肌腱断裂修补术后药物预防腱周粘连的研究进展

李鹏昊，刘舒云，郭全义

肌腱断裂修补术后药物预防腱周粘连的研究进展

李鹏昊*，刘舒云*，郭全义

肌腱断裂是一种常见的运动损伤，多是剧烈运动或是长期的慢性劳损所致。其中，中年男性是主要的发病人群[1]。经过正规的手术缝合修复，部分患者会出现感染、腱周粘连、神经损伤等并发症，严重影响了患者的运动功能[2]。二次手术也给患者带来巨大的精神压力和经济压力。

为了消除腱周粘连，临床上应用康复理疗减轻水肿和炎症反应，促进肌腱的愈合，恢复运动功能；实验证明部分抗炎、抗肿瘤和抗纤维化的药物具有预防粘连的效果。其中，一些药物是通过干预相关基因的表达水平。随着粘连发生机制的进一步研究发现，肌腱周围组织成纤维细胞以及肌腱内部肌腱细胞均参与腱周粘连的形成[3]，物理屏障隔离肌腱和腱周组织的方法遂得到发展。其中，天然成分和可降解高分子合成材料应用最广。在材料中附加药物、细胞因子，或是多种有生物活性的材料结合，既可以强化预防粘连的效果，又能促进肌腱的愈合。

随着临床和深入研究的需要，本文就近几年肌腱断裂修补术后药物预防粘连方法的临床报道和实验研究进行综述。

1 腱周粘连发生的机制和应对策略

1.1 腱周粘连的发生机制

在肌腱断裂后，其自身就会启动修复过程，而手术修复仅仅起到连接的作用，加快修复的进程。在肌腱修复过程中，外源性修复和内源性修复同时进行[4]。外源性修复是指当肌腱损伤后，腱周组织中的成纤维细胞变得活跃，逐渐聚集并合成分泌细胞外基质，主要是 I 型胶原和黏多糖（GAGs），黏附在断裂的肌腱周围发生纤维化，并进一步形成瘢痕。瘢痕较脆，其走形杂乱而又缺少血供，很容易再次断裂。内源性修复是指断裂处的肌腱细胞活跃，加速合成分泌肌腱主要成分（I 型胶原），其走行方向顺着受力方向，构成致密的新生肌腱。但由于肌腱内源性修复依靠血供[5]，而肌腱属于缺乏血供的组织，在肌腱损伤时也可能发生血管的断裂，所以内源性修复明显弱于外源性修复而形成腱周粘连，再加上炎症和血肿，更提高了腱周粘连的发生率。

1.2 腱周粘连的应对策略

⑴由于腱周粘连与局部炎症、水肿以及成纤维细胞的活动有关，抗炎药物可以抑制局部炎症，抗肿瘤药物和抗纤维化药物可以抑制成纤维细胞的聚集、增殖和合成分泌过程。随着药物作用机制的研究，部分药物通过上调/下调相关基因的表达水平和细胞的增殖，从而达到靶向治疗的目的，极大地避免了并发症的发生，提高了药物疗效。

⑵药物直接通过注射给药，由于缺少载体，药物在病灶局部的存在时间过短；局部的高浓度药量，也会导致副作用。随着物理屏障隔离肌腱和腱周组织的方法受到广泛认可，药物加载于其中成为新兴的研究领域。在这些载体中，电纺膜和水凝胶应用最广，也显示出持续缓释药物的良好性能。

2 抑制腱周粘连的药物

预防腱周粘连的研究开始于一个世纪前，但到了 20 世纪 50 年代，药物才开始用于此领域。例如：可的松，一种肾上腺皮质激素类药，也是一种甾体抗炎药；异丙嗪，具有抗组胺的作用，而组胺可以通过伤口释放而导致感染；胶原合成抑制剂，如 D-青霉胺和氨基丙腈等，可以抑制纤维化的形成[6]。当时应用的药物，缺乏特异性，不仅不能起到良好的效果，由于在局部大量聚集，还会引起严重的并发症。如今，用于预防腱周粘连的药物大致可分为抗炎药、抗肿瘤药和抗纤维化药三类。

2.1 抗炎药

⑴吲哚美辛：吲哚美辛是一种非甾体抗炎药。Szabo 和Younger[7]在兔第二趾屈肌腱断裂缝合修复前两个小时注射吲哚美辛到肌腱周围，4 周后粘连情况明显优于注射生理盐水的对照组，肌腱和相关关节运动范围更广。由于吲哚美辛是一种常见的镇痛药，也可以减缓炎症反应，对腱周粘连会起到一定的抑制作用。

⑵倍他米松：倍他米松是一种糖皮质激素，虽然可以减弱炎症反应和细菌内毒素对机体的影响，但是也可诱导炎症的发生。Tatari 等[8]报道注射倍他米松到兔的健康跟腱周围，30 d 后却引发了强烈的粘连。所以在应用激素时，多配合使用抗生素，且要密切观察炎症情况，适当减药或是停药。

⑶布洛芬：布洛芬是一种非特异性的非甾体抗炎药，主要用于各种关节炎引起的疼痛。它可以同时抑制环氧合酶-1（COX-1）和环氧合酶-2（COX-2），从而抑制花生四烯酸代谢成前列腺素，起到解热镇痛、抑制炎症的发生和发展的作用。Tan 等[9]发现在兔的深屈腱修复区持续注射布洛芬、罗非考昔和安慰剂 27 d，发现 12 周后布洛芬组的关节运动范围最佳，罗非考昔组其次。推断是布洛芬同时抑制COX-1 和 COX-2，预防粘连的效果要强于单纯抑制 COX-2的罗非考昔。

⑷塞来昔布：塞来昔布是一种特异性 COX-2 抑制剂，主要用于减缓关节肿痛和全身的急性疼痛。由于它并不抑制COX-1，副作用要比布洛芬小很多。同样，它可以抑制前列腺素的生成，从而起到消炎镇痛的作用。Jiang 等[10]还发现塞来昔布可以通过抑制 ERK1/2 和 SMAD2/3 的磷酸化，从而减弱成纤维细胞合成分泌 I 型胶原和增殖，达到预防腱周粘连的作用。而 Dolkart 等[11]通过兔肩袖修复后注射单纯阿托伐他汀、单纯塞来昔布和两者混合液，发现阿托伐他汀通过 EP4 信号的介导，增强 COX-2 活动和 PGE2 信号自分泌/旁分泌，从而促进肌腱细胞的增殖、迁移和黏附，塞来昔布无促进肌腱愈合的功能。

⑸甲氧萘丙酸钠盐：甲氧萘丙酸钠盐是一种非甾体抗炎药，通过抑制前列腺素合成酶起到消炎镇痛的作用。其缓释制剂可长效给药，维持局部药物浓度，副作用较小，但效果显著。Lui 等[12]通过体外实验发现甲氧萘丙酸钠盐细胞毒性小，但缺少抗腱周粘连体内试验的证据。

2.2 抗肿瘤药

⑴5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断胸苷酸合成酶促进脱氧核糖尿苷酸转化为胸苷酸，而干扰 DNA 的合成。Duci 等[13]实验发现，5-氟尿嘧啶不但具有抗肿瘤的作用，通过直接局部注射，还可以抑制腱周粘连的发生。盛加根等[14]发现在鸡第三趾屈肌腱离断前，在其周围注射 5-氟尿嘧啶，离断后注射 bFGF，肌腱的运动范围、滑动能力比单纯注射 bFGF 更佳。而且，两组的肌腱抗拉力试验结果没有明显区别。这证明 5-氟尿嘧啶只干扰腱周成纤维细胞的增殖，并没有明显抑制肌腱细胞的活动。

⑵甘露糖-6-磷酸：甘露糖-6-磷酸是一个在免疫系统中与凝集素结合的分子，它可以占据转化生长因子-β1（TGF-β1）来抑制 TGF-β1 的功能，从而阻碍成纤维细胞和巨噬细胞的聚集和胶原的合成分泌[15]。

⑶丝裂霉素 C：丝裂霉素 C 是从头状链霉菌培养液中分离提取的一种广谱抗肿瘤抗生素，通过上调 Bax 基因，从而抑制 Bcl2 的作用，使细胞的 DNA 解聚，同时阻碍DNA 的复制[16]。

2.3 抗纤维化药

⑴抑肽酶：抑肽酶，又名胰蛋白酶抑制剂，阻止胰脏中胰蛋白酶原的自身激活和纤溶酶原等活性蛋白酶原的激活。抑肽酶直接注射多用于预防腹腔手术后肠粘连，机制还不明确，可能与抑制炎症因子有关。Komurcu 等[17]报道，抑肽酶还可抑制兔深屈腱术后粘连。

⑵银离子：银离子通过改变细胞呼吸方式来抑制能量来源，并且阻碍双链 DNA 的合成，起到明显的抗纤维化和抗微生物的双重作用。银离子可以抑制 G+和 G-细菌的生长，对抗炎症效果很好[18]。银离子也对预防腱周粘连起到较好的效果，且无不良反应[19]。

3 预防腱周粘连药物的缓释载体

直接在肌腱周围注射药物，由于局部药物浓度过高，容易引起药物的毒理作用；且药物容易流失，起不到应有的效果，更可能对正常部位造成副作用；缺少载体，药物呈一过性起效，不能达到缓释效果。为了解决以上的问题，缓释载体成为近期研究的热点。缓释载体需要具备以下的特点：①生物相容性，在体内不引起炎症、免疫反应等不良作用；②可降解性，药物随着载体的降解而缓释，降解产物无毒且可吸收；③靶向性，直接接触肌腱断端，且不会移位；④稳定性，能稳定存在，直到药物达到预防腱周粘连的效果。以上，简称“四性”。如今，预防腱周粘连常用的药物载体有电纺膜和水凝胶两种。

3.1 电纺膜

电纺时，喷射装置中的聚合物溶液或熔融液在外加电场作用下，受到与表面张力反向的电场力，喷嘴处液滴被拉长为锥状，即泰勒锥。当施加的电场力大于表面张力，液滴将从泰勒锥中喷出。喷射流在高电场的作用下发生不规则性螺旋运动，同时，喷射流被迅速拉细，溶剂也迅速挥发，最终形成直径在纳米级或微米级的纤维，并随机散落在收集装置上，形成无纺布。

所有的高分子材料均可以电纺，将药物混合进高分子材料溶液中一起电纺，药物加载于纤维丝中。基于这个理论，从 2013 年起，许多研究得以展开，具体如表 1 所示。

表1 药物载体应用实例

聚左旋乳酸（PLLA）和聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PELA）由于具有上述的“四性”，是临床和实验中常用的医用高分子材料，也最早用于药物载体来预防肌腱术后粘连。在2013 年，Liu 等[20]分别把 0.04、0.08 和 0.12 g 银微粒混合在 1 g 的 PLLA 一起电纺。各组银微粒完全加载在 1 μm左右的 PLLA 纤维丝中。药物释放实验中，前两天，银微粒爆发性释放，之后 10 d 稳定持续地释放，直到第 20 天，银微粒接近完全释放。人体肌腱的修复分为 3 个周期，一般需要 21 d。银微粒恰好满足时间的条件。PLLA 本身作为物理屏障会阻碍腱周组织的粘连，但随着自身的降解，PLLA对机体影响较小，只是降解产物会造成 pH 值降低，但由于剂量小，且降解速率慢，对人体影响较小。再者，由于 PLLA降解需要一定时间，可以保证药物稳定在肌腱周围缓慢持续释放，达到缓释的效果，也减少了副作用的产生。为了防止过多银微粒的毒性影响临床应用，Chen 等[22]用布洛芬替代部分银微粒后，体外抗粘连和抗细菌感染效果同样良好。

Liu 等[21]还用 0.02、0.06 和 0.10 g 布洛芬混合在 1 g的 PELA 中，体外抗粘连结果良好，布洛芬的释放情况与上述试验情况相近。通过检测，加载布洛芬的纤维膜可以良好预防鸡趾深屈肌腱术后粘连，效果强于单纯 PELA 组，更强于未处理组。

近期，PCL 由于成丝性能佳，降解产物只有水和 CO2，对机体影响更小等优点，成为预防腱周粘连研究的重点。腱鞘分为两层，外面是纤维层，致密坚韧；内面是分泌层，为肌腱提供营养。Chen 等[19]用电纺银纳米粒子加载 PCL 作为外膜，HA 作为内膜，合成了人工腱鞘。通过对鸡趾深屈肌腱的实验研究，该腱鞘不但可以起到良好的抑制粘连的效果，还可以促进肌腱的内源性愈合。

3.2 水凝胶

水凝胶是以水为分散介质的凝胶。高分子聚合物的亲水残基与水分子结合，将水分子连接在网状内部，而疏水残基遇水膨胀，形成一种具有一定形状、大小可控的高分子网络体系。

水凝胶加载药物预防肌腱术后发生腱周粘连的试验才刚刚兴起。在 2015 年，Zhao 等[16]报道，将透明质酸加入水中，制成 1% 质量分数的水凝胶。再混入一定量的水溶性丝裂霉素 C，药物成功加载到水凝胶网络的内部。将加载药物的水凝胶与 PLLA 溶液混合电纺，由于水凝胶对水溶性药物的包裹作用，药物释放更缓慢持久，没有爆发性的释放过程，对机体所产生的副作用更小，所得的电纺膜成功预防了兔趾深屈肌腱术后的粘连。

3.3 天然材料药物载体

天然材料具有无毒、可降解和生物相容性良好的特点，适合细胞的增殖和新陈代谢，也不会引起免疫排斥反应或急性炎症反应，在临床有广泛的应用。但是，天然材料的力学性质较弱，通过与其他材料结合，可以提高其抗压抗磨的性能。

⑴明胶：明胶是由动物皮肤、骨、腱膜等结缔组织中的胶原部分降解而成的白色或淡黄色的半透明、微带光泽的薄片或粉粒，在医疗上多用作胶囊来包裹药物。Karaaltin 等[25]用 10 mm×20 mm×1 mm 的明胶块加载 5-氟尿嘧啶，发现随着明胶块的缓慢降解，在体外 3 d 左右才开始缓慢释放 5-氟尿嘧啶，且无爆发性的释放过程。将含有不同浓度5-氟尿嘧啶的明胶块放在同样方法断裂并修复的鸡趾深屈肌腱下方，发现低浓度（10 mg）5-氟尿嘧啶组的腱周粘连情况较没加载药物的明胶块组以及空白对照组好的多，而随着药物浓度上升，腱周粘连的情况反而加重。

⑵透明质酸：透明质酸是一种具有氨基葡萄糖结构的大分子多糖，主要由间质细胞合成。透明质酸主要存在于结缔组织、皮肤、关节液、软骨及玻璃体液等部位，构成该部位的组织基质。Miller 等[26]用 2% 透明质酸的 PBS 凝胶加载甲苯酰吡啶乙酸钠或甲氧萘丙酸钠两种非甾体抗炎药，发现这种凝胶可以均匀分布在肌腱周围并有效预防粘连的发生。

⑶生物蛋白胶：生物蛋白胶由主体胶（纤维蛋白原浓缩液）及其溶解液、激化剂（凝血酶）及钙离子溶液，和混合稀释主体胶与激化剂的器械三部分组成，生物蛋白胶可以封闭膜性组织的创面，减少渗出及炎性反应，促进再生与修复，并防止粘连。张志敏等[27]利用生物蛋白胶加载 TGF-β1 抗体（TGF-β 家族是肌腱损伤后粘连、瘢痕形成的关键因子）预防鸡趾深屈腱术后粘连，效果良好。

⑷壳聚糖：壳聚糖又称脱乙酰甲壳素，是由自然界广泛存在的几丁质经过脱乙酰作用得到的。壳聚糖具有灭菌、促进血液凝固、促进伤口愈合、吸收伤口渗出物的作用。同时，壳聚糖能被生物体内的溶菌酶降解，可以用作药物的缓释载体。Karthikeyan 等[28]通过浸泡将银纳米粒子加载到壳聚糖内，再将含有药物的壳聚糖均匀涂抹到蚕丝纤维的表面。实验结果表明，被加载了银纳米粒子的壳聚糖改良后的蚕丝纤维有良好的抗炎效果，热稳定性也有所提高。预计这种改良后的蚕丝纤维可以用于肌腱的修复。张秀菊等[29]通过乳化交联法成功制备了加载有头孢拉定的壳聚糖微球，该微球具有消炎、抗粘连和促愈合的功能，在肌腱的修复方面也存在潜在的应用价值。

4 问题与展望

虽然目前许多药物经过动物实验的检验，证明它们存在预防腱周粘连的效果，且加载于载体后，可实现药物在病灶持续缓释，但仍然存在以下不足：①肌腱修复后腱周粘连的发生机制，主要是相关的基因调控和信号转导还不明确，缺乏药物的准确有效的靶点。②药物载体还不能控制药物释放的速率，甚至是单纯的匀速缓释，释放过程多呈现“爆发-平稳-终止”的趋势。③药物载体降解速率慢，未能在肌腱修复后完全降解，也存在部分降解后移位的可能性。因此可用于临床预防肌腱修复后腱周粘连发生，药效更好、副作用少、靶向治疗的药物还有待探索和开发。药物与载体之间的相互作用力还需提高，使得药物可以完全随着载体的降解而匀速释放。再者，使用光敏性、热敏性等新型材料作为载体，医者提供体内外刺激来控制其降解，进而达到药物控释的效果。另外，天然成分降解速率快，且生物相容性更好。在载体中加入天然成分，载体总体的降解时间将大大缩短，载体实现快降解、零残留。总之，在实现靶向药物持续可控缓释，有效预防肌腱修复后发生腱周粘连的研究中，机遇和挑战并存。

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国家自然科学基金（21134004）；国家高科技研究发展计划（863 计划）（2012AA020502、2015AA020303）；骨科再生医学北京市重点实验室 2016年度科技创新基地培育和发展项目子专项项目（Z161100005016059）

300071 天津，南开大学医学院（李鹏昊）；100853 北京，中国人民解放军总医院骨科研究所骨科再生医学北京市重点实验室/全军骨科战创伤重点实验室（刘舒云、郭全义）

郭全义，Email：doctorguo_301@163.com

2017-01-06

*同为第一作者

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.02.011