白介素-17家族与银屑病

尹 莉 尹志强

白介素-17家族与银屑病

尹 莉 尹志强

白介素-17(interleukin-17, IL-17)家族成员包括六个配体(IL-17A至IL-17F)以及五个受体(IL-17RA至IL-17RE)。各个配体通过与相应的受体复合体结合而发挥生物学效应。IL-17通过刺激抗微生物肽、趋化因子及促炎性细胞因子的释放防御外界病原体的侵袭。同时也因为IL-17诱导了一些促炎性细胞因子、趋化因子等表达增加，而被证实其与多种炎症性及自身免疫性疾病的发病相关。本文重点探讨IL-17家族各成员与银屑病发病的相关性。

IL-17； 银屑病

细胞因子白介素-17(Interleukin-17，IL-17)家族，其成员包括六个配体IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E及 IL-17F，另有五个相关的受体分别为IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE[1]。IL-17配体通过与相应的受体异二聚体复合物相结合来发挥生物学效应[2]。IL-17通过刺激抗微生物肽、促炎性细胞因子及趋化因子的释放，在宿主对抗外界病原体的固有免疫防御机制中发挥重要作用[3]。目前已证实IL-17具有强大的促炎症作用，与多种炎症性及自身免疫性疾病如银屑病、多发性硬化症、Crohn病、类风湿性关节炎及强直性脊柱炎等疾病的发病相关[4]。

1 IL-17A与银屑病

IL-17A是IL-17家族中主要的炎性介质[5]，1993年首次在活化小鼠的克隆T细胞中被发现[6]。IL-17A主要由Th17细胞产生，其他细胞包括CD8+T细胞、γδT细胞、自然杀伤细胞以及粒细胞，肥大细胞和巨噬细胞在某些情况下也能表达[7]。IL-17A通过IL-17受体复合物(一个由IL-17RA和IL-17RC亚单位组成的异二聚体复合物)传导信号[8]。该受体复合物可广泛表达于各类细胞，尤其是上皮细胞和成纤维细胞。IL-17A与银屑病的发病机制密切相关。银屑病皮损的主要组织学特征是表皮角质形成细胞过度增生、棘层肥厚、真皮血管生成以及树突状细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的浸润[9]。研究表明IL-17A对维持银屑病斑块的炎症反应起着关键性的作用[10]。IL-17A的受体主要表达在角质形成细胞的表面，IL-17A与其相应的受体结合，刺激角质形成细胞产生多种趋化因子，包括CCL20、CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL5和CXCL8(IL-8)。其中CCL20又能直接招募CCR6+细胞(包括Th17细胞和树突状细胞)前往皮损处，这就建立了一个维持银屑病患者表皮处炎症反应的反馈回路[10]。IL-17A刺激角质形成细胞产生抗微生物肽，包括β-防御素和S100A家族成员，从而刺激了固有免疫系统[11]。IL-17A本身也能通过介导下游的介质 REG3A(一种参与伤口修复具有抗菌功能的蛋白质)促进角质形成细胞的增殖并抑制其分化[12]。IL-17A也能通过抑制角质形成细胞表达黏附因子，从而破坏皮肤屏障[13]。

由于IL-17A在银屑病免疫发病机制中发挥至关重要的作用，目前临床上针对IL-17A已开发出生物制剂治疗银屑病[14]。这类生物试剂主要通过中和或抑制IL-17A发挥作用。Lxekizumab(LY2439821)和Secukinumab(AIN457)，是一类中和IL-17A的单克隆抗体，目前在临床研究中被证实治疗银屑病有效[15,16]，但其长期疗效和安全性还有待进一步观察[17,18]。Brodalumab(AMG-827)是IL-17RA的单克隆抗体，目前的临床试验也证实对银屑病有较好的疗效，小样本研究对银屑病性关节炎也有一定的效果[19]。这类生物制剂在提高治愈率的同时也具有产生某些副作用的风险。因此，这些特殊生物制剂的安全性必须建立在长期的观察和研究上[5]。当前研究支持继续使用生物制剂治疗中度到重度银屑病及银屑病性关节炎，并证实比传统系统药物更有效[20]。

2 IL-17F与银屑病

IL-17F与IL-17A在蛋白质序列上有50%的同源性，因此两者有相似的功能[21]。两者表达可能由相同的基因控制，经常在单个细胞水平共表达。IL-17F主要由Th17细胞以及γδ T细胞等其他免疫细胞分泌[22]。两者可通过二硫化物连接成同源二聚体或异二聚体[23]。IL-17A的效应比IL-17F强约10～30倍，异源二聚体处于中间活性。IL-17A、 IL-17A/F 和 IL-17F都与同一个受体复合物(由两条IL-17RA链和一个IL-17C亚基[24])结合。IL-17F与相应的受体结合能诱导多种促炎因子、趋化因子和抗菌肽包括β-防御素、S100相关蛋白的表达，发挥促炎和固有免疫功能，同时IL-17F能够招募、活化中性粒细胞，发挥宿主防御功能，抵御细胞外病原体。IL-17F常染色体显性遗传缺陷或IL-17RA常染色体隐性遗传缺陷均可导致慢性皮肤黏膜念珠菌病及增加对金黄色葡萄球菌的易感性[25]。

3 IL-17C与银屑病

IL-17C是一种新型细胞因子，2000年第一次被克隆,IL-17C在结构上与IL-17A有23%的同源性，但是映射到不同的染色体位置。与IL-17家族其他成员不同，IL-17C主要由小肠上皮细胞和角质形成细胞在Toll样受体刺激下产生[26]。IL-17C的受体是由IL-17RA与IL-17RE组成的异二聚体，IL-17C以一种独特的自分泌方式[27]结合至这个受体复合物。研究表明，IL-17C与IL-17RE有更高的亲和力。IL-17RE选择性地表达于Th17细胞表面，IL-17C与IL-17RE结合，然后通过IL-17RA-RE受体复合物和下游的配体传导信号，从而促发了Th17细胞反应和自身免疫疾病[28]。由于IL-17C和IL-17A在结构上的同源性以及它们的受体复合物中都存在相同的IL-17RA，IL-17C诱导的炎症反应类似于IL-17A/F，包括促进上皮细胞产生促炎细胞因子，趋化因子和抗微生物肽[29]。另外，IL-17C也能调节小肠的炎症反应，对维持黏膜屏障的完整性起重要作用。研究表明，IL-17C在银屑病皮损中表达增加，尽管在患者的皮损区IL-17A和IL-17C的表达均升高，但IL-17C的蛋白表达量明显高于IL-17A，进一步证实了银屑病皮损区IL-17C才是表达最为活跃的IL-17型细胞因子，可能在银屑病发病机制中发挥重要的作用[29]。IL-17C通过诱导内皮细胞表达IL-6调节Th17细胞分化，从而进一步促进IL-17A和IL-17F的表达，IL-17A/F又能促进角质形成细胞分泌IL-17C，最终形成一种正反馈环路，参与维持银屑病炎症反应过程[30]。

4 IL-17B和IL-17D与银屑病

IL-17B主要由已分化的组织细胞如软骨细胞表达，最近有报道纤维母细胞也能表达IL-17B，类风湿关节炎病人的中性粒细胞也能产生IL-17B[31]。IL-17B对抗白介素-25介导的黏膜炎症反应[32]。IL-17D是IL-17家族最保守的成员，它与IL-17B有27%的同源性。与IL-17C一样，IL-17D由非免疫细胞表达，能刺激人脐静脉内皮细胞产生IL- 6，IL-8和GM-GSF。类风湿性皮下结节中也能发现IL-17D。由于IL-17D在银屑病皮损中表达减少，它在银屑病的发病中可能是一种保护性因子，此外IL-17D能通过召集自然杀伤细胞促进炎症反应[33]。

5 IL-17E与银屑病

IL-17E是由上皮细胞产生的，通过IL-17RA-IL-17RB复合体传导信号，在炎症过程中能引发Th2细胞因子反应，IL-17E诱导IL-4、IL-5、IL-9和IL-13的表达，这些介质加强了某些抗体向IgG1和IgE转变。同时IL-17E诱导了某些细胞例如嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞和CD4+Th2细胞的聚集，这些细胞参与对抗寄生虫感染。最新研究表明，IL17E rs79877597单核苷酸多态性与银屑病的严重程度及银屑病性关节炎的发病显著相关[34]。

综上所述，IL-17细胞因子家族与银屑病的发病密切相关，进一步深入研究其IL-17各成员的生物学功能以及信号传导机制，可以为明确银屑病的基因和分子发病机制以及银屑病的生物治疗提供更多的科学依据。

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(收稿：2016-05-23 修回：2016-06-16)

Interleukin-17 family and psoriasis

YINLi,YINZhiqiang.

DepartmentofDermatology,theFirstAffiliatedHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,China

YINZhiqiang,E-mail:yzq2802@sina.com

The members of interleukin-17(IL-17)family consist of six ligands (IL-17A to IL-17F), and five receptors (IL-17RA to IL-17RE). Each ligand binds to the corresponding receptor complex and then exerts biological effects. IL-17 can fight extracorporeal pathogens by activating host defense pathways, promoting release of antimicrobial peptides, chemokines and pro-inflammatory cytokines. Due to the increase in the expression of pro-inflammatory cytokines and chemokines, IL-17 has been proved to be associated with the pathogenesis of some inflammatory and autoimmune diseases. The relationship between the members of IL-17 family and the pathogenesis of psoriasis were reviewed in this paper.

IL-17; psoriasis

国家自然科学基金(编号：81673062) 国家自然科学基金青年科学基金(编号：81301387) 江苏高校优势学科建设工程(编号：JX10231802)

南京医科大学第一附属医院皮肤科， 南京,210029

尹志强，E-mail：yzq2802@sina.com