MicroRNAs在糖尿病及其并发症中的作用

张 洁，陈金安，孙新娟，王 雷，胡志为，王爱萍

(解放军第四五四医院，江苏南京210002)

MicroRNAs在糖尿病及其并发症中的作用

张 洁，陈金安，孙新娟，王 雷，胡志为，王爱萍

(解放军第四五四医院，江苏南京210002)

糖尿病作为世界流行性疾病已严重影响人类健康，了解其可能的分子机制可以为临床治疗糖尿病及其并发症提供方案．常见的慢性糖尿病并发症有心血管病变、肾脏病变、视网膜病变、神经病变和糖尿病足部溃疡．microRNAs(miRNAs)是一类高度保守的非编码小RNA，主要通过抑制靶基因的翻译对其表达进行转录后调控，在许多的生物进程和内源性疾病都发挥重要作用．他们被证实可以作为疾病治疗的靶标和具有潜在的确诊疾病的生物靶标．本文旨在介绍miRNAs在糖尿病及其并发症的重要作用．

microRNA;糖尿病;并发症

0 引言

糖尿病是一种慢性代谢性疾病，在世界广泛流行，影响着3．47亿人群的健康和生活，有研究表明至2030年，糖尿病患者将超过6亿人群［1］．糖尿病的并发症有100多种，其中最常见的是糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病心脏病变和糖尿病足部溃疡等．这几种并发症是导致糖尿病患者死亡的重要原因．糖尿病的并发症很严重，然而引起并发症的原因一直尚未明确．microRNAs(miRNAs)是一类长约20～24 nt的非编码单链RNA分子，它们通过抑制mRNA翻译或者促进mRNA降解对靶基因进行转录后水平的调控［2］．因其在结构上高度保守，已作为多种疾病的诊断和预防的生物靶标．至今已报道多项miRNAs与肿瘤关系的研究，为miRNAs作为分子标记应用于肿瘤的早期诊断和预后提供了研究基础．很多研究［2－3］表明，miRNAs在糖尿病及其并发症的病因学和发病机制上起着重要作用．

1 与糖尿病相关的miRNAs

Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病是糖尿病的两个主要形式．Ⅰ型糖尿病患者胰岛β细胞破坏，引起胰岛素绝对缺乏．研究表明miR-15a通过靶向UCP-2蛋白来调节胰岛素生物合成．miR-15a能够抑制内源性UCP-2蛋白水平，并导致氧消耗增加和ATP产生减少，它被认为是胰岛素分泌的针对β细胞疾病和糖尿病的预防或治疗剂的重要靶标分子［4］．Takahashi等［5］检测了11例Ⅰ型糖尿病外周血单核细胞总RNA，结果显示，与正常对照组相比，检测的与Ⅰ型糖尿病相关的44个 miRNAs，9个 miRNAs下调基因表达，35个miRNAs上调基因表达，这揭示了miRNAs可能作为Ⅰ型糖尿病的潜在生物标志物，并为这种疾病的分子机制提供了新的见解．miR-21和miR-210在Ⅰ型儿童糖尿病患者血浆和尿液中的表达显著上调，miR-126在患者尿液中的表达下降，并且和糖化血红蛋白成负相关，这些结果表明miRNAs可能参与了Ⅰ型糖尿病相关疾病的早期发病阶段，为临床早期诊断Ⅰ型糖尿病提供依据［6］．Ⅱ型糖尿病以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足，近年来关于其与miRNAs关系的研究也有很多．通过软件预测到miR-125a是糖和脂质代谢的潜在靶基因，上调miR-125a可能导致基因表达反常而使胰岛素抵抗［7］．miR-144是胰岛素的信号通路与Ⅱ型糖尿病相关的一个miRNAs．有研究［8］显示，miR-144通过抑制2型糖尿病的IRS-1的表达削弱胰岛素信号．miR-126参与了很多疾病的免疫反应，有研究［9］表明miR-126表达上调可以促进慢性炎症反应和自身免疫，并在VEGF信号通路起重要作用，VEGFR-2能刺激内皮细胞的增殖，在肿瘤的发生中，阻断VEGF信号通路被认为是一种保护性因素．Liu等［10］报道了miR-126可以作为一种新的筛选糖尿病前期的生物标志物和诊断2型糖尿病新方法．与妊娠糖尿病相关的miRNAs目前报道较少，有研究［11］显示miR-143的过表达可以降低有氧糖酵解并挽救滋养层细胞中的线粒体复合物使其接近BMI匹配的对照组水平．

2 糖尿病并发症中的miRNAs

糖尿病常见慢性并发症有心血管病变、肾脏病变、神经病变、视网膜病变和糖尿病足部溃疡．

2．1 糖尿病心血管病变与miRNAs 糖尿病合并心血管并发症是发病最高、危害最大的慢性并发症，至少65%的患者死于心脏病变［12］．与糖尿病心血管病变相关的miRNAs近年来已有许多被研究者发现．Xiao等［13］发现在兔糖尿病模型中，miR-133表达上调可以降低离子通道K+表达．K+变化有利于QT延长，这直接与心律失常相关．此外，miR-1、miR-16、miR-26a和 miR-133a可能作为急性心肌梗死的ST段鉴别的生物靶标［14］．miR-30d在糖尿病大鼠模型表达上调，促进caspase-1和促炎细胞因子IL-1β以及IL-18表达增加．miR-30d可以用于糖尿病性心肌病的潜在治疗靶标［3］．miR-21已被鉴定可以通过缺血-再灌注和缺氧-再灌注诱导心肌细胞凋亡而起到保护作用，依赖于磷酸酶和张力蛋白同源基因(phosphatase and tensin homolog，PTEN)以及丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶AKT/PKB途径起作用［15］．

2．2 糖尿病肾脏病变与miRNAs Ⅱ型糖尿病的50%患者可发展为糖尿病肾病，最终发展为肾脏疾病和器官的衰竭［16］．高血压和高血糖增加患糖尿病肾病的危险．许多研究工作试图探讨miRNAs在肾脏疾病中如何发挥调控作用［17］．miRNAs在糖尿病肾病的作用大多通过炎症细胞来调节．如:TGF-β信号通路的miR-192、miR-21、miR-377表达上调，miR-200和miR-29表达下调，这对肾纤维化发展起着重要作用［17］．miR-195可能调控糖尿病肾病的足细胞凋亡，通过转染miR-195模拟物而使B淋巴细胞的caspase-3蛋白水平增加［17］．糖尿病大鼠的肾脏和加入高糖的系膜细胞miR-25水平显著降低，而其靶细胞NOX4的mRNA表达水平增加．然而，加入miR-25的抑制物后，NOX4的mRNA表达水平也是增加的．这项研究结果提示，miR-25可能通过抑制NOX4而作为糖尿病肾病的一个保护分子［18］．

2．3 糖尿病视网膜病变与miRNAs 糖尿病视网膜病变是导致发展中国家成年人视觉残疾和失明的主要原因［19］．一系列miRNAs在糖尿病视网膜病变的研究也在进行中．miR-146a和miR-424在糖尿病角膜的伤口愈合过程存在潜在影响［20］，可以改变p38和EGFR信号通路，直接或间接抑制角膜表皮细胞伤口愈合．链脲霉素糖尿病大鼠研究表明miR-29b对视网膜神经节细胞和视网膜内核层的细胞凋亡起保护作用［21－22］．miR-146a/b已被证明与纤维变性反应有关［23］，miR-146a可以调节视网膜细胞的纤维链接蛋白［24－25］．miR-126玻璃体内注射OIR小鼠，可以降低视网膜NV，通过下调p38和ERK信号分子而高表达的VEGF，IGF-2和HIF-1α分子，表明miR-126通过调节血管生长因子抑制缺血诱导的视网膜新生血管形成［26］．

2．4 糖尿病神经病变与miRNAs 糖尿病神经病变在长期糖尿病患者中患病率大于50%［27］，慢性高血糖合并代谢缺陷会导致神经纤维的损伤［28］．miRNAs在糖尿病神经病变的作用关注的较少．最近有研究报道，miR-128a和miR-146a对糖尿病多发性神经病变易感［29］．目前的研究［30］表明，利用糖尿病周围神经病变的小鼠模型和其培养的背根神经节(dorsal root ganglion，DRG)神经元，高血糖下调DRG神经元的miR-146a的表达和升高白细胞介素1(IL-1)受体活化的激酶(interleukin-1 receptor activated kinase，IRAK1)和肿瘤坏死因子受体相关因子6(tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6)的水平．但此类研究还较缺乏，可能与神经结构的复杂程度有关．但此类研究还较缺乏，可能与神经结构的复杂程度有关．

3 与糖尿病足部溃疡相关的miRNAs

与Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病相关的miRNAs已有很多［31－32］，对于引起糖尿病足部溃疡损伤的特定miRNAs还很少，目前只能根据已知的一些文献数据预测可能的候选靶基因．miR-21在糖尿病足部溃疡愈合阶段能够检出［31］，miR-21的表达降低能显著延迟创伤上皮的重新形成［31］．因此，miR-21可以作为糖尿病足部溃疡生物标记的有力候选基因．还有一些研究着力于糖尿病足部溃疡的治疗，miR-155敲基因小鼠对表皮修复有很好的效果，虽然对糖尿病患者效果不明显，但对炎症反应有作用，因此可以作为糖尿病足部溃疡减轻炎症反应的候选靶标［33］．本实验室前期做了糖尿病miR-126的研究，初步结果显示，与普通糖尿病相比，糖尿病足部溃疡患者的miR-126表达显著下调．miR-126在调节糖尿病足创面的愈合中发挥调节作用，可能是糖尿病足愈合的指示分子［34］．本研究为糖尿病足的临床诊断和靶标预测提供了新思路 ．

糖尿病的高患病率以及其并发症的难治性使得寻找关键发病病因及分子机制至关重要．MicroRNAs在糖尿病相关研究中，可以通过上调或下调某些基因的表达实现调控作用．MicroRNAs可以在糖尿病及并发症早期诊断和治疗中作为有效的生物靶标，为临床工作奠定基础．

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R587．1

A

2095-6894(2017)08-86-03

2017－01－02;接受日期:2017－01－20

2014军区重大课题(10Z14)

张 洁．硕士．研究方向:内分泌．E-mail:27966509@qq．com

王爱萍．博士．E-mail:27966509@qq．com