安全性评价等方面。我们相信，纳米制剂凭借其独特的优势一定会在眼部用药方面得到广泛应用。

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133002 吉林，延边大学药学院（张松瑶、姜英子）；100050北京，中国医学科学院北京协和医学院药物研究所（高钟镐）

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2017-03-06

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.02.014