乳腺癌术后疼痛综合征发生的危险因素

李博然，张 享，王 鑫，徐景伟*

(1.吉林大学第二医院 乳腺甲状腺外科，吉林 长春130041;2.吉林大学中日联谊医院 神经内一科，吉林 长春130033)

*通讯作者

乳腺癌术后疼痛综合征发生的危险因素

李博然1，张 享1，王 鑫2，徐景伟1*

(1.吉林大学第二医院 乳腺甲状腺外科，吉林 长春130041;2.吉林大学中日联谊医院 神经内一科，吉林 长春130033)

乳腺癌是发达国家最常见的恶性肿瘤，是发展中国家第二常见的恶性肿瘤。乳腺癌的治疗方案取决于其分期，手术切除是主要的治疗手段。乳腺癌手术治疗后可能出现各种术后并发症，尤其是术后慢性疼痛。据流行病学调查乳腺癌术后慢性疼痛的发病率可达20%-68%[1-3]。乳腺癌术后疼痛综合征(post mastectomy painsyndrome，PMPS)属于术后慢性疼痛的一种，定义为乳腺癌术后胸部、腋窝、上臂及肩部出现的慢性疼痛，并且超过3个月[4,5]。根据表现，可分为以下四个类型：①幻乳痛：已经切除乳房的部位出现疼痛及感觉异常。②肋间神经痛：无论术中是否行淋巴结清扫，在乳腺癌术后肋间神经分布区出现的疼痛及感觉异常。③继发于神经存在的疼痛：包括手术瘢痕部位、胸部或手臂由触碰诱发的疼痛。④由于其他神经的损伤而引起的疼痛：包括胸内侧神经、胸外侧神经、胸背神经及胸长神经损伤引起的疼痛[6]。PMPS的病因和机制尚不完全明确，目前主要观点是乳房切除术后对肋间神经的损伤引起的间肋神经痛，同时手术类型，尤其是全腋窝淋巴结清扫(complete axillary dissection ，CAD)，放疗，化疗，年龄，围手术期处理，肿瘤的大小等均是引起该疾病的重要危险因素。本文将总结与PMPS相关的发病机理及危险因素，为临床中预防其发生提供参考。

1 病理机制

PMPS的疼痛性质通常是慢性神经痛，由外周伤害性感受器损伤引起。最常见的是手术时对神经的损伤，尤其是T2皮支间肋神经的损伤。肋间神经支配上胸部以及上臂上内侧通向腋窝的部分感觉，手术时对腋窝的解剖及牵拉都可能造成神经的损伤。一项研究显示，即使能够做到保留臂丛和外周神经，对神经的牵拉及挤压也会引起PMPS。另一项研究显示，80%-100%的行乳房切除术和全腋窝淋巴结清扫的患者受到肋间神经损伤的影响。

对PMPS患者进行的一项神经学研究表明，几乎所有患者都可能出现间肋神经损伤。手术方式也影响PMPS的发病率：保乳手术治疗后PMPS的发病率高于改良根治性乳房切除术后的发病率；在前哨淋巴结活检(sentinel lymph node dissection，SLND)后发病率较低，因为CAD的侵入性要比SLND高很多[7]。值得注意的是，手术不是造成神经损伤的唯一原因，其他原因包括由癌症、放射治疗、颈神经根病、腕管综合征和肩关节周围炎浸润引起的臂丛神经损伤。有研究显示，由手术损伤引起的疼痛通常在术后几周内发生。相反，由癌症或放射治疗等导致的浸润而引起的疼痛通常在5年之后逐渐进展[8]。

2 危险因素

2.1 年龄

根据目前的横断面、回顾性、前瞻性研究，年轻女性(年龄小于50，尤其是小于35)是危险因素之一[9,19]。在一项95名女性乳腺癌手术后慢性疼痛的前瞻性研究中，临床和人口统计学变量(包括手术年龄、乳腺癌史、术前乳腺疼痛、手术类型、癌症状态、放疗、化疗和临床有意义的急性疼痛)与手术后3个月慢性疼痛显著增加的风险相关。在三个其他回顾性研究中结论相似，低年龄是乳房手术后慢性疼痛发展中的重要诱因。在Cairns等的回顾性队列研究中证实年龄和PMPS之间也存在关联：PMPS的发生率在30-49岁组中为65%，在50-59岁组中为40%，而在70岁及以上的组中为26%[10]。MenezesCouceiro等在一项250位女性的横断面队列研究中表明，年龄在18 -75岁的女性样本中PMPS的发病率约为44.4%，且年龄<50岁与PMPS的发生有关[1]。Shahbazi等在一项病例对照研究中并没有得到年轻女性与PMPS发病有关的结论，作者认为可能是由于该实验对疼痛及其后果的评估方式不同、样本含量低、研究类型本身的限制有关[11]。Selim S等在一项研究中表明，年龄在30-45岁的患者中65%患有PMPS，而在70岁及以上的妇女中发病率则为26%[7]。辛玲、冯艺的一项200位女性的前瞻性研究中也得出了相同的结论，低年龄(<50岁)为PMPS发生的危险因素[4]。

2.2 急性疼痛的管理

PMPS属于慢性神经病理性疼痛，而慢性疼痛的发生发展与急性期疼痛的管理有关，最常见的慢性疼痛是由急性术后疼痛管理不当引起的[12]。急性疼痛在年轻、未婚、曾行多次侵入性手术和术前情绪波动较大的女性中更多见。Poleshuck等人发现临床上有意义的急性术后疼痛对于术后3个月慢性疼痛的产生有很强的预见性。Tasmuth等人的一项问卷调查报告了在乳房手术后短期内发生疼痛与慢性疼痛发展之间的关系，在进一步的数据分析中，术前焦虑是一项能够独立预测在手术后2-30天临床上发生有意义的急性疼痛的变量。因此，各种原因导致急性疼痛的管理不当最终导致了PMPS的发展[7，10]。

2.3 手术类型

PMPS发生的机制方面很大原因是与手术时的神经损伤有关，因此手术类型也是PMPS的危险因素。慢性疼痛在保乳手术后比根治手术后更常见。在一项样本量为280，包含四种术式(乳房切除术、乳房切除术与重建、美容丰胸术、乳房缩小术)的调查中显示，在乳房切除术与重建组(49%)手术后一年疼痛的发生率显著高于单纯乳房切除术组(31%)和乳房缩小术组(22%)。这可能是由于乳房植入物引起的继发性疼痛。但是行重建术而没有植入物的女性疼痛发生率与没有行重建的乳房切除术女性是一样的。关于疼痛特征，与乳房缩小组相比，在乳房切除术组和乳房切除术与重建组中，手臂疼痛明显更高。MenezesCouceiro等在一项250位女性的横断面队列研究中指出，带有腋窝淋巴结清扫的外上象限切除更易引起PMPS。这与Poleshuck等人研究的越是侵入性手术，术后3个月慢性疼痛越严重的结果一致。腋窝淋巴结清扫用于乳腺癌的精确分期，但其本身可能引发包括神经损伤等的许多并发症，神经损伤后会引起手臂和腋窝的感觉异常，进而引发长期的感觉异常及疼痛。有人提出，在乳房的手术过程中，尤其是那些涉及腋窝淋巴结清扫的手术中，间肋神经损伤最常见，但是支配乳房及其深部的神经也可能受到损伤，包括胸长神经、胸廓神经、胸外侧神经和胸内侧神经。手术中由于牵引或瘢痕形成的损伤可能导致疼痛综合征。Tasmuth等人进行的一项包含265名女性的调查中指明，在经验较少的医院进行的乳腺癌手术，更易引起慢性疼痛症状。在经验丰富的医院行乳腺癌手术，能够减少术后慢性疼痛的发生风险[1，6，7，9，10，13，14]。

2.4 术后放疗

乳腺癌的放射治疗本身可能引起PMPS。放疗同时可以使肋间神经进一步损伤，从而使PMPS恶化。在Poleshuck等人的研究中，手术后的放射治疗对乳房手术后3个月慢性疼痛的预测值更强。Carpenter等人报告在行乳房肿瘤切除术和放化疗女性中PMPS的发病率较高。Gerber等人的一项前瞻性研究显示，腋窝淋巴结清扫和放射治疗的患者，与单独行修复根治性乳房切除术的患者相比，手术后1-2年会出现明显的胸壁触痛。有人提出，术中腋窝淋巴结清扫加放射治疗的组合治疗会导致上臂的水肿、限制活动从而与术后再行放疗相比更易产生疼痛[7,10,14,15,20]。

2.5 慢性疼痛史

在患有慢性神经病理性疼痛的患者中，由于长期的疼痛刺激使中枢神经系统疼痛调节机制的改变及部分脑功能的重塑是其导致PMPS的可能原因。在这些患者中，长期的外周敏化以及其导致的中枢敏化让患者对疼痛较敏感。在一项250位女性的横断面队列研究中指出，患有慢性头痛的患者较易患PMPS[1,7,14]。

2.6 其他因素

其他危险因素包括：遗传敏感性、心理社会状况、婚姻状况、就业状况、住房、吸烟、存在围手术期疼痛、较大的肿瘤、手术后并发症(如感染和出血)、术后化疗、手术前抑郁焦虑和心理压力在PMPS的发展中可能起重要作用[14,16,17]。D.Nishimura等的研究证实术前焦虑与乳腺癌术后的急性和慢性术后疼痛有关，同时证实围手术期体内低表达的皮质醇可能与急性术后疼痛相关，但是没有足够的证据表明它影响慢性术后疼痛[18]。Hashemian M等的研究指出乳腺癌手术治疗的患者中，PMPS在生育过的女性中发生率要低于未生育过的女性。El-Sayed anf Ali的一项研究报告发现教育水平与生活质量得分的维度之间关系：教育水平较低的患者身体和心理状态较好。其他研究表明，过度使用手臂(62%)、紧张(42%)、突然运动(38%)、寒冷(16%)、应激和水肿(14%)、手臂压迫和长期站立(11%)可加剧PMPS的症状[3,5,7]。

2.7 总结

近年来，乳腺癌患者存活率的上升导致PMPS的发病率增加。事实上，关于PMPS相关危险因素的数据有限，目前的结论是年龄、术后急性疼痛的管理、外上象限切除加淋巴结清扫、术后放疗、慢性疼痛病史是影响PMPS的主要因素。其他原因如遗传敏感性、心理社会状况、婚姻状况、就业状况、住房、吸烟、围手术期疼痛、较大的肿瘤、手术后并发症、手术前抑郁焦虑和心理压力等起到的作用需要进一步的调查研究，以便在乳腺癌手术治疗患者中更好地预测及干预，从而降低PMPS的发生。

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