CXCR4-CXCL12生物学轴在乳腺癌细胞转移中的研究进展

李 潇综述，苏占海审校

(1.青海大学医学院临床医学系；2.青海大学医学院基础医学部基础医学研究中心)

CXCR4-CXCL12生物学轴在乳腺癌细胞转移中的研究进展

李 潇1综述，苏占海2审校

(1.青海大学医学院临床医学系；2.青海大学医学院基础医学部基础医学研究中心)

青海藏、回族女性因高蛋白高脂肪饮食、高原低氧、肥胖等高危因素使乳腺癌的发病率有上升趋势[1，2]，且现阶段对乳腺癌的治疗尚缺乏特异性、有效的治疗药物，故探究乳腺癌转移过程的机制有一定的研究意义。研究发现在肿瘤细胞的增殖、运动、转移和组织粘附、免疫耐受等过程中，趋化因子(chemokines)是最先被确定参与的细胞因子。其中趋化因子配体12(CXCL12)及其受体(CXCR4)组成的生物轴在乳腺癌的发生发展中起重要作用，故通过对趋化因子于乳腺癌作用通路的抑制来减少乳腺癌远处转移的研究越来越多。本文对近些年来CXCR4/CXCL12在参与乳腺癌远处转移的机制及其淋巴结转移、分期、预后、治疗等研究进展做一阐述，并对其中未明的问题进行总结、展望。

1 CXCR4、CXCL12分子结构与乳腺癌转移的关系

趋化因子起初因在炎症细胞表面表达，介导炎症细胞向炎症部位趋向性浸润，进而被研究证实有与之相似的肿瘤细胞向靶器官趋向性迁移的过程，除此之外还参与动脉粥样硬化、HIV感染等[3，4]。趋化因子根据临近其N末端前两个cys(半胱氨酸)之间二硫键位置的关系可分为四种：C类(仅有一对二硫键)、CC类(二硫键间无氨基酸)、CXC类(插入一个氨基酸)和CX3C类(插入三个氨基酸残基)，通过与肿瘤细胞表面属于G蛋白偶联受体的趋化因子受体联合发挥作用。

CXCR4作为一种趋化因子受体，主要表达在单核细胞、中性粒细胞、外周血淋巴细胞、树突状细胞等正常组织细胞表面，CXCL12因由组织微环境中的基质细胞不断分泌故又称为基质细胞衍生因子-1(stromal cell derived factor 1，SDF-1)，具有趋化性。研究证实SDF-1在多种乳腺癌细胞株的原位病灶及其他远处转移器官中均有高表达。CXCL12与CXCR4特异性结合、相互作用、启动下游的各类信号传导通路，激活相关蛋白的合成，从而提高乳腺癌细胞的增殖、转移和粘附能力。以往认为CXCR4为CXCL12的专属受体，二者特异性地结合，近来研究发现[5，6]，CXCR7作为CXCL12的另一受体，在乳腺癌细胞表面亦呈高表达，同样参与乳腺癌细胞的侵袭和转移。

CXCR4/CXCL12生物学轴现已证实在多种恶性细胞肿瘤如非小细胞肺癌[7]、胃癌[8]、胰腺癌[9]、结直肠癌[10]等的侵袭转移中均有重要作用。近来吴唯等研究证实[11]，CXCR4/CXCL12可协助乳腺癌远处迁移。Muller等[12]首先报道，乳腺癌原发灶及迁移灶均高表达CXCR4，迁移靶器官如淋巴结、肺脏、肝脏、骨骼高表达CXCR4的配体CXCL12。大量研究证明[13]，高表达CXCL12的转移器官如肝、骨骼、肺、淋巴结可诱导CXCR4(+)的乳腺癌细胞向其趋向性运动。Linq X等[14]利用CXCR4特异性的抑制剂AMD3465作用于乳腺癌细胞，证实可明显减少乳腺癌的生长和转移，从而间接证实了趋化因子受体CXCR4在乳腺癌发生发展中的作用。

因乳腺癌肿瘤细胞的转移性有其特殊性，更趋向于“归巢理论”，即在特异性趋化因子的诱导下，癌细胞优先转移到表达这些趋化因子的器官以粘附、生存和增殖：第一步，乳腺上皮组织细胞异常大量增生，新生血管形成，CXCR4高表达于肿瘤细胞表面；第二步，降解包括基底膜在内的细胞外基质从而离开原发病灶，进入新生的淋巴管和血管；第三步，癌细胞在新生淋巴管和血管中获得运动能力，于高表达CXCL12的靶器官的血管内皮细胞表面被捕捉，进而CXCR4与CXCL12特异性结合，激活相关信号传导通路及其他机制促进癌细胞的增殖、迁移及粘附等，最终形成多转移性肿瘤病灶。

2 CXCR4-CXCL12轴的信号通路参与乳腺癌细胞远处转移

主要包括PI3K/AKT信号传导途径、MAPK途径和JAK/STAT途径。

2.1 PI3K/AKT信号通路

学者证实[15]，在发生乳腺癌细胞转移的患者中这条信号通路活化率高达70%。CXCR4与CXCL12特异性结合，从而激活乳腺癌细胞胞内域与CXCR4相偶联的异源三聚体G蛋白，使G蛋白分离出Gβ亚基，活化的Gβ亚基可以激活3-磷酸肌醇激酶(PI3K)，最终激活蛋白激酶AKT，活化的AKT通过磷酸化作用调控其下游相关基因的表达：①磷酸化Bad基因的ser136位点，使其不能与bal-2等抗肿瘤细胞凋亡基因聚合，进而使bal-2等基因游离发挥其抗癌细胞凋亡的作用；②使半胱天冬酶caspase-9(一种促凋亡相关因子)的ser196位点磷酸化失活，灭活其促凋亡作用；③Gaswamin等[16]通过实验证实，活化的AKT能磷酸化Par-4(一种促凋亡蛋白)以抑制Par-4的促凋亡活性；④活化的AKT亦可上调转录因子NF-kB的转录活性，使抗凋亡基因bcl-xl的表达增加，从而有利于维持乳腺癌细胞的生存状态；⑤可结合泛素连接酶MDM2并磷酸化其ser160、ser186位点，上调其转录活性，负性调节P53蛋白(一种通过介导DNA受损使癌细胞凋亡的蛋白)的作用，增加乳腺癌细胞存活率；⑥磷酸化YAP基因(一种转录辅活化因子，可负性调节核磷蛋白P73的促凋亡活性)的ser127位点，发挥其抑制癌细胞凋亡的作用；⑦直接磷酸化AKT下游的重要作用靶点——雷帕霉素MTOR的ser2448位点，使MTOR活化以促进乳腺癌细胞增殖。上述位点均可作为抑制PI3K/AKT信号通路的作用靶点进而降低乳腺癌细胞的远处转移。

2.2 MAPK信号通路

丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)级联也是细胞内重要的信号转导通路，CXCR4与CXCL12结合后，一方面可通过使G蛋白αi亚基的GDP转变成GTP而将其激活，进而激活非受体酪氨酸激酶Src而活化MAPK信号传导通路；另一方面被激活的CXCR4羧基末端可被G蛋白调节激酶(GRK)磷酸化，促进CXCR4与β-Arrestins结合形成CXCR4-Arrestins复合物，可与GTPaseRaf结合激活MAPK信号通路[17]。

经上述机制，有研究发现[18，19]乳腺癌中ERK/MAPK信号转导通路明显活化，活化的ERK可被快速地转运入细胞核，通过磷酸化上调涉及癌细胞增殖反应的其他转录因子的活性来发挥作用：①与乳腺癌细胞增生的关系：可抑制细胞凋亡，加快乳腺癌细胞的增殖速度[20]；②与细胞周期的关系：研究证实[21]叶绿素可阻止ERK激活，延缓乳腺癌细胞的增殖过程，使细胞周期中G0/1期的细胞显著增多，间接说明ERK的激活可促进癌细胞周期进程；③与转移的关系：磷酸化Elk-1激活激动蛋白-1(AP-1)，因大部分的基质金属蛋白MMPs与AP-1有一致的序列，故也使MMPs被激活，发挥其降解细胞外基质、加速乳腺癌从原发灶脱离与远处迁移的作用。

c-Jun氨基末端激酶JNK和P38/MAPK途径：在乳腺癌中，普遍研究支持CXCR4、CXCL12结合激活JNK和P38途径，介导乳腺癌细胞凋亡的观点[22，23]。Brosseau CM等[24]用1，25(OH)2-D3分别作用于乳腺癌细胞株MCF-12A和MCF-7发现JNK与P38激酶均被明显激活且可促使细胞凋亡，且这一作用可被JNK和P38激酶抑制剂抑制。但有研究认为[25]，该信号通路的激活可促进尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂受体(urokinase-type plasminogen activator receptor，uPAR)的表达，可使乳腺癌细胞转为活跃状态。故JNK和P38/MAPK途径的激活对乳腺癌细胞转移的影响目前仍存在争议。

2.3 JAK/STAT信号转导通路

Janus蛋白酪氨酸激酶(Janus protein tyrosine kinase，JAK)及信号传导和转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription，STAT)都是细胞内的蛋白质。陈婷婷等研究发现[26]，乳腺癌中STAT3(目前以STAT3研究最多，公认为是人类恶性肿瘤进展过程中最为重要的一类STAT)蛋白表达程度较乳腺良性病变组织显著增高，并与淋巴结受累状况、临床分期等呈明显正相关。进一步分析发现，乳腺癌细胞STAT3的激活过程是通过CXCR4/CXCL12生物学轴调控的。

CXCL12与CXCR4结合后能通过自身构象的改变激活非受体型酪氨酸激酶JAK2、JAK3，从而活化JAK/STAT途径[27]，JAK的下游信号是STAT3，STAT3接近JAK并被JAK磷酸化而激活形成p-STAT3，通过其SH2区的作用形成同型或异型二聚体并转位至胞核识别目的序列(DAS样序列)使其转录活性增强，发挥以下作用：①STAT3可通过调节EGFR等激酶破坏E-钙黏着蛋白(E-cadherin)/β-链蛋白(β-catenin)复合物，使癌细胞间黏附力降低，促进癌细胞的转移[28]；②祝立和等发现[29]STAT3活化可上调MMPs的表达，除有降解局部细胞外基质的作用外，还可调节癌细胞的增殖、运动和血管的形成；③研究显示，因VEGF的基因起始子区域有STAT3的结合位点，且受低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α)的调节[30]，于肿瘤微环境的低氧条件下活化STAT3，能促进VEGF的表达，诱导乳腺癌血管的生成、刺激乳腺癌细胞的生长；④有研究发现[31]，STAT3亦可抑制炎症介质如TNF-α、一氧化氮等的释放，协助乳腺癌细胞逃逸T细胞对其的破坏。此外STAT3亦可上调VEGF、TGF-β等细胞因子的表达，这些细胞因子能抑制抗原提呈树突状细胞DC的分化和成熟[32]，从而抑制机体的免疫应答、增强乳腺癌细胞的免疫耐受。

3 CXCR4-CXCL12轴参与乳腺癌细胞的运动、迁移和粘附

在乳腺癌的研究中发现新生血管的内皮细胞可来源于CAFs，通过CAFs分泌CXCL12诱导骨髓来源的内皮干细胞及前体细胞，参与肿瘤新生血管的形成。同时，Orimo等研究发现[33]，CXCL12亦能通过吸引浆细胞样树突状细胞(PDC)释放IL-8和TNF-1诱导血管新生，而CXCR4可保护这些细胞，避免其在肿瘤微环境中被破坏。

CXCL12与CXCR4结合后可激活黏着斑激酶FAK信号转导通路，使乳腺癌细胞内骨架蛋白聚合并重新分布[34]，增加细胞内丝状肌动蛋白的数量，通过在细胞表面形成明显的伪足使癌细胞获得在体循环中的运动能力，从而加速乳腺癌细胞入侵靶器官，研究证实抗CXCR4抗体可抑制这一作用[12]。

二者结合亦能激活乳腺癌细胞表面的整合素[35]，促进乳腺癌细胞与包括基底膜在内的细胞外基质ECM和转移靶器官之间的粘附。

4 CXCR4-CXCL12轴抑制剂在乳腺癌靶向治疗中的进展及其他临床研究意义

CXCR4、CXCL12已被证实[36-39]在促乳腺癌肺转移、骨转移、肝转移和淋巴结转移中的作用。赵海宁等实验证实[40]了乳腺癌组织CXCR4的表达与其临床分期、淋巴结转移数目呈显著正相关，而与患者年龄、肿瘤大小、病理分型、ER及PR水平无关。

上述乳腺癌转移机制中信号通路内涉及的各种酶、细胞因子和转录因子等，其抑制剂均有一定的抗肿瘤活性，如wortmannin、SF1126及LY290042是广泛应用的PI3K抑制剂，其中BKM120Ⅰ期临床试验证实其可诱导乳腺癌细胞凋亡[41]，GDC-0941联合紫杉醇和贝伐单抗也已进入针对乳腺癌靶向治疗疗效检测阶段；celecoxib及其衍生物OSU03012和OSU03013等是有效的AKT的抑制剂，其中MK-2206[42]已进入乳腺癌治疗的晚期临床试验阶段；PD98059和U0126是ERK信号通路的抑制剂，其中高尔基Raf激酶锚定蛋白RKTG已被证实[43]有抑制乳腺癌细胞增殖、转移及粘附的作用；TPCA-1作为STAT3的抑制剂可抑制JAK/STAT信号通路激活，其中STA-21作为STAT3的特异性抑制剂可促进乳腺癌细胞的凋亡等。

CXCR4抑制剂：Greco等研究证实[44]AMD3100作为CXCR4的抑制剂可介导间质干细胞产生IL-1α和IL-1β，促使休眠期乳腺癌细胞进入循环，在联合化疗的条件下增强乳腺癌细胞对化疗的敏感性；Bumpers等发现[45]HIV1的一种蛋白产物Nef-M1，可与CXCL12竞争性结合CXCR4，并对表达CXCR4的乳腺癌细胞有杀伤作用，可介导乳腺癌细胞原发灶和转移灶的凋亡；Wang等证实[46]自然界存在的水飞蓟宾可通过与CXCR4结合，抑制CXCR4与CXCL12作用后发生的抗原抗体内陷、钙动员及各个信号通路对基因位点的磷酸化作用。

叉头状转录因子P3(forkhead box P3，FOXP3)，作为一种特殊的转录因子，因其叉头状结构位于C末端，故其只有转录抑制功能，Douglass等[47]用实验表明乳腺上皮组织中高表达FOXP3且对CXCR4/CXCL12轴有抑制作用。

CXCR4/CXCL12结合后可使乳腺癌细胞内陷[48]，故外源性注入CXCL12可减少乳腺癌细胞表面CXCR4的数量，降低乳腺癌的转移。

Clift等[49]研究证实β-Arrestins 1可下调乳腺癌细胞表面CXCR4的数量。

上述抑制剂虽有望应用于临床，但因不良反应等因素仍在持续的改进当中。

5 展望

趋化因子及其受体为乳腺癌迁移的靶向治疗提供了一个新方向，尤其是CXCR4-CXCL12生物学轴。但由于在人类其他多种恶性肿瘤如非小细胞肺癌NSCLC、横纹肌肉瘤等中CXCR4-CXCL12均有激活，而针对乳腺癌激活通路机制的特异性方面研究甚少，故目前研究的抑制剂缺乏针对性；且尚有其他种类的趋化因子，如CCR5-CCL5、CCR2-CCL2、CCR7-CCL12等及其他机制如间质上皮细胞转化EMT、自激注入也参与乳腺癌的复发转移，提示控制乳腺癌转移应多机制、多因素、多途径联合着手。总之，CXCR4-CXCL12生物学轴确实是乳腺癌细胞发生远处转移的重要牵引途径之一，联合其他生物学轴进行有效干预从而减少乳腺癌细胞转移的思路及方法有望应用于临床。

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R737.9

A

10.13452/j.cnki.jqmc.2017.01.013

2016-07-09

李潇(1995～)，女，汉族，山东籍